2023 年第1 版NCCN 肝细胞癌临床实践指南更新解读.pdf

408Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0642023 年第 1 版 NCCN 肝细胞癌临床实践指南更新解读 李婕1,2，章赟杰2，夏景林1,21.复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海 200032；2.温州医科大学附属第一医院浙江省胰腺肝脏危重性疾病诊治新技术研究重点实验室，浙江 温州 325000通信作者：夏景林，E-mail：摘要：美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）是由 32 家世界知名癌症中心组成的非营利性联盟组织，致力于促进肿瘤学领域的教育、研究和临床实践。NCCN 每年持续更新多种恶性肿瘤的临床实践指南，不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。NCCN 肝细胞癌临床实践指南目前更新至 2023 年第 1 版，较 2022 年第 5 版指南主要在肿瘤的筛查诊断、手术治疗、辅助治疗、局部治疗、系统治疗及分子检测等方面进行更新。本文就新版指南更新内容进行逐一解读。关键词：肝细胞癌；NCCN 指南；指南更新Interpretation of NCCN clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma,version 1.2023 Li Jie1,2,Zhang Yunjie2,Xia Jinglin1,21.Liver Cancer Institute,Zhongshan Hospital of Fudan University,Shanghai 200032,China;2.Key Laboratory of Diagnosis and Treatment of Severe Hepato-Pancreatic Diseases of Zhejiang Province,the First Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,ChinaCorresponding to:Xia Jinglin，E-mail：Abstract:The National Comprehensive Cancer Network(NCCN)is a non-profit alliance composed of 32 world-renowned cancer cen-ters,dedicated to advancing education,research,and clinical practice in the field of oncology.NCCN continuously updates clinical practice guidelines every year,which was not only the standard for clinical decision-making in the oncology field in the United States,but also the most extensive guidelines for clinical practice in oncology worldwide.The NCCN guidelines for the clinical diagnosis and treatment of he-patocellular carcinoma(HCC)is currently updated to version 1.2023.Compared with version 5.2022,the updated content of this version mainly focused on tumor screening,diagnosis,surgical treatment,adjuvant therapy,postoperative locoregional therapies,systemic therapy and molecular detection.This article will interpret the updated content of the new version of the guidelines.Key words:hepatocellular carcinoma;NCCN guidelines;update of guidelines基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972233）；温州市科技局重大科技创新攻关项目（ZY2021009）；浙江省卫生高层次领军人才指南解读原发性肝癌是全球第六大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一1。在我国，目前原发性肝癌的发病率和死亡率高居恶性肿瘤第 4 位及第 2 位2。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝 内 胆 管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和 混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA），其 中 HCC 占85%90%3。2023 年 3 月 10 日，美国国家综合癌症 网 络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布了 2023 年第 1 版 HCC 临床实践指南（简称新版指南），相较于 2022 年第 5 版（简称旧版指南），首次将 HCC 与胆管肿瘤进行拆分，其中HCC 诊疗的更新主要体现在肿瘤的筛查诊断、手409实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 术治疗、辅助治疗、局部治疗、系统治疗及分子检测等方面4-5。本文围绕这些更新要点对新版指南进行解读，新版指南与旧版指南比较更新的内容列表见文后附件 1。1肿瘤的筛查与诊断HCC 的早期临床症状并不典型，因此对高危患者进行早期筛查非常有必要，指南建议感染慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）或有肝硬化病史的患者需每 6 个月进行甲胎蛋白联合肝脏超声检查6-7。与超声比较，腹部增强 CT 或 MRI 检查对识别 HCC 更为敏感，但由于其价格昂贵，并未在体检筛查中广泛开展，主要应用于可疑肝脏肿物（甲胎蛋白进行性升高或 B 型超声测量直径10 mm）的鉴别诊断8-9，可以确定增强特征、病变的范围和数量、血管解剖结构和肝外疾病。肝脏影像报告及数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS）定义了 4 个 HCC 主要影像学特征，包括动脉期强化、非周边廓清、包膜强化和阈值增长（6 个月内病灶增大 50%）8。但指南指出 LI-RADS 标准仅适用于肝硬化患者，如果患者既往没有任何肝病病史，可能需要进行活检明确。除此之外，新版指南进一步指出非侵入性的影像标准主要适用于疾病的早期阶段，并强调了活检对于适合系统治疗的晚期 HCC 患者的意义，可进一步明确疾病诊断，指导全身治疗方案，推荐粗针穿刺活检为首选的诊断方法。一项纳入 418 例晚期 HCC 患者的英国多中心临床研究发现，约 7%影像学诊断为 HCC 的患者进行组织学检查证实为其他诊断，如 ICC 或 cHCC-CCA10。然而如何从中选择适合活检的人群，指南未进一步说明。值得注意的是，指南提到针对 CA199 或癌胚抗原升高的患者，可以考虑进行活检，以排除 ICC、cHCC-CCA 或确认是否有肿瘤转移11-12。2手术治疗、术后辅助治疗与局部治疗2.1手术治疗对于肿瘤部位可切除且肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级的早期 HCC 患者，肝部分切除术普遍被认为是首选治疗策略。而新版指南指出对于这部分人群，肝移植术可与肝切除术共同作为一线治疗方案，进一步体现了肝移植术在早期 HCC 中的治疗价值。已有大量回顾性研究报道，考虑到等待移植的影响，早期 HCC 患者肝移植和肝切除术的生存率相似，然而目前仍缺乏前瞻性随机研究比较肝切除和肝移植的疗效13-15。此外，新版指南放宽了可进行手术治疗患者的肝功能标准，除 Child-Pugh A 级患者外，经过严格筛选的 Child-Pugh B 级患者，符合 United Network for Organ Sharing（UNOS）标准/扩展标准且可切除的患者均可以考虑切除或移植，但指出这些患者应由外科医师、介入科医师和肿瘤内科医师等多学科团队联合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）进行评估。此观点与我国 2022 版原发性肝癌诊疗指南中强调“以手术为主的综合治疗策略”外科治疗理念相契合16。近年来，以腹腔镜肝切除术为首的 HCC 微创手术飞速发展，因其具有创伤小、术后恢复快和疗效确切等优点17-18，新版指南指出微创治疗已被证明是安全有效的，但需由经验丰富的医师操作进行。2.2术后辅助治疗关于术后辅助治疗，新版指南中指出目前没有充分证据显示，辅助疗法有效，术后利用靶向治疗、血管介入治疗、抗病毒治疗和免疫治疗等单独或联合应用的策略正在积极探索，部分临床随机对照试验也在进行中。STORM 期临床研究显示，索拉非尼作为 HCC 切除术或消融术后的辅助治疗并不能使患者获益，且在总生存期（overall survival，OS）、无复发生存期（relapse-free survival，RFS）和至局部复发时间等方面未观察到组间差异，因此，不建议索拉非尼用于辅助治疗19。而一项对微血管浸润 HCC 患者的研究发现，切除术后辅助肝动脉化疗栓塞术（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）治疗能延长患者的生存时间，特别是对于直径 5 cm或多结节的 HCC 患者20。术后辅助抗病毒治疗可改善 HBV 相关性 HCC 患者预后，在一项包括 163例 HCC 切除术后患者的随机试验中，使用拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦抗病毒治疗降低 HCC 复发 率（HR=0.48；95%CI：0.320.70）和 HCC 相关死亡风险（HR=0.26；95%CI：0.140.50）21。免疫疗法也已开始应用于 HCC 的辅助治疗。韩国一项期随机试验中，234 例接受术后辅助免疫疗法的 HCC 患者较未接受辅助免疫治疗的 HCC 患者具有更长的 RFS（HR=0.63；95%CI:0.430.94）22。2.3局部治疗对于不适合手术切除或肝移植的 HCC，临床上通常选择局部治疗作为初始治疗方案，主要410Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 包括消融、肝动脉介入治疗和局部放疗。目前临床常用的肝动脉介入治疗包括经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）、TACE治疗和钇-90（90Y）微球经动脉放射栓塞治疗（transarterial radioembolization，TARE）。TACE治疗主要包括传统 TACE 和药物洗脱微球 TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）2 种类型。尽管有研究报道，DEB-TACE 较传统 TACE 具有不良反应小和耐受性好的优势，但目前仍没有充足的证据显示两者在 HCC 患者肿瘤反应或生存率方面存在差异23-24。除此之外，针对肿瘤直径7 cm 的不可切除 HCC，近期我国一项期临床试验结果显示，基于 FOLFOX 方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）的肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）较传统TACE 具有更好的缩瘤作用、疗效和安全性25。FOLFOX-HAIC 治疗已入选 2022 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肝癌诊疗指南26，但由于 HAIC 目前尚未形成统一治疗技术标准，疗效差异较大，临床证据有限，在新版指南中尚未得到推荐。值得一提的是，由于广泛采用不同治疗策略（包括栓塞材料的类型和剂量、化疗药物的组合和剂量、治疗终点以及治疗次数等），目前许多评估 TAE 和（或）TACE 疗效的临床研究结论存在争议。90Y-TARE 是近年来兴起的一种介入栓塞治疗方法，其利用放射性微球选择性栓塞肿瘤供血动脉，通过 射线对肿瘤实施近距离放疗，但这也增加了放射性肝病的发生率27-29。因此，新版指南建议，对于肝功能为 Child-Pugh A 级的 HCC 患者，将400 Gy 射线的辐射范围控制在肝脏总体积的 25%以内，在尽可能杀死肿瘤细胞的同时，避免发生严重肝损伤。指南推荐将外放射治疗（external beam radiotherapy，EBRT）或立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作为消融和栓塞技术的替代方案30，但需在影像科医师的指导下实施，以提高治疗准确性及减少不良反应。姑息性EBRT 适用于症状控制或预防转移的 HCC 病灶（如骨或脑）31，仍需有更多前瞻性临床试验评估放疗在不可切除、晚期及复发性 HCC 患者中的作用。3系统治疗系统治疗是晚期 HCC 的主要治疗方式，随着众多新药临床试验的不断开展，新版指南调整了部分系统治疗的推荐证据等级，并新增多种免疫治疗方案（表 12）4-5，标志着免疫治疗在晚期HCC 诊疗中的地位正在不断提升。3.1O+Y 方案:纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo）+伊匹木单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）在 某 些 情 况 下 有 用 的 一 线 及 后 线 方 案中，指南新增程序性死亡受体-1（programmed 表 12023 年第 1 版与 2022 年第 5 版 NCCN 肝细胞癌诊疗指南一线系统治疗比较4-5 Table 1Comparison of first-line systemic therapy between NCCN guidelines for hepatocellular carcinoma,version 1.2023 and version 5.2022 方案类型2023 年第 1 版一线治疗2022 年第 5 版一线治疗优选方案/可供 选择方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；替西木单抗+度伐利尤单抗（1 类证据）。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；替西木单抗+度伐利尤单抗（1 类证据）。其他推荐方案索拉非尼 肝功能为 Child-Pugh A 级（1 类证据）或B7 级 ；仑伐替尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者；1 类证据）；度伐利尤单抗（1 类证据）；帕博利珠单抗（2B 类证据）。索拉非尼 肝功能为 Child-Pugh A 级（1 类证据）或B7 级 ；仑伐替尼（仅适用于肝功能为Child-Pugh A级的患者；1 类证据）；度伐利尤单抗；帕博利珠单抗（2B 类证据）。某些情况下有用纳武利尤单抗（仅适用于肝功能为 Child-Pugh B 级的患者）；阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh B 级的患者）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗（适用于 TMB-H 肿瘤；2B 类证据）。纳武利尤单抗（如果不适合使用 TKIs 或其他抗血管生成药物；肝功能为 Child-Pugh A 级或 B 级的患者；2B 类证据）。注TMB-H：高肿瘤突变负荷（high tumor mutational burden）；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors）411实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 death-1，PD-1）免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗（O+Y）双免方案为高肿瘤突变负荷（high tumor mutational burden，TMB-H）肿瘤患者的可选方案（均为 2B 类证据），在后线治疗中注明用于对标准治疗耐药或无标准治疗方案的患者。该推荐基于 CheckMate 848期研究。该研究纳入未接受过免疫治疗的 TMB-H（TMB10 Muts/Mb）的晚期实体瘤患者，TMB 状态根据检测方式分为组织 TMB（tissue TMB，tTMB）或血液 TMB（blood TMB，bTMB），随机分为 O+Y 组和纳武利尤单抗单药组32。结果显示，O+Y 方案治疗 tTMB-H 晚期实体瘤的客观缓解率（objective response rate，ORR）为 35.3%，中位 OS 为 14.5 个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为 4.1个月；O+Y 方案治疗 bTMB-H 晚期实体瘤的 ORR为22.5%，中位OS为8.5个月，中位PFS为2.8个月。与 bTMB-H 患者比较，tTMB-H 患者经 O+Y 方案治疗 ORR 得到改善，且在 bTMB-H 患者中观察到 tTMB2 作用。此次对 Child-Pugh B 级患者的新增推荐主要基于一项真实世界研究34。该研究共纳入 11 个中心的 216 例 Child-Pugh A 级或 B级 HCC 患者。分析结果显示，不同 Child-Pugh 分级的患者其治疗缓解情况相当，患者的中位 OS 为14.9 个月，中位 PFS 为 6.8 个月，ORR 和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为 25%和表 22023 年第 1 版与 2022 年第 5 版 NCCN 肝细胞癌诊疗指南二线系统治疗比较4-5 Table 2Comparison of second-line systemic therapy between NCCN guidelines for hepatocellular carcinoma,version 1.2023 and version 5.2022 方案类型2023 年第 1 版二线治疗2022 年第 5 版二线治疗优选方案/可供 选择方案瑞戈非尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；卡博替尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；仑伐替尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者）；索拉非尼（肝功能为 Child-Pugh A 级或 B7 级的患者）。瑞戈非尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；卡博替尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；雷莫芦单抗（仅适用于 AFP400 ng/mL 且肝功能为Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；仑伐替尼（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者）；索拉非尼（肝功能为 Child-Pugh A 级或 B7 级的患者）。其他推荐方案纳武利尤单抗+伊匹木单抗（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者）；帕博利珠单抗（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者）。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（仅适用于肝功能为Child-Pugh A 级的患者）；帕博利珠单抗（仅适用于肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；2B 类证据）。某些情况下有用雷莫芦单抗（仅适用于 AFP400 ng/mL 且肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）；纳武利尤单抗（适用于肝功能为 Child-Pugh B 级的患者）；多塔利单抗（适用于 MSI-H/dMMR 肿瘤；2B 类证据）；塞尔帕替尼（适用于 RET 融合阳性肿瘤；2B 类证据）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗（适用于 TMB-H 肿瘤，用于对标准治疗耐药或无标准治疗方案的患者；2B 类证据）。纳武利尤单抗（适用于肝功能为 Child-Pugh B 级的患者；2B 类证据）；多塔利单抗（适用于 MSI-H/dMMR 肿瘤；2B 类证据）；塞尔帕替尼（适用于 RET 融合阳性肿瘤；2B 类证据）。注AFP：甲胎蛋白（alpha fetoprotein）；MSI-H：高微卫星不稳定性（high microsatellite instability）；dMMR：错配修复缺陷（mismatch repair-deficient）；RET：转染重排基因（rearranged during transfection）；TMB-H：高肿瘤突变负荷（high tumor mutational burden）412Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 73%。任意级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）的发生率为 71%，其中 3级 TRAEs 的发生率为 26%，4 级为 2%。3.3 度 伐 利 尤 单 抗（durvalumab，商 品 名：Imfinzi）根据全球性期HIMALAYA临床研究结果32，新版指南在其他推荐一线治疗方案中，将 PD-L1免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗的证据等级由 2A类更新为 1 类。HIMALAYA 试验中纳入 1 171 例初治的晚期 HCC 患者，旨在评估 STRIDE 方案（度伐利尤单抗+替西木单抗）和度伐利尤单抗单药治疗对比索拉非尼治疗在既往未接受全身治疗的不可切除 HCC 患者中的疗效35。主要研究终点为STRIDE 对比索拉非尼的 OS，关键次要研究终点为度伐利尤单抗对比索拉非尼的 OS。患者随机分为 STRIDE 双免组、度伐利尤单药组和索拉非尼单药组。研究结果显示，三组的中位 OS 分别为 16.4个月、16.6 个月和 13.8 个月，3 年 OS 率分别为30.7%、24.7%和 20.2%，3/4 级不良反应发生率分别为 50.5%、37.1%和 52.4%。结果表明，度伐利尤单抗的疗效并不劣于索拉非尼，并且不良反应发生率更低，为晚期 HCC 患者提供了一种安全和有效的治疗方案。3.4帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）根 据 一 项 随 机、双 盲、期 临 床 试 验KEYNOTE-394 发布的最新结果33，新版指南将PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在其他推荐后线治疗方案中的推荐证据等级从 2B 类上升至 2A类。该研究旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期 HCC亚洲患者36。结果表明，使用帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 14.6 个月和 13.0 个月，中位 PFS 分别为 2.6 个月和 2.3 个月，ORR 分别为12.7%和 1.3%，两组的任意级别 TRAEs 发生率分别为 66.9%和 49.7%，其中 35 级 TRAEs 的发生率分别为 14.4%和 5.9%。这也是全球首个 PD-1抑制剂单药用于晚期 HCC 获得阳性结果的期临床试验，并于 2022 年 10 月在国内获批用于单药治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的 HCC患者的二线治疗。3.5纳武利尤单抗根据 Checkmate 459 期临床试验结果，主要研究终点纳武利尤单抗组与索拉非尼组的中位 OS分别为 16.4 个月和 14.7 个月，PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗在一线治疗中未显示出优于索拉非尼的生存优势37。但与索拉非尼比较，纳武利尤单抗提高治疗缓解率，且显示出更好的安全性并改善患者生活质量。因此新版指南在某些情况下有用的一线治疗中，将纳武利尤单抗（若不适用于酪氨酸激酶抑制剂或其他抗血管生成药物；仅限 Child-Pugh A 级或 B 级患者）更新为纳武利尤单抗（仅限 Child-Pugh B 级患者），证据等级由2B 类更新为 2A 类。在某些情况下有用的后线治疗中，纳武利尤单抗的证据等级从 2B 类提升至 2A类，且用于 Child-Pugh B 级晚期 HCC 患者，这是基于 CheckMate 040 队列 5 的临床试验的结果38：49 例接受纳武利尤单抗单药治疗的晚期 HCC 患者ORR 为 10.2%，DCR 为 55%，中位应答时间为 2.7个月，中位 OS 为 7.6 个月，安全性方面与 Child-Pugh A 级患者相似，显示出良好的耐受性。4分子检测新版指南新增“分子检测原则”章节，旨在为逐渐开展的分子检测研究提供指导依据和研究方向。HCC 的发生与一系列分子信号通路改变有关，包括 Wnt/转换生长因子-（transforming growth factor，TGF-）、磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、RAS/丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）、胰岛素样生长 因 子（insulin like growth factor，IGF）和 Wnt/-连环蛋白（-catenin）等原癌信号通路的激活以及 TP53 和端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子的突变等3。但迄今为止，尚无一种疗法对 HCC 特定分子亚群显示出明显的效益。目前 HCC 患者的常规分子检测指征尚未确定，指南建议具有非典型组织学、cHCC-CCA 或存在异常临床表现的患者可按需进行该检测。关于肝胆肿瘤的生殖系检测，指导肝胆肿瘤患者行遗传风险评估的具体标准尚未明确，肝胆肿瘤患者常规行生殖系检测的证据仍不足。关于免疫治疗生物标志物，虽然免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、错配修复状态（mis-match repair，MMR）、TMB 或413实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 PD-L1 状态检测的 HCC 患者中存在获益39-40，然而目前尚未明确上述标志物检测在 HCC 中的作用机制。HCC 治疗正趋于精准化管理，仍需要多组学的研究为 HCC 分子分型提供依据，并为 HCC 患者疗效预测和个体化治疗方案的制订提供指导。5结语新版指南根据最新的循证医学证据，在 HCC诊断、手术治疗、辅助治疗、系统治疗和分子检验等方面做出重大更新。尤其是针对晚期 HCC 患者，新增多种免疫治疗方案，标志着以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗正在改变 HCC 治疗格局，向更加精准、高效和低毒性的方向迈进。然而随着靶免治疗联合方案成为晚期 HCC 一线治疗的新标准，系统治疗面临克服耐药、筛选合适的生物标志物和管理免疫相关不良反应等诸多挑战，如何选择“靶免”之后的二线治疗目前缺乏循证医学依据。除此之外，术后辅助治疗和局部联合系统治疗等策略的选择在指南中目前仍未有定论，拥有了更多治疗手段的临床医师如何打出最佳的“组合拳”是提高 HCC 疗效的关键。期待更多高级别研究证据的出现，不断更新指导肿瘤临床实践，同时仍需要结合我国医疗实际情况，做出符合国内 HCC 人群的个体化临床决策。附件 1：2023 年第 1 版 NCCN 肝细胞癌诊疗指南与 2022 年第 5 版比较修改的内容1筛查和监测“肝脏动态 CT 或动态 MRI 对比对于 HCC 检测比超声更敏感，但其更昂贵”中将“肝脏动态 CT或动态 MRI 对比”改为“增强多相 CT 或 MRI”。“HCC 的影像学诊断：肝细胞癌的主要影像学特征包括动脉期强化、非外周静脉期或延迟期的洗脱（washout）、包膜强化和阈值生长。LI-RADS还提供了诊断主要血管侵犯的影像学标准”中删除“静脉期或延迟期”。新增“在适合全身治疗的疾病晚期患者中，应考虑活检，需注意非侵入性影像标准主要在疾病的早期阶段进行研究。一项对英国 418 例接受HCC 全身治疗的患者进行的多中心研究表明，约7%的影像学诊断为 HCC 的患者进行组织学检查证实为其他诊断，如胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）或混合型 HCC-CCA”。新增脚注：最佳诊断方法是粗针穿刺活检。2手术治疗、辅助治疗与局部治疗新增“在考虑手术的患者中，Child-Pugh A级患者或高度选择的 Child-Pugh B 级肝功能患者，符合 UNOS 标准/扩展标准并且可切除的患者可以考虑切除或移植”。新增“由经验丰富的医师操作的微创方法已被证明是安全有效的”。新增“到目前为止，没有辅助治疗显示出有益处，但有正在进行的临床试验”。“索拉非尼不应用作消融术后的辅助治疗”改为“目前，没有辅助疗法显示出在消融后具有附加价值”。新增“对于肝功能 Child-Pugh A 级的患者，放射性栓塞建议剂量 400 Gy 至肝脏的 25%或更少”。“一旦胆红素恢复至基线水平，如果有证据表明肿瘤残留/肿瘤复发但不适合额外的局部治疗，在肝功能正常的患者中进行介入治疗后加用索拉非尼可能是合适的”中“加用索拉非尼”改为“系统治疗”。3系统治疗（1）一线治疗其他推荐方案中，将度伐利尤单抗证据等级由 2A 类升级为 1 类。某些情况下有用中，新增“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（2A 类）”；新增“武利尤单抗+伊匹木单抗治疗肿瘤突变风险高（TMB-H）的患者（2B类）”；将“纳武利尤单抗（若不适用于酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）或其他抗血管生成药物；仅限 Child-Pugh A 级或 B 级患者）”更新为“纳武利尤单抗（仅限 Child-Pugh B 级患者）”，证据等级由 2B 类更新为 2A 类。（2）后线治疗其他推荐方案中，帕博利珠单抗证据等级从2B 类升级为 2A 类。某些情况下有用中，雷莫芦单抗（仅适用于AFP400 ng/mL 且肝功能为 Child-Pugh A 级的患者；1 类证据）从“优选方案/可供选择方案”调整到“某些情况下有用”；纳武利尤单抗证据等级从 2B 类升级为 2A 类；新增“纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗肿瘤突变风险高（TMB-H；2B 类）”。4新增板块：分子检验HCC 的发生和发展与一系列分子信号通路的414Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 改变有关，包括 Wnt-TGF、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF 和 Wnt-catenin 等原癌基因信号通路的激活和 TP53 以及 TERT 启动子的突变等。然而到目前为止，针对特定 HCC 亚组患者的显著获益性治疗方案尚未确定。HCC 中分子检测：目前 HCC 患者常规分子检测指征尚未确定，具有非典型组织学、cHCC-CCA或存在异常临床表现的患者可按需进行该检测。肝胆肿瘤生殖系检测：指导肝胆肿瘤患者行遗传风险评估的具体标准尚未明确，肝胆肿瘤患者常规行生殖系检测的证据仍不足。免疫治疗生物标志物相关建议：目前尚未明确MSI、MMR、TMB或PD-L1检测在HCC中的作用。免疫检查点抑制已显示出临床益处，因此获得审批用于未行 MSI、MMR、TMB 或 PD-L1 状态检测的 HCC 患者。参考文献：1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 Chen WQ,Zheng RS,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015J.CA,2016,66(2):115-132.3 Llovet JM,Kelley RK,Villanueva A,et al.Hepatocellular carcinomaJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):6.4 Benson AB,DAngelica MI,Abrams I,et al.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guide-lines).Hepatobiliary cancers.Version 1.2023 EB/OL.（2023-3-10）2023-6-30.https:/www.nccn.org/guidelines.5 Benson AB,DAngelica MI,Abbott DE,et al.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guide-lines).Hepatobiliary cancers.Version 5.2022 EB/OL.（2023-1-13）2023-6-30.https:/www.nccn.org/guidelines.6 Lindor KD,Bowlus CL,Boyer J,et al.Primary biliary cholangitis:2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver DiseasesJ.Hepatolo-gy,2019,69(1):394-419.7 European Association for the Study of the Liver,Europe-an Organisation for Research and Treatment of Cancer.EASL-EORTC clinical practice guidelines:Management of hepatocellular carcinomaJ.J Hepatol,2012,56(4):908-943.8 Chernyak V,Fowler KJ,Kamaya A,et al.Liver imaging reporting and data system(LI-RADS)version 2018:Im-aging of hepatocellular carcinoma in at-risk patientsJ.Radiology,2018,289(3):816-830.9 Fowler KJ,Potretzke TA,Hope TA,et al.LI-RADS M(LR-M):Definite or probable malignancy,not specific for hepatocellular carcinomaJ.Abdom Radiol,2018,43(1):149-157.10 Childs A,Zakeri N,Ma YT,et al.Biopsy for advanced hepatocellular carcinoma:Results of a multicentre UK audit