肾素-血管紧张素系统与高血压.doc

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点
高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。
一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制
肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。
当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Emzyme，ACE），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切C-末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。
1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下：
　　1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化；
　　（2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高；
（3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。
血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。
2. 其他血管紧张素的作用机制

对体内多数组织、细胞来说，血管紧张素Ⅰ不具有血管收缩性。血管紧张素Ⅲ的缩血管效应仅为血管紧张素Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。
3. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用条件
在正常生理情况下，循环血中血管紧张素且浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活动加强，并对循环功能的调节起重要作用。
4. 肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的临床意义
在临床医疗中的意义过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是产生高血压的原因之一。下面几类药物可用于抑制肾素-血管紧张素系统：
（1）血管紧张素转化酶抑制剂ACEI），其作用是抑制血管紧张素转换酶（ACE）的活性，从而减少血管紧张素II的生成，如卡托普利。
（2）血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素II与AT1R受体结合而起作用，如沙坦类药物。
二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压治疗新靶点
据最近研究报道，另有一些针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压治疗新靶点。
1. AngⅡ 2型受体( AT2R)抑制剂
AngⅡ激活AngⅡ 2型受体( AT2R)产生的作用主要有抗血管平滑肌增殖、逆转心血管重构和舒张血管效应。而目前降压的策略主要是对抗AT1R 介导的作用，对AT2R介导的作用关注不够。有研究报道，选择性AT2R激动剂化合物21，可以改善实验性心肌梗死小鼠的心脏收缩和舒张功能，该作用与其抗炎、抗凋亡功能有关，而与血压改变没有明显关系。在自发性高血压大鼠中快速注入该激动剂可以降低血压。在自发性高血压大鼠中快速注入该激动剂可以降低血压。另外有报道称化合物21可以抑制核因子κB，活化蛋白磷酯酶，降低成纤维母细胞中白介素( IL) -6和肿瘤坏死因子的表达，发挥抗炎作用，提示选择性AT2R 激动剂可能对有炎症成分参与的心血管病有益。
2. 肾素抑制剂
有研究指出，肾素的分泌是RAAS的起点，也是其中的限速步骤。在人类的肾脏中至少有40% 的AngⅠ通过ACE以外的其它途径转变为AngⅡ。因此抑制肾素可以更好地抑制RAAS的激活，也应该有更好的疗效。阿利吉仑是第一个口服有效的肾素抑制剂，可用于治疗高血压，2007年由FDA 批准上市。多个临床试验证明阿利吉仑降压非常有效，耐受性也很好，不良反应与安慰剂相当。系统回顾表明，阿利吉仑降压效果与ACE抑制剂和AT1R阻滞剂相似，并与雷米普利相比可以更加有效地降低老年收缩性高血压患者的血压。另有动物实验显示阿利吉仑具有不依赖血压降低的肾脏保护、心脏保护和抗粥样硬化作用，可以通过增加血管生成素1与血管生成素2的比值，增加血管内皮细胞的稳定性，进而增加毛细血管的密度。对于低肾素水平的高血压病人，肾素抑制剂的作用可能有限。肾素抑制剂是否能够进一步降低心血管事件和死亡还有待研究。
3. 肾胺酶
肾胺酶是一种新型黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性胺氧化酶。其能被分泌入血，代谢循环中的儿茶酚胺类物质，调节交感神经活性。体外实验表明，肾胺酶作用最强的底物为多巴胺，其次为肾上腺素和去甲肾上腺素。肾胺酶的活性在基础状态下不能被检测出来，但可以被儿茶酚胺的释放或注入所激发，在调节血压中可能发挥一定的作用。有动物实验显示在没有严重肾脏疾病的前提下，肾胺酶缺乏也会伴随血压升高。例如，使用抑制性小RNA 抑制肾胺酶的表达或敲除肾胺酶基因，小鼠的平均动脉压均升高。在难治性高血压患者中血浆肾胺酶的水平与血压呈负相关。动物实验中注入重组肾胺酶可使血压呈剂量依赖性的降低，并可以减少心肌缺血再灌注损伤。据此推测，肾胺酶水平降低可能导致血压升高，增加心肌缺血的易感性，但还需要更多的研究来评价肾胺酶是否能成为真正的治疗靶点。
4. 醛固酮合成酶抑制剂
原发性醛固酮增多症在高血压尤其是在顽固性高血压患者中所占的比例比以往估计的要高，醛固酮合成酶( CYP11B2)是体内醛固酮合成过程中最后一步生化反应的催化酶，抑制该酶就可以减少醛固酮的合成，可以防止醛固酮反应性升高，是对抗醛固酮的一个新途径。有研究报道醛固酮合成酶抑制剂可以安全有效地抑制醛固酮的合成，纠正低钾，降低血压，抑制心、肾的肥大和间质纤维化，改善靶器官损害。效果明显优于安慰剂，与盐皮质激素受体阻断剂依普利酮相似不良反应的发生率与安慰剂或依普利酮相比无明显差异。虽然醛固酮合成酶抑制剂的安全性和依从性令人鼓舞，但在醛固酮水平较低的情况下，醛固酮合成酶抑制剂是否有效尚不清楚。
5. 血管紧张素转换酶2
血管紧张素转换酶2( ACE2)是ACE 的同族物，可以对抗ACE 的作用。可以把AngⅠ切割为Ang-( 1~ 9)，最近研究显示Ang-( 1~ 9)具有抗心肌肥大的作用，Ang-( 1~ 9)进一步可以转化为Ang-( 1~ 7)。同时ACE2也可把AngⅡ切割为Ang-( 1 ~ 7)。Ang-( 1~ 7)具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮等作用。ACE2这种有益作用有可能使其成为拮抗RAAS病理效应的新靶点。
三、结论
高血压的机制与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有着密不可的关系。基于高血压发病和治疗的现状，有必要研发出一些新的更有效的方法来控制血压和降低心血管风险。现在讨论的可能的靶点都有其优势和局限，都有着令人振奋的前景，但都需要与目前公认的降压效果较好的药物相比较，明确它们的长期安全性和总体收益，将来哪些药物最终会在临床上应用有待进一步研究。