“知母-牡丹皮”治疗系统性红斑狼疮作用机制探讨.pdf

1339Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期文章编号：1672-7134（2023）07-0721中图分类号：R259；R285文献标识码：BDOI：10.16448/j.cjtcm.2023.0721“知母-牡丹皮”治疗系统性红斑狼疮作用机制探讨*胡赛赛1，万磊2，刘健2，黄传兵2，李方泽1，陈莹莹1，程静11安徽中医药大学安徽合肥2300312安徽中医药大学第一附属医院安徽合肥230031摘要目的：采用网络药理学和分子对接探讨“知母-牡丹皮”治疗系统性红斑狼疮（SLE）的关键靶点及分子机制。方法：利用 TCMSP 数据库查找知母-牡丹皮中药物所含有的化学成分，通过 GeneCards、OMIM、TTD、DrugBank 和DisGeNET 数据库检索 SLE 疾病的相应靶点，将药物与疾病的基因映射得到知母-牡丹皮治疗 SLE 的目标靶点；采用 Cytoscape 软件筛选核心靶点，构建知母-牡丹皮“中药有效成分靶点”网络。将交集靶点导入 Metascape 数据库进行 GO、KEGG 富集分析，利用 AutoDockTools 软件进行分子对接。结果：共得到出知母-牡丹皮 16 个活性成分，预测 193 个对应靶点，与 SLE 的 3224 个疾病靶点共有的靶点为 127 个，主要有效化合物为槲皮素、山柰酚、淫羊藿苷元、豆甾醇和薯蓣皂苷元等；目标靶点为 AKT1、TNF、IL-6、VEGFA、TP53。KEGG 共获得 194 条富集结果，GO 共获得 1877 条。分子对接结果表明主要有效成分可以和目标靶点结合，结合构象稳定。结论：通过网络药理学验证了知母-牡丹皮多成分、多靶点、综合作用的特点，推测了知母-牡丹皮在 SLE 治疗中的可能作用机制，为其进一步研究提供理论依据。关键词知母-牡丹皮；系统性红斑狼疮；网络药理学；分子对接Exploring the Mechanism of Anemarrhena-Moutan Cortex in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus based on Network Pharmacology and Molecular DockingHU Saisai1,WAN Lei2,LIU Jian2,HUANG Chuanbing2,LI Fangze1,CHEN Yingying1,CHENG Jing11.Anhui University of Chinese Medicine,Anhui Hefei 230031,China2.The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine,Anhui Hefei 23003,China*基金项目：国家自然基金面上项目（81973655）；国家自然基金面上项目（82274501）；国家中医药管理局第七批全国老中医药专家学术经验继承项目（国中医药人教函 2022 76 号）；安徽省高校优秀青年人才支持计划项目（皖教秘人 2022 11 号）；新安医学教育部重点实验室（2020 xayx04）；安徽省高等学校质量工程项目省级教育教学改革研究项目（2022jyxm883）；安徽省高校科学研究项目（研究生课题）（YJS20210484）通讯作者：万磊（1982-），男，医学博士，硕士研究生导师。研究方向：中医药防治风湿病。E-mail：作者简介：胡赛赛（1998-），女，硕士研究生。研究方向：中医药防治风湿免疫病。E-mail：26 申震，朱付平，刘天举，等.桃红四物液对大鼠肢体缺血-再灌注损伤 TNF-、IL-1、IL-6 表达的影响研究 J.时珍国医国药，2018，29（4）：790-793.27 邹玉婷，沈建国.AGEs/AGE-RAGE 与糖尿病血管并发症 J.浙江医学，2008，30（3）：298-300.28 李悦鹏.甜瓜 MAPK 级联途径基因家族的鉴定及CmMPKs 功能分析 D.沈阳：沈阳农业大学，2020.29 高咏梅.肿瘤坏死因子 和血管紧张素 II 对血管内皮细胞组织因子表达及转录调控的影响 D.北京：中国协和医科大学，2000.30 LuCH，OuHC，DayCH，etal.Deepseamineralsamelioratediabet-ic-inducedinflammationviainhibitionofTNFsignalingpathwaysJ.EnvironToxicol，2020，35（4）：468-477.31 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期ABSTRACTObjective:Toexplorethekeytargetsandmolecularmechanismof“Anemarrhena-MoutanCortex”inthetreatmentofsystemiclupuserythematosus(SLE)byusingnetworkpharmacologyandmoleculardocking.Methods:TheTCMSPdatabasewasusedtofindthechemicalcomponentscontainedinthemedicinesinZhimu-MoutanCortex,andthecorrespondingtargetsofSLEdiseasesweresearchedthroughtheGeneCards,OMIM,TTD,DrugBankandDisGeN-ETdatabases,andthegenesofthedrugsanddiseasesweremappedtoobtaintheAnemarrhena-MoutanCortexCortexMoutanisthetargettargetforSLEtreatment;thecoretargetisscreenedbyCytoscapesoftware,andthe“Chinesemed-icine-activeingredient-target”networkofAnemarrhena-MoutanCortexisconstructed.TheintersectiontargetswereimportedintotheMetascapedatabaseforGOandKEGGenrichmentanalysis,andtheAutoDockToolssoftwarewasusedformoleculardocking.Results:Atotalof16activecomponentsofAnemarrhena-MoutanCortexwereobtained,and193correspondingtargetswerepredicted.127targetsweresharedwith3224diseasetargetsofSLE.Themainef-fectivecompoundswerequercetin,kaempferol,Icarigenin,stigmasterolanddiosgenin,etc.;thetargetsareAKT1,TNF,IL-6,VEGFA,TP53.Atotalof194enrichmentresultswereobtainedbyKEGGand1877byGO.Moleculardockingresultsshowthatthemainactiveingredientcanbindtothetarget,andthebindingconformationisstable.Conclusion:Throughnetworkpharmacology,thecharacteristicsofmulti-component,multi-targetandcomprehensiveeffectsofZhimu-MoutanCortexwereverified,andthepossiblemechanismofZhimu-MoutanCortexinthetreatmentofSLEwasspeculatedtoprovideatheoreticalbasisforfurtherresearch.KEYWORDSAnemarrhena-MoutanCortex;Systemiclupuserythematosus;Networkpharmacology;Moleculardocking系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种较为复杂的自身免疫性疾病，可能会累及到身体的多个脏器和系统，常见的有肾脏、心脏、肺部、脑、皮肤和血液等1。目前较常见的治疗手段主要是糖皮质激素联合免疫抑制剂，近些年来生物制剂的应用也逐渐广泛起来2。目前患者的生存率已有大幅度的升高3，但 SLE 患者临床表现多样，部分病人无法耐受糖皮质激素的治疗，且其不良反应令人闻之色变，西医治疗目前可选择的药物还十分有限。SLE患者的临床表现差异明显，临床表现各异也是其漏诊率、误诊率高的一个原因，而这正与中医学所遵循的“辨证论治”相呼应。中医治疗可以根据病人相应的症状提供个体化的治疗方案，改善其症状，减轻西药的不良反应，协助减少西药用量等，最终达到提高生活质量的目的4。知母、牡丹皮在治疗 SLE 中应用广泛，但目前知母-牡丹皮治疗 SLE 尚缺乏依据合理解释其作用机制5，本文基于网络药理学及分子对接方法分析“知母-牡丹皮”治疗SLE的有效成分及目标靶点，以期更好的探讨知母-牡丹皮治疗 SLE 的作用机制。资料与方法1知母-牡丹皮有效成分及靶点的筛选使用中药系统药理学数据库与分析平台 TCMSP，输入知母、牡丹皮为关键词进行检索，制定筛选标准：口服生物利用度（OB）30%、化合物类药性（DL）0.18，筛选出知母-牡丹皮的有效成分，并统计其相应的靶点。利用 UniProt 数据库将蛋白靶点转化为基因靶点，得到知母-牡丹皮有效成分及其相应靶点。2SLE 疾病靶点的筛选以“SystemicLupusErythematosus”为检索词在GeneCards、OMIM、TTD、DrugBank 及 DisGeNE 数据库检索 SLE 的疾病靶点。3 作“SLE知母-牡丹皮”Venn 图以及构建“中药有效成分靶点”网络使用 DrawVennDiagram工具，将 SLE 疾病靶点与知母-牡丹皮相关基因靶点导入，得到“SLE知母-牡丹皮”Venn 图。将 SLE 疾病靶点与知母-牡丹皮有效成分及其相关信息导入 Cytoscape3.9.1 构建“中药有效成分靶点”网络。4“SLE知母-牡丹皮”的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络构建取 SLE 疾病靶点与知母-牡丹皮蛋白靶点的交集，将其导入 String 平台，选择“Multipleproteins”，选择物种为人类，构建其 PPI 图，再将分析结果导入Cytoscape3.9.1，进一步对信息进行分析，筛选出关键基因。5交集基因的富集分析通过 Metascape 数据库对筛选出来的交集基因进行分析，使用 ChiPlot 绘制出富集分析的气泡图，以探讨知母-牡丹皮对 SLE 在基因及信号通路中起关键作用的信息。1341Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期6 知母-牡丹皮主要有效成分与目标靶点进行分子对接验证通过 UniProt 数据库得到目标靶点对应的 PDBID，通过其 ID 号在 PDB 数据库下载目标靶点的蛋白结构，使用PyMol软件去除蛋白结构外的其他小分子，再将其导入 AutoDockTools 处理后设置为受体蛋白。在 TCMSP 数据库中下载有效成分的小分子结构，使用 AutoDockTools 处理后设置为配体小分子。再进一步进行分子对接，将结合能最低的构象导出作为最佳结合构象，保存后用PyMol软件对其进行可视化处理。结果1知母-牡丹皮有效成分及靶点的筛选在TCMSP数据库中分别搜索知母、牡丹皮，设置OB 30%和DL 0.18 作为筛选条件进行筛选，检索出知母-牡丹皮中化合物共有 16 个，利用 TCMSP数据库导出其相应靶点，其中知母 168 个、牡丹皮 200个。利用 Uniprot 数据库标准化命名后删除其中的重复项，最终共获得靶点 193 个。2SLE 疾病靶点的筛选以“SystemicLupusErythematosus”为检索词在GeneCards、OMIM、TTD、DrugBank 和 DisGeNET 数据库查询疾病靶点，分别得到 4906、112、30、226、33 个基因。对GeneCards数据库中得到的结果以 Gifts 大于等于平均值（29）进行筛选得到基因 3147 个，将得到的所有基因进行汇总，经去重后共得到 SLE 相关疾病基因 3224 个。3 作“SLE知母-牡丹皮”Venn 图以及构建“中药有效成分靶点”网络将 SLE 疾病靶点与知母-牡丹皮相关基因靶点导入 DrawVennDiagram工具，得到“SLE知母-牡丹皮”Venn 图，得到交集靶点共 127 个（图 1）。将SLE 疾病靶点与知母-牡丹皮有效成分及其相关信息导入 Cytoscape3.9.1，结果显示知母-牡丹皮中的16 种活性化合物与 127 个疾病基因相互作用，共同构建“中药有效成分靶点”网络（图 2）。分析计算得到 degree 值排名前五的活性化合物（表 1），表明知母-牡丹皮中对 SLE 起主要治疗作用的有效化合物主要为槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、淫羊藿苷元（Anhydroicaritin）、豆甾醇（Stigmasterol）和薯蓣皂苷元（diosgenin）等。4“SLE知母-牡丹皮”的 PPI 网络构建取 SLE 靶点与知母-牡丹皮靶点的交集，127个潜在靶点，将其导入 String 平台，选择“Multipleproteins”，选择物种为人类，构建其 PPI 初步图，再将 分 析 结 果 导 入 Cytoscape3.9.1，使 用 Tools 中 的AnalyzeNetwork 对信息进行分析作图，根据其 Degree值进行排序，并筛选出关键基因，构建 PPI 网络（图3），图中 degree 值越大，则节点越大，颜色越深，靶点之间联系越密切。排名前五的基因分别为 AKT1、TNF、IL-6、VEGFA、TP53；这 5 个核心靶点蛋白间互作影响力最强，能在复杂的疾病调节网络中直接或表 1“知母-牡丹皮”主要活性化合物DegreeMOLID活性成分中药103MOL000098quercetin牡丹皮83MOL000422kaempferol知母、牡丹皮25MOL004373Anhydroicaritin知母16MOL000449Stigmasterol知母14MOL000546diosgenin知母图 1“知母-牡丹皮”药对与系统性红斑狼疮 Venn 图图 2“中药-有效成分-靶点”网络图1342Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期图 3知母-牡丹皮治疗 SLE 潜在靶点 PPI 网络图间接影响其他大部分靶点通路，可能是研究药物治疗SLE 的关键。5“SLE知母-牡丹皮”交集基因的富集分析结果通过 Metascape 数据库对筛选出来的交集基因进行 KEGG、GO 富集分析，结果显示 KEGG 共获得 194条富集结果，GO 共获得 1877 条富集结果，其中 GO生 物 过 程（biologicalprocess，BP）1646 条；GO 分 子功 能（molecularfunction，MF）150 条；GO 细 胞 组 分（cellularcomponents，CC）81 条。选取具有代表性的集群的富集结果进行可视化分析，使用 ChiPlot 绘制出 KEGG 分析图和 GO 分析图（图 4、图 5），其中横坐标为 GeneRatio，纵坐标为富集到的结果名称。这进一步解释了知母-牡丹皮治疗 SLE 的潜在机制，帮助我们进一步了解知母-牡丹皮治疗疾病时参与的调节方式。6知母-牡丹皮主要活性成分与核心靶点分子对接利用分子对接技术进一步对得到的结果进行分析，选择筛选后得到的有效成分和目标靶点进行对接，对知母-牡丹皮中有效成分治疗 SLE 的能力进行评估。根据表 1 得到的结果，选择来自知母-牡丹皮的槲皮素、山柰酚、淫羊藿苷元、豆甾醇和薯蓣皂苷元这 5 个活性成分作为对接配体。根据 PPI 网络筛选出的关键基因，选取排名前 5 的核心靶点：AKT1、TNF、IL-6、VEGFA、TP53 作 为 对 接 受 体。通 过 结 合 能（Affinity）来评估有效成分与目标靶点结合的紧密程度，结合能越低表明配体与受体之间的结合越紧密。表 2 列举出了排名前 15 的对接结果。使用 Pymol 软件对部分结果进行进一步处理（图 6），其中浅蓝色为受体蛋白，深蓝色为配体小分子，红色为配体与受体结合的氨基酸残基，黄色虚线为配体与受体之间形成的氢键。分子对接结果显示有效成分与目标靶点之间可以较好的结合。讨论在本文所示的研究中，通过网络药理学方法筛选出了 16 个知母-牡丹皮药对的活性成分和 127 个与SLE 相关的基因靶点。结果表明，知母-牡丹皮药对在多组分和多目标组合治疗 SLE 中发挥一定的作用，对治疗 SLE 具有潜在优势。有医家认为 SLE 在急性活动期的主要证型多为热毒炽盛证，其治法多以清热1343Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期图 5知母-牡丹皮和 SLE“交集靶点”的 GO 富集分析图 4知母-牡丹皮和 SLE“交集靶点”的 KEGG 富集分析1344Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期ATP53 与薯蓣皂苷元BIL-6 与槲皮素CAKT1 与豆甾醇DTNF 与淫羊藿苷元图 6部分分子对接结构图1345Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期表 2主要有效成分与目标靶点对接结果MOLIDCompoundTargetPDBIDAffinity（kcal/mol）MOL000546diosgeninTP533D06-8.4MOL000546diosgeninAKT11H10-8.1MOL000546diosgeninIL-61ALU-7.5MOL000098quercetinTP533D06-7.4MOL004373AnhydroicaritinTP533D06-7.4MOL000546diosgeninVEGFA1MKK-7.4MOL000422kaempferolTP533D06-7.3MOL000546diosgeninTNF4TSV-7.3MOL000098quercetinIL-61ALU-7.1MOL000449StigmasterolAKT11H10-7.1MOL000449StigmasterolTP533D06-7.1MOL000422kaempferolIL-61ALU-6.9MOL004373AnhydroicaritinIL-61ALU-6.9MOL004373AnhydroicaritinTNF4TSV-6.7MOL004373AnhydroicaritinVEGFA1MKK-6.7MOL000449StigmasterolTNF4TSV-6.7MOL000449StigmasterolIL-61ALU-6.7MOL000449StigmasterolVEGFA1MKK-6.4MOL000098quercetinTNF4TSV-6.3MOL004373AnhydroicaritinAKT11H10-6.2为主6。知母和牡丹皮同属清热药，知母有清热润燥之效，牡丹皮有清热凉血之效。本研究选取 degree 值排名前 5 的活性成分和排名前 5 的核心基因进行分子对接，有效成分分别为槲皮素、山柰酚、淫羊藿苷元、豆甾醇和薯蓣皂苷元，主要起到抗炎和免疫调节等作用；核心基因为 AKT1、TNF、IL-6、VEGFA 和 TP53，主要在调节免疫、炎症、调控细胞生长、血管内皮细胞增殖等方面起作用。槲皮素广泛存在于多种植物中，实验研究表明槲皮素具有降血糖、抗过敏、抗炎、抗肿瘤等作用7。有研究表明槲皮素具有肾脏抗炎活性，主要通过抑制肾脏中的巨噬细胞极化抑制肾小管间质损伤并且能够减少机体中的炎症因子8。槲皮素可以通过调节自身免疫，减少机体中的炎症因子，改善患者的肾脏功能，对狼疮肾炎有一定的指导意义9。山奈酚及其衍生物可以减少人体内的脂质氧化，防止器官和细胞结构恶化，具有抗菌、抗癌、保护神经和保护肝脏等作用10。淫羊藿苷元是一种主要来自中药淫羊藿的化合物，研究表明淫羊藿苷元可以通过调节功能，进一步调节炎症因子的释放，从而恢复异常信号通路11。淫羊藿苷元可以抑制调节 T 细胞活性，从而抑制 SLE 患者免疫细胞的过度活化。且实验证实其治疗小鼠肾脏损伤有一定疗效12。豆甾醇是一种植物甾醇，具有抗炎和镇痛作用，但其机制尚未明确。有研究表明，豆甾醇可以显著抑制促炎介质的表达，促进抗炎细胞因子的表达，从而改善机体的炎症状态13。薯蓣皂苷元已被证实具有抗氧化，抗炎和抗癌等的作用。薯蓣皂苷元可以明显抑制巨噬细胞的活化，抑制 CD4+T 细胞增殖，阻碍 Th1/Th17 细胞分化14。AKT1 在蛋白质合成和细胞凋亡过程中起到重要作用，AKT1 的表达增加，会使促炎细胞因子表达增加，进而 Treg 相关基因表达增加，提示存在与炎症活动相反的调节反馈15。TNF 与自身免疫性疾病的易感性相关，有研究表明 SLE 的疾病活动评分与 TNF-水平呈现正相关16。IL-6 由多种免疫细胞产生，有调节免疫应答等作用17，有研究表明 IL-6 水平在 SLE 患者中显著高于健康人，在SLE 患者中，活动期高于非活动期。靶向调节 IL-6 的表达，有望改善 SLE 患者的临床症状18。VEGFA 是一种多功能的细胞生长因子，能够促进新生毛细血管的生成，并且其是肾小球滤过屏障的关键调节因子，可能对治疗狼疮肾炎具有指导意义19。TP53 是一种肿瘤抑制基因，具有调节细胞生长、凋亡和 DNA 修复的作用，有研究表明 TP53 与 SLE 发病之间存在显著关联20。通过以上作用机制的分析，为进一步预测知母-牡丹皮对 SLE 的治疗机制，我们对 GO 和 KEGG进行了富集分析。结果表明，知母-牡丹皮在治疗SLE 中参与了生物过程中的细胞对脂质、无机物、脂多糖、激素、氮化合物的反应，对细胞外刺激的反应1346Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期等；分子功能中的转录因子结合、细胞因子受体结合、蛋白激酶活性等；细胞组分中的转录调节剂复合物、膜筏、囊泡腔等。KEGG 显示知母-牡丹皮治疗 SLE涉及的通路主要有钙信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、cAMP 信号、松弛素信号通路及 Apelin 信号通路等。这些通路在免疫调节、炎症反应、调节血流、信号传导等方面有重要意义。本文综合了网络药理学和分子对接，初步从分子水平上展示了知母-牡丹皮的多组分、多靶点、多通道治疗 SLE 的现代应用价值，从而为知母-牡丹皮临床治疗 SLE 提供指导意义。参考文献1 NARVAEZJ.Systemiclupuserythematosus2020J.MedClin（Barc），2020，155（11）：494-501.2 李子龙，张芸娇.系统性红斑狼疮的免疫学研究进展 J.中国当代医药，2022，29（21）：27-30.3 AliMohamed，YongjianChen，HaijingWu，etal.TherapeuticadvancesinthetreatmentofSLEJ.IntImmunopharmacol，2019，72：218-223.4 徐愿，罗静，韩曼，等.中医药治疗风湿免疫领域临床优势病种的探讨 J.中国实验方剂学杂志，2022，28（9）：198-204.5 郭锦晨，刘健，付书璠，等.329 例系统性红斑狼疮中医药治疗数据挖掘及作用机制研究 J.中国中西医结合杂志，2020，40（9）：1052-1058.6 匡唐洪，温成平.温成平治疗系统性红斑狼疮临证经验 J.中华中医药杂志，2018，33（1）：156-158.7 KeranmuAdili，PANLibin，YUhang，etal.Thepotentialbiologicaleffectsofquercetinbasedonpharmacokineticsandmulti-targetedmechanisminvivoJ.JAsianNatProdRes，2022，24（5）：21-29.8 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