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肝肾综合征治疗进展
: 2008-11-17 16:26   
[摘要]  肝肾综合征(HRS) 是严重肝病常见并发症，病死率极高。其发病机制尚不十分明确，最近有学者提出“二次打击”学说：肝功能障碍、肝窦性门静脉高压导致内脏血管扩张是肝肾综合征的基础，即“第一次打击”，各种导致有效动脉内血容量降低或肾血管收缩的因素能够促使肝肾综合征的发生，即“第二次打击”。临床表现为功能性肾衰竭，对其正确诊断以及鉴别诊断非常重要。治疗主要是针对循环动力学改变及肾灌注不足等环节，选择具有较强的全身血管收缩作用，而对肾动脉无影响的血管活性药，加上血管扩张剂，以逆转高动力循环状态，抑制RAAS和交感神经系统的兴奋，改善肾功能；针对门静脉高压环节给予经颈静脉肝内门-体分流(TIPS) 治疗；最佳治疗是肝移植。HRS 应采取积极预防措施。
[关键词]  肝肾综合征；肾小球滤过率；血管收缩药；肝移植
[Abstract]   Hepatorenal sundrome(HRS) is a common complication of serious liver disease with a very high mortality.Its pathogenesis is  not  very  clear. Recently, some  scholar  put  forward  the  theory  of"twice  attack". The vasodilation of visceral  blood  vessels  caused  by  failure  of  hepatic  function  and  portal hypertension is the basis  of HRS. It is the first attack, Factors causing decrease of  effective  arteries  blood capacity or contraction of renal blood vessels  bring  out  HRS. That is the second attack. Clinical  symptom  is  the  fuctional  renal  failure, correct diagnosis and distinguishing diagnosis are very important. Treatment is mainly aimed at the changes of circulation and the insufficient of renal blood capacity. We can choose vasocontractive  drugs,that  are  highly  selective  to  systemic  vaso-contraction  with  a  minimal  effect  on  renal  blood  flow ,should  be  used  incombination  with  the  plasma  expansion,in order to correct the hyperdynamic cir-culation, to inhibit the stimulation of  RAAS  and  the  sympathetic  nerve ,and  to improve  the  renal  function;Transjugular  intrahepatic  portosystemic  shunt(TIPS)  should  be  used  to  reduce  portal  hypertension ;and  Liver  transplantation should  be  the  best  treatment  for  HRS.Prevention  of  HRS is the  best  way  for  progressing  to  HRS.
[Key Words]   Hepatorenal  syndrome;   Gomerular  filtration  rate; Vasocontrictor  agents;  Liver  transplantation
肝肾综合征(HRS)是严重肝病患者，在无肾脏原发病变的情况下，发生的进行性、功能性肾衰竭。常见于肝硬化晚期、重型肝炎等慢性肝病终末期。临床以少尿或无尿、肌酐清除率降低及稀释性低血钠等为主要表现。HRS在肝硬化腹腔积液住院病人中的发生率为10%左右，肝硬化腹腔积液病人1年发生率约20%，5年发生率可达40%[1]。HRS最显著的特点是尽管肾功能严重减退，但无急性肾小管坏死或其他病理学异常，或仅具有与肾脏损害严重程度不成正比的轻微病理损害。如果将HRS患者的肾脏移植给无肝硬化者，移植肾可发挥正常功能；HRS患者在接受肝移植后，肾功能也恢复正常。HRS是重症肝病晚期病人常见的严重并发症，其发生率为60%～80%。重症肝病患者一但并发HRS则预后极差，病死率高达80%～90%，是重症肝病最常见的直接的死亡原因之一。临床上，除了预防HRS的发生，早期诊断和积极采取相应的治疗措施显得尤为重要。
1  肝肾综合征的发病机制
1.1  HRS发生的始动因素
肝硬化时，由于门脉高压或腹腔积液，患者体循环中存在高浓度的舒血管物质，且以内脏循环中水平最高，进而介导血管平滑肌松弛，拮抗缩血管物质的缩血管效应，使内脏血管扩张，同时外周动脉扩张，导致有效血容量不足，肾血流也减少。当病情进展，体循环动力学代偿不足时，加之腹腔积液放出较多、过度利尿、低蛋白血症和出血等因素，造成有效动脉血容量相对充盈不足，通过神经体液性反应，反射性引起肾血管收缩，肾血管阻力增加，进一步加重肾缺血。因此，门脉高压引起体循环及内脏动力学改变是HRS发生的始动因素。
1.2  血管活性物质的失衡导致恶性循环
由肾脏合成的血管收缩物质和由肝脏产生并代谢的血管舒张物质，正常情况下，在体内两者处于平衡状态。HRS与肝硬化时循环中的血管扩张因子(主要包括一氧化氮、胰高血糖素、降钙素基因相关肽、内毒素、肿瘤坏死因子、内皮素-1)、肝外门体分流而直接进入体循环有关。对于全身内脏血管来说，由于扩血管物质与血管收缩物质(肾素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、抗利尿激素) 的活性失恒，而导致动脉低血压/肾脏灌注不良。而对于肾脏局部来说，肾脏本身释放的缩血管物质[2](血管紧张素B、腺苷、血栓素A2、白三稀E4及内皮素-1等)的活性超过了在维持肾脏血流起重要作用的扩血管物质的活性。有研究表明，肝硬化腹水的患者肾脏微循环可能对一氧化氮的敏感性降低，因而肾脏血管过度收缩并导致肾脏血流量及肾小球滤过率下降，HRS随至发生[3]。
2  临床特点和分型
HRS的临床特点是自发性少尿或无尿、氮质血症。电解质紊乱是肝肾综合征的主要表现，其中稀释性低钠血症最为常见。另外，低钾血症、低氯血症、高钾血症发生率也较高[4]；低尿钠、动脉血压降低；尿检结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反；彩色多普勒超声检查显示，肾动脉内径明显变窄，肾血浆流量显著减少，肾脏阻力指数增大。通常将HRS分为2种类型：Ⅰ型发病急骤，外周血管阻力升高而血容量降低,心脏指数正常或降低，常伴有自发性腹膜炎、肝性脑病等,多见于急性或亚急性重型肝炎，停用利尿剂和扩张血容量可有短暂疗效，除非肝移植,否则死亡率高达100%，平均生存期2周；Ⅱ型发病较缓，外周血管阻力下降而血容量正常，心脏指数升高，往往和顽固性腹水并存，常有过度使用利尿剂或放腹水、肾毒性药物、消化道出血等诱因,多见于肝硬化晚期和慢性重型肝炎，扩张血容量无明显疗效，而透析疗法可显著延长生存时间，平均生存期6个月。
3  诊断及鉴别诊断
国际腹水协会( Internat ional A scites Club, IAC) 提出了HRS的诊断标准[5] (表1)。包括主要标准和附加标准，在诊断HRS时主要标准必须存在，附加标准并不是必须的，若存在可支持HRS的诊断。
IAC还提出了HRS鉴别诊断(表2)[5]。              
4  治疗
4.1  治疗原则
积极治疗原发病，改善肝功能；针对循环动力学改变及肾灌注不足，包括扩充血容量、交感神经刺激过度，内分泌和血管收缩因子的生成过度以及门静脉高压等环节进行治疗。肝移植是最有效和永久的治疗措施。
4.2  药物治疗
4.2.1  多巴胺  为选择性肾血管扩张药。小剂量(每分钟1.0～3.0μg/kg) 的多巴胺可直接兴奋肾小球多巴胺受体，使肾动脉扩张，并不同程度地降低其他内脏血管阻力，肾血流量轻度增加,尿量增多，对肝硬化腹水无HRS者该药效果好。但因GFR无明显改变，多数报道多巴胺不能改善HRS的预后，不主张单用多巴胺治疗HRS[6]，而且长时间使用多巴胺会增加分解代谢。因此，在使用此药12小时内未见明显疗效者应考虑停药[7]。而大剂量的多巴胺则通过增加内脏血流及门脉压,使高动力循环状态恶化。可见，单独使用多巴胺效果不佳，但当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合用时，却能明显改善肾功能。因此，只能作为应用缩血管药时的辅助用药。而内江田成[8]在60例HRS患者中随机抽取30例进行保肝、对症基础上使用小剂量血浆100ml/d,加多巴胺3μg/(kg·min)0.5-2 静脉持续泵入，对照组仅采用保肝、对症基础治疗,疗程均为7天，观察尿量及肾功能。结果：尿量较治疗前增多100～400ml/d，Cr下降20～50μmol/L，Bun下降5～15mmol/L为有效，治疗组有效率66.7%；尿量较治疗前增加400ml/d，Cr下降>50μmol/L，Bun下降>15mmol/L为显效，显效率13.3%。治疗组较对照组临床有效率差异有显著性(P<0.01)。说明使用小剂量血浆加多巴胺联合治疗，可明显改善尿量及肾功能，可有效提高患者生存时间并提高生命质量。
4.2.2  前列腺素E1  其作用机制：(1)前列腺素E1可提高肝细胞内cAMP水平，抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏，并通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻碍，促进肝细胞再生。(2)前列腺素E1可调节前列腺素和血栓素A2平衡，改变血管张力，改变肝血流,促进肝细胞再生，从而改善肝功能[9]。(3)前列腺素E1还可直接抑制内毒素的活性，拮抗血栓素，从而降低内毒素等缩血管物质对肾脏血管的收缩作用。(4)前列腺素E1降低门静脉压力，改善肝硬化时的高动力循环[10]。(5)前列腺素E1可直接扩张肾脏血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏的血流量，提高肾小球滤过率，改善肾循环，从而改善肾功能[11，12]。临床应用前列腺素治疗HRS的报告很多，但未见明显疗效。而广东郑国安等[13]应用前列腺素E1(北京产)治疗HRS却取得良好疗效，即将64例HRS患者随机分为两组，治疗组33例，对照组31例。治疗组在对照组的综合治疗基础上加用前列腺素E1 200μg溶于5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每天1次，疗程均为3周。结果：治疗组肝、肾功能的改善均优于对照组(P<0.05)，治疗组总有效率66.67%，显著优于对照组的25.81%(P<0.05)。提示前列腺素E1治疗肝肾综合征疗效肯定，安全性好。
4.2.3  生长抑素  能选择性收缩内脏血管，降低门静脉压力，改善肾脏血流，可用于治疗HRS。但也有报道单用奥曲肽治疗HRS无明显疗效。国外有报道静脉滴注奥曲肽联合口服米多君，另20～40克白蛋白静脉滴注持续20天治疗HRS，可在10天改善肾功能，20天后肾功能基本恢复正常。南京秦向荣[14]报道了使用生长抑素共7天，治疗Ⅰ型HRS14例的一项随机对照临床研究显示，7天后对照组中治疗有效率也仅为20%，而治疗组的有效率达64.29%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。如用生长抑素兼扩容治疗效果更佳，提高治疗好转率，从而延长患者生存时间。增加了患者得到肝移植的机会。
4.2.4  血管加压素衍生物  常见的甘氨酰加压素(特利加压素)，几乎没有抗利尿活性，具高选择性地收缩内脏血管。进而逆转血流的异常分布，引起GFR的适度增加。对HRS患者可在相当程度上改善肾功能,延长生存时间，联合羟乙基淀粉(500ml/d)治疗HRS患者安全、有效，对将进行经颈静脉肝内门体分流(TIPS) 或肝移植手术的肝硬化HRS患者，特利加压素可作为改善肾功能的过渡治疗。
4.3  血液透析 
间断性血液透析对慢性肝病晚期的HRS几乎无效，多在治疗期出现严重并发症(动脉低血压、凝血障碍、胃肠出血等)而死亡；对急性肝功能衰竭所致的HRS，透析治疗有一定疗效。所以间断血液透析仅用于慢性肝病晚期HRS出现威胁生命的并发症，如高钾血症、严重酸中毒、尿毒症或肺水肿等。连续性肾脏替代治疗对HRS可能有一定疗效。分了吸附再循环系统(MARS) 是改良的血液透析系统。胡肖兵等[15]采用分子吸附循环系统治疗慢性重型肝炎患者,结果表明治疗后患者脏器功能获得明显改善，如肾功能:尿量增加、肌酐及尿素氮水平下降；肝功能：胆红素明显下降、胆碱酯酶和凝血酶原活动度升高等。目前认为MARS是过渡性支持治疗，可选择性用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并发HRS等待肝移植的患者。
4.4  经颈静脉肝内门体系统支架分流术(TIPS)
门脉高压是发生HRS的启动因素之一，因此，使用TIPS分流减压也是治疗HRS合理手段之一。HRS患者在接受TIPS后测门静脉压梯度(PPG)下降非常显著，肾脏灌注及GFR增加，从而使肾脏功能改善，但其并不能改善高动力循环及肝脏功能，故对生存期提高不明显。目前TIPS已成功用于食道和胃底曲张静脉出血、顽固性腹水、HRS时的肝移植前过渡治疗。
4.5  肝移植
肝移植是治疗HRS具有确切疗效的方法之一[16]。中山大学器官移植中心等多家研究认为：术前血肌酐水平升高是肝移植术后死亡的危险因素之一[17]，因而对并发HRS的患者肝移植前应积极进行相应的过渡治疗，以提高移植术后生存期、减少并发症。
5  预防
有2/3的HRS患者是由于大量排放腹水并发自发性细菌性腹膜炎或其他部位感染、上消化道大出血等诱发因素所致[18]，因此，避免上述诱因并给以针对性综合治疗，同时合理饮食、合理使用利尿剂避免使用肾毒性药物，根据患者的情况给予适量补充白蛋白和血浆，应用血管活性药物,有助于预防HRS的发生和改善HRS患者的预后[19]。
6  小结 
目前所有的措施均旨在延长病人生存时间，等待进行肝移植,这是目前唯一有希望提高HRS生存率的治疗措施。如不能及时接受肝移植，患者几乎均在1个月内死亡，故防患于未然才是可行的、最有效的措施,防胜于治。

参考文献
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表1　国际腹水俱乐部关于HRS的主要和附加诊断标准

主要标准:
1.肾小球滤过率下降,血清肌酐水平> 132.6μmol/L或24h肌酐清除率< 40ml/min;
2.无休克、进行性细菌感染、失液和当前使用肾毒性药物的证据;
3.在停用利尿剂和以1.5L扩容剂扩容后肾功能无持续性改善(血清肌酐水平降至132.6μmol/L以下或肌酐清率升至40ml/min以上) ;
4.尿蛋白< 500mg/d和缺乏尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据。
附加标准
1.尿量< 500ml/d;
2.尿钠< 10mmol/L;
3.尿渗透压>血浆渗透压;
4.尿红细胞< 50 /HP;
5.血清钠< 130mmol /L。
表2　重症肝病并HRS的鉴别诊断

鉴别点
HRS
肾前性氮质血症
急性肾小管坏死
诱因
尿钠
尿/血肌酐比
尿沉淀
尿渗透压
扩容治疗

利尿剂或出血
< 10 mmol/ L
>30 :1
正常
>血渗透压
效果差
体液丢失
< 10 mmol/ L
>30 :1
正常
>血渗透压
效果好
肾毒性药物、感染>30mmol/ L
< 20 :1
管型、细胞碎
等张
多变