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保胎药的临床应用

    流产和早产的界定在国际上还没有统一,国内以28孕周为分界点,也有些国家以20孕周为界。早期妊娠的保胎治疗,主要有支持黄体功能的激素、维生素类、止血药、抗凝剂、肾上腺皮质激素、静脉注射用免疫球蛋白及解痉药等;中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂。

1、 支持黄体功能的激素

1.1 绒毛膜促性腺激素(HCG)

HCG的生理作用是促进及支持黄体功能。另外,HCG分子含负电荷,覆盖在滋养细胞表面,防止母体免疫细胞的攻击。HCG制剂适用于黄体功能不全、先兆流产、复发性流产患者。孕期用药属于美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration of America,FDA) C类。通常HCG的用量为1000~2000 IU,肌肉注射,1次/d,至孕7~10周。母体的副反应主要有乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易疲劳等,偶有注射局部疼痛、过敏反应。该药禁用于垂体增生或肿瘤、血栓性静脉炎、妊娠合并卵巢过度刺激综合征患者。目前没有证据表明其有致畸作用。

1.2  黄体酮

孕激素制剂常用于黄体功能不全所致的先兆流产、复发性流产。孕期用药属于FDA D类,常用有天然黄体酮针剂、地屈孕酮口服片等。
用法:(1)天然黄体酮针剂10~20mg/d,肌肉注射1次/d或每周2~3次,至孕10-12周。
(2)地屈孕酮每天10~20mg,口服给药,用至孕10~12周。人工合成孕激素有弱致畸作用,不能用于保胎治疗;天然孕激素尚未发现有致畸作用。大剂量孕激素可致胎儿畸形或女胎男性化,尚没有证据表明小剂量孕激素有类似作用。该类药禁用于严重肝功能障碍患者。

2、维生素类

2.1  维生素E

为抗氧化剂,有利于孕卵发育,孕期可适量补充。孕期用药属于FDA A类。常用剂量为每天100mg口服,可维持至整个孕期。对维生素K缺乏而引起的低凝血酶原血症及缺铁性贫血患者,因大剂量维生素E可降低凝血酶原的水平,缺铁性贫血患者补充铁剂时维生素E的需求量增加,应谨慎用药,以免病情加重。长期使用维生素E可能与血栓栓塞、肺栓塞、高血压、疲倦、乳腺肿瘤等的发生有关。尚未发现对胎儿有致畸作用。

2.2  叶酸
属于维生素B族,为核酸合成过程中所需。孕期叶酸缺乏易发生早产、低体重新生儿、胎儿生长受限、神经管畸形儿。叶酸主要用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血。孕期用药属于FDA A类。已证明该药可预防胎儿神经管畸形发生,常于孕前个月开始口服,预防剂量为0.4mg/d,直到妊娠3个月。对母体副反应主要有厌食、恶心、腹胀等胃肠道发应,尚未发现对胎儿有致畸作用。

3、止血药

先兆流产患者常有少量阴道流血,有些患者虽然没有阴道流血,但可出现绒毛下或蜕膜后血肿。止血药物对这些患者有一定的作用,多数止血药物对胎儿是安全的。

    氨甲环酸:为人工合成的抗纤溶药,能竞争性抑制纤溶酶原的激活。孕期用药属于FDA B类。母体的副反应主要是腹泻、恶心、呕吐,由于此药可进入脑脊液,可致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症,偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血,有血栓形成者禁用,肾功能不全者慎用。本药能通过胎盘,动物试验未发现有致畸作用。在人类,是否有致畸作用尚无充分的研究报道。
4、抗凝剂

抗凝剂在孕期主要用于血栓前状态、抗磷脂抗体综合征等所引起的复发性流产患者。目前临床上应用最多的有普通肝素、低分子肝素、阿司匹林。

4.1  普通肝素

孕期用药属于FDA C类。对母亲的副反应:出血、血小板减少症、骨质疏松症、过敏反应。因其分子质量较大,不能通过胎盘,故对胎儿安全。近年由于低分子肝素的广泛应用,已少用于保胎。

4.2  低分子肝素(low-molecular-weightheparin,LMWH)

与普通肝素同属于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂,但其半衰期长,对血小板功能、脂质代谢影响少,抗凝血因子Xa/APTT活性比肝素大,极少增加出血倾向。孕期用药属于FDA B类。用法:5000~10000U/d皮下注射。用药时间从早孕期开始,一般是在血β-HCG诊断妊娠即开始用药,治疗过程监测,如果胎儿生长发育良好,与孕周相符凝血纤溶指标检测项目恢复正常,即可停药,停药后必须每月复查凝血纤溶指标,有异常时重新用药。必要时治疗可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24h停止使用。LMWH禁用于对本药过敏、急性细菌性心内膜炎、血小板减少症、事故性脑血管出血患者。孕期使用对母体是相对安全的药物不良反应发生机会很小,但在发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时仍需注意及时停药。LMWH 不通过胎盘,亦不分泌于乳汁中,对胎儿安全,无致畸作用。

4.3  阿司匹林

低浓度阿司匹林通过共价键乙酰活性位点的丝氨酸残基来抑制环氧合酶的活性,环氧合酶是血栓烷A2的环内过氧化物前位,血栓烷A2是一种有效的血管收缩剂和不稳定的血小板聚合引发剂。阿司匹林能有效地抑制血栓烷A2的生成,从而缓解血管收缩,降低血栓形成。孕期用药属于FDA C类。孕前即可以开始用药,常用剂量为每天50~75mg口服,用药过程监测凝血功能的变化。禁忌证包括:有出血症状的溃疡病或其它原因的活动性出血;血友病或血小板减少症。对母体的副反应主要是胃肠道出血或溃疡、支气管痉挛性过敏反应、皮肤过敏反应、肝或肾功能损害。阿司匹林易通过胎盘,动物试验表明在妊娠前3个月应用可致畸胎,如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形,以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用后发生胎儿缺陷者。但一项来自匈牙利的病例对照研究表明妊娠期服用阿司匹林不会增加上述新生儿先天性疾病的风险。妊娠晚期长期使用可致胎儿动脉导管收缩或过早关闭,导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。因该药通过胎盘,有报道可致新生儿颅内出血。故有人主张分娩前1个月尽可能不用。

5、肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素类药物主要用于免疫机制异常所致复发性流产患者,尤其是自身免疫性抗体(如抗核抗体、抗抗体、抗精子抗体)阳性所致复发性流产患者。从确定妊娠即可用药,常用药物为强的松。孕期用药属于FDA B类。

强的松:用药方案有(1)强的松5mg,2次/d,从受精周期第1天开始,妊娠试验阳性时,改为10mg,2次/d,维持至周,或至化验结果正常后(即自身抗体检测阴性)可逐渐停药。(2)持续小剂量应用,强的松5mg,1次/d,至化验结果正常后即可停药。强的松禁用于有严重的精神病史、活动性胃十二指肠溃疡、明显的糖尿病、严重的高血压等患者。小剂量应用对母体无明显副反应,因可通过胎盘,动物试验研究证实孕期给药可增加胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产和胎儿生长受限的发生率。尚未证明对人类有致畸作用,但需注意新生儿是否出现肾上腺皮质功能减退的表现。

6、静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）

IVIG是来自数以万计血液供体的一种IgG制剂,从1980年开始用于各种免疫紊乱疾病,近年已用于同种免疫异常型复发性流产患者,还可联合低分子肝素或阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者。孕期用药属于FDA C类。常用剂量为400~500mg/(kg-d),连续1-3d,每周1次,持续至孕12~14周。由于IVIG中含有少量IgA,IgA缺乏症患者输入IVIG后可产生过敏反应,少数可发生溶血。因此,IVIG禁用于IgA缺乏症患者。IVIG应用安全性较高,很少发生严重不良反应。主要的不良有头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、恶心、呕吐等。尚未发现对胎儿有致畸作用。

7、解痉药

宫缩抑制剂和解痉剂在先兆流产、复发性流产的保胎中有一定的作用。但几乎所有的的宫缩抑制剂和大多数的解痉药不适用于早期妊娠,只有间苯三酚是惟一可选用的药物该药为亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药,作为子宫肌解痉药,疗效显著。适用于孕20周前各种原因引起的不规则宫缩、下腹胀痛或(和)阴道流血的先兆流产患者。孕期用药属于FDA B类。对母体的副反应少,实验表明该药对动物生长、重要器官的宏观和微观组织学、血液和生化指标没有明显的影响,没有致畸、致突变及致癌性。

8、宫缩抑制剂

妊娠20周以后的先兆流产和早产必须使用宫缩抑制剂。目前宫缩抑制剂的分类主要有6类:(1)硫酸镁肾上腺素能受体激动剂;(3)缩宫素受体拮抗剂;(4)钙离子通道阻滞剂;(5)前列腺素合成酶抑制剂;(6)一氧化氮供体。其中硫酸镁、β-2肾上腺素能受体激动剂是最常用的药物。

8.1  硫酸镁

钙离子拮抗剂,阻止钙离子内流,使细胞内钙离子浓度下降,从而抑制神经肌肉兴奋,松弛平滑肌,可用于早产的治疗。孕期用药属于FDAB类。用法:硫酸镁的首次剂量为5g,30min内静脉滴入,此后用25%硫酸镁注射液60mL加入质量浓度为0.05g/mL葡萄糖注射液中以静脉点滴2g/h的速度滴入,宫缩抑制后继续维持4~6h后可改为1g/h,宫缩消失后继续点滴12h。由于血镁的治疗浓度和中毒浓度接近,因此使用时应注意观察中毒症状,或监测血镁浓度。该药禁用于心脏传导阻滞、心肌损害、严重肾功能不全患者。母体的不良反应主要是发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱,严重者呼吸抑制、肺水肿、心跳停止。对胎儿可致无负荷试验(NST)无反应型增加、呼吸运动减少、肌张力下降、骨代谢异常及先天性肌肉痛等;也可致新生儿呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低、腹胀。

8.2  β-2肾上腺能受体激动剂

临床上用于产科的β-2肾上腺能受体激动剂有利托君和特布他林,其中只有利托君即羟卞羟麻黄碱)被FDA认可用于早产。

利托君:刺激子宫平滑肌中的肾上腺能β受体,降低细胞内钙离子浓度,从而抑制子宫平滑肌的收缩。孕期用药属于FDA B类。该药在兴奋β-2受体的同时,也有弱的兴奋β-1受体的作用。因此,用药后心血管的副反应比较明显,也影响糖代谢。母体常有心动过速、胸闷、焦虑、气短、头痛、恶心等不良反应,严重时可出现低血钾、高血糖、肺水肿。该药禁用于患有心脏病、心动过速、肝功能异常、子疒间前期、产前出血、未控制的糖尿病、低血钾、肺动脉高压、甲状腺功能亢进症及绒毛膜羊膜炎等孕妇。对胎儿可引起急性呼吸窘迫、肺水肿、心动过速、心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症及胎儿生长受限。也可致新生儿心动过速、低血糖、低钙、高胆红素血症、低血压及颅内出血。
    英国皇家妇产科学院建议在利托君使用期间:(1)每监测脉搏和血压。(2)每4h监测血糖。(3)每24h检测电解质和肾功能。(4)严格记录出入量:输液量<2500mL/d。 注意肺部听诊

8.3  缩宫素受体拮抗剂(阿托西班)

为缩宫素衍生物与缩宫素竞争受体而起到抑制宫缩的作用,具有高度的子宫特异性,能有效地抑制子宫收缩。在欧洲已广泛应用于临床。该药的特点是抑制宫缩的疗效确切,副反应很少。
    只有轻度的心动过速、胸闷、恶心、呼吸困难,一般不需特殊处理,也很少因副反应而停药。该药禁用于产前大量阴道流血、重度子疒间前期、高血压、发热、尿路感染及已知对药物成分过敏者。

8.4  钙离子通道阻滞剂

主要有硝苯地平和尼莫地平,其作用是阻止钙离子进入子宫肌细胞,降低细胞内钙离子浓度而抑制宫缩。孕期用药属于FDA C类。用法:首次负荷量30mg口服或10mg舌下含服,1次20min连续4次后改为10~20mg/4~6h口服,或10mg/4~6h舌下含服,应用不超过3d。母体的副反应主要是一过性血压降低、心悸、高碳酸血症、低氧血症、酸中毒、降低子宫胎盘血流,故禁用于心脏病、低血压和肾脏病患者。该药不能与硫酸镁合用,因可增强镁离子对神经肌肉的阻滞作用,从而损伤心肺功能。对胎儿的影响,早期应用可致肢体短缺、流产、胎心率减慢。

8.5  前列腺素合成酶抑制剂

吲哚美辛为非甾体类抗炎药,前列腺素(PG)合成酶抑制剂,可使PG水平下降、减少宫缩。孕期用药属于FDA B/D类,孕34周后为D类。用法不超过200mg,用药不超过24h或48h,直肠给药,吸收快;或50~100mg口服,以后25~50mg/4~6h,限于妊娠32周短期内应用。母体的副反应主要有头痛、消化道反应、胃出血、阴道出血时间延长、分娩时出血增加。禁用于消化道溃疡、吲哚美辛过敏者、凝血功能障碍及肝肾疾病患者。对胎儿的影响有脑室内出血、支气管肺发育不全、坏死性小肠结肠炎、低出生体重儿、胎儿心力衰竭和肢体水肿、肾脏血流减少、羊水过少等;在新生儿可致动脉导管收缩、肺动脉高压。

8.6  一氧化氮(NO)供体

如硝酸甘油,可松弛平滑肌,抑制宫缩,孕期用药属于FDA C类。用于早产可口服,或经皮肤、静脉给药,但疗效并不肯定,效果不及其他宫缩抑制剂此外,母体低血压为较常见不良反应。E-I-Sayed等比较静脉滴注硝酸甘油和硫酸镁治疗31例孕周<35周的孕妇,结果硝酸甘油抑制宫缩的失败率高于硫酸镁,25%孕妇因血压过低而不得不终止治疗。因此,应用NO供体应警惕心血管副反应,其有效性和安全性尚需深入研究。
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