274例结核病患者抗结核药物血药浓度分析及其药物安全性探究.pdf

90 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023结核病（tuberculosis，TB）是一种由结核分枝杆菌感染引起的传染性疾病，是导致成年人因传染病死亡的主要原因1。据WHO估计，2020年全球因结核导致的死亡人数为130万。中国是结核病高负担国家之一，结核病患者数高居世界第二2。化学药物干预仍然是目前结核病的主要治疗方式，以全程、规律、早期、适量以及联合治疗为原则，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素等是结核病的一线治疗药物3。抗结核药物的抗菌作用具有浓度依赖性，因此药物的暴露量是抗结核治疗成功与否的关键4。WHO建议对结核病患者的药物剂量进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），以避免因药物暴露量不足导致耐药或因暴露量过高引起不良反应2。已有抗结核药物TDM相关研究5-7表明，血药浓度与抗结核的疗效密切相关，但血药浓度与不良反应之间的关系研究较少，因此本文回顾性分析了结核病患者使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星的血药浓度，探究抗结核药物血药浓度与药物安全性之间的关系，旨在为临床合理用药提供参考。1资料与方法1.1研究对象研究对象为我院于2014年6月 2018年9月收治274例结核病患者抗结核药物血药浓度分析及其药物安全性探究张冰，西娜，陈明，赵冠人（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）摘要目的：监测结核病患者抗结核药物的血药浓度并对结果及其安全性进行分析。方法：回顾性分析274例结核病患者使用一线抗结核药物治疗后的血药浓度监测结果以及用药前后相关指标变化情况。结果：使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和左氧氟沙星的患者分别有54.45%、46.38%、47.96%、61.50%和 22.22%血药浓度达到治疗窗；异烟肼的血药浓度对ALT有显著影响（P 0.05），乙胺丁醇的血药浓度对尿酸水平有显著影响（P 0.05）。异烟肼与利福平联用血药浓度对ALT、AST、肌酐、尿素氮和尿酸均无显著影响。结论：抗结核一线治疗药物的血药浓度达标率普遍较低，大部分抗结核药物的血药浓度达到治疗窗并未使不良反应显著增加。但应关注异烟肼和乙胺丁醇对ALT和尿酸水平的影响。关键词结核病；抗结核药物；血药浓度；药品不良反应中图分类号R917；R978.3 文献标识码A 文章编号1672 8157(2023)02 0090 05Analysis of blood concentration of anti-tuberculosis drugs and exploration of drug safety in 274 tuberculosis patients ZHANG Bing,XI Na,CHEN Ming,ZHAO Guan-ren(Department of Pharmacy,Medical Supplies Center of Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)ABSTRACTObjective:To monitor the blood concentration of anti-tuberculosis drugs in tuberculosis(TB)patients and explore the safety of them.Methods:Data of therapeutic drug monitoring of the first-line anti-tuberculosis drugs in 274 TB patients and the changes of related indexes before and after therapy were analyzed retrospectively.Results:Blood concentration of isoniazid,rifampicin,pyrazinamide,ethambutol and levofloxacin reached the therapeutic window in 54.45%,46.38%,47.96%,61.50%and 22.22%of patients,respectively.The level of alanine aminotransferase(ALT)and uric acid changed significantly with the blood concentration of isoniazid and ethambutol,respectively(P 0.05).The level of ALT,aspartate aminotransferase(AST),creatinine,urea nitrogen,and uric acid did not change significantly with the blood concentration of anti-tuberculosis drugs when using isoniazid combined with rifampicin.Conclusion:The rate of the first-line anti-tuberculosis drugs with the target blood concentration was generally low.And there was no significant increase in adverse drug reactions for the most anti-tuberculosis drugs with the target blood concentration.However,attention should be paid to the effects of isoniazid and ethambutol on ALT and uric acid respectively.KEY WORDSTuberculosis;Anti-tuberculosis drug;Blood drug concentration;Adverse drug reaction基金项目北京市科技计划项目（Z141107002514023）通信作者赵冠人，男，副主任药师，研究方向：药事管理与临床药学。E-mail： 作者简介张冰，女，药师，研究方向：临床药学。E-mail： 91 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023的结核病患者，共计274例。纳入标准：确诊为结核病患者或疑似结核病并进行抗结核治疗的患者；使用一线抗结核药物治疗；治疗期间能够监测抗结核药物血药浓度。排除标准：疗程不足1周，血药浓度未达到稳态；非口服方式给药；治疗前后未监测主要生化指标；生化指标存在明显异常。1.2用药方案抗结核药物用药剂量均以WHO结核病治疗指南（第四版）8及 耐药结核病化学治疗指南（2015）9为治疗原则，按照患者年龄、体重、初/复治及耐药情况给药，用药方式为每日顿服，口服给药，详见表1。表1抗结核药物的给药方案Tab 1Drug regimens of antituberculosis drugs药物给药剂量参考项目给药剂量异烟肼 70 kg0.5 gd-1利福平 50 kg0.45 gd-1 50 kg0.6 gd-1吡嗪酰胺成人20 30 mgkg-1d-1儿童30 40 mgkg-1d-1乙胺丁醇0.75 gd-1左氧氟沙星 46 kg0.75 mgkg-1d-1 46 kg1 gd-11.3血药浓度测定所有患者服药1周，血药浓度达稳态后，采集患者服药2 h后的静脉血进行血药浓度测定，测定仪器为高效液相色谱质谱联用设备（HPLC-MS/MS），参照以往实验室测定方法10进行测定。实验室指标从本医院检验科处获取。1.4血药浓度达标情况对主要生化指标的影响 按照药物的血药浓度将患者分为低于治疗窗下限组，处于治疗窗范围组和高于治疗窗上限组。抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识11建议的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和左氧氟沙星的治疗窗范围分别为3 6 gmL-1、8 24 gmL-1、20 50 gmL-1、2 6 gmL-1和8 13 gmL-1。统计各组主要的生化指标如AST、ALT、肌酐、尿素氮、尿酸水平在用药后的异常情况，探讨血药浓度达标与否对患者肝肾功能的影响。1.5统计学分析所有数据均利用SPSS 21.0软件进行分析，计数资料以频率（n）和百分比（%）表示，采用2进行比较；计量资料以均数标准差表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差检验。P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1患者基本资料 本研究共274例患者，其中男性204例（74.45%），女性70例（25.55%），平均年龄（32.2515.24）岁。明确诊断为结核病的患者有262例（95.62%），怀疑为结核病但尚未确诊的患者有12例（4.38%）。在已确诊的结核病患者中，肺结核患者有240例（87.59%），多发结核患者8例（2.92%），结核性脑膜炎患者5例（1.82%），淋巴结结核患者5例（1.82%），胸椎结核患者3例（1.09%），腹腔结核患者1例（0.36%）。在血药浓度监测中，共得到异烟肼血药浓度结果202例（73.72%），利福平166例（60.58%），吡嗪酰胺196例（71.53%），乙胺丁醇239例（87.23%），左氧氟沙星9例（3.28%）。联合用药方案中，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺2例（0.73%），异烟肼+利福平+乙胺丁醇8例（2.92%），异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇108例（39.42%）。2.2血药浓度监测结果分别统计5种抗结核药物血药浓度低于治疗窗下限，处于治疗窗范围和高于治疗窗上限的病例数及构成比，分析各抗结核药物的血药浓度达标情况，结果见表2。54.45%的结核病患者在服用异烟肼后的血药浓度达到治疗窗范围或者高于治疗窗上限，即达到抗结核治疗的标准。其他抗结核药物的血药浓度结果与异烟肼基本一致，利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇分别有46.38%、47.96%、61.50%患者的血药浓度达标，左氧氟沙星则只有22.22%的患者血药浓度达到治疗标准。表2患者血药浓度监测结果.例（%）Tab 2Plasma concentration of patients.case(%)药品低于治疗窗下限 处于治疗窗范围高于治疗窗上限异烟肼92（45.55）94（46.53）16（7.92）利福平89（53.62）76（45.78）1（0.60）吡嗪酰胺102（52.04）92（46.94）2（1.02）乙胺丁醇92（38.49）142（59.41）5（2.09）左氧氟沙星7（77.78）1（11.11）1（11.11）2.3血药浓度达标情况对肝肾功能的影响血药浓度与不良反应有着密切的关系。服用抗结核药物可能会出现肝脏损伤、肾损伤、高尿酸血症等不良反应，通过监测患者服药前后AST、ALT、肌酐、尿素氮和尿酸指标变化，可以分析抗结核药物的血药浓度与不良反应之间的关系，为临床优化治疗方案，调整用药剂量提供帮助。因临床数据收集受到客 92 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023观因素影响，部分患者可能存在生化指标检查不完整、数据缺失或出现异常值等情况，故患者基数以实际完成该生化检测人数为准。各抗结核药物血药浓度与生化指标异常情况见表3 6。表3异烟肼血药浓度与各项指标异常情况.例（%）Tab 3Isoniazid plasma concentration and abnormal conditions of various indicators.case(%)指标血药浓度/gmL-1P 6ALT/UL-18.2210.0160 4272（85.71）69（89.61）7（58.33）4212（14.29）8（10.39）5（41.67）AST/UL-12.3160.3060 3775（89.29）73（94.81）11（84.62）379（10.71）4（5.19）2（15.38）肌酐/molL-10.9520.62244 9767（98.53）55（100.00）9（100.00）971（1.47）0（0.00）0（0.00）尿素氮/molL-10.1780.9132.86 7.8568（98.55）56（98.25）10（100.00）7.851（1.45）1（1.75）0（0.00）尿酸/molL-14.0320.133202 41722（40.74）15（30.00）1（10.00）41732（59.26）35（70.00）9（90.00）表4利福平血药浓度与各项指标异常情况.例（%）Tab 4Rifampicin plasma concentration and abnormal conditions of various indicators.case(%)指标血药浓度/gmL-1P 4213（16.25）6（8.82）AST/UL-10.2100.6470 3771（88.75）61（91.04）379（11.25）6（8.96）肌酐/molL-11.0750.30044 9764（100.00）59（98.33）970（0.00）1（1.67）尿素氮/molL-12.86 7.8563（100.00）64（100.00）7.850（0.00）0（0.00）尿酸/molL-10.2130.644202 41712（26.67）12（22.64）41733（73.33）41（77.36）上述结果显示，AST、ALT、肌酐、尿素氮和尿酸等生化指标在使用抗结核药物后有不同程度的变化，对不同血药浓度下指标正常与否的比例进行统计分析，异烟肼的血药浓度对ALT的影响有显著性差异（P 0.05），提示高血药浓度的异烟肼会使ALT升高。乙胺丁醇不同血药浓度下尿酸的正常例数与异常例数的差异有统计学意义（P 表5吡嗪酰胺血药浓度与各指标异常情况.例（%）Tab 5Pyrazinamide plasma concentration and abnormal conditions of various indicators.case(%)指标血药浓度/gmL-1P 4213（13.54）12（14.63）AST/UL-10.4980.4800 3786（86.87）74（90.24）3713（13.13）8（9.76）肌酐/molL-11.1430.28544 9775（98.68）69（95.83）971（1.32）3（4.17）尿素氮/molL-13.1900.0742.86 7.8575（100.00）69（95.83）7.850（0.00）3（4.17）尿酸/molL-10.0040.948202 41713（23.21）14（23.73）41743（76.79）45（76.27）表6乙胺丁醇血药浓度与各指标异常情况.例（%）Tab 6Ethambutol plasma concentration and abnormal conditions of various indicators.case(%)指标血药浓度/gmL-1P 6ALT/UL-15.394 0.0670 4265（84.42）118（88.72）2（50.00）4212（15.58）15（11.28）2（50.00）AST/UL-13.717 0.1560 3767（84.81）124（92.54）4（100.00）3712（15.19）10（7.46）0（0.00）肌酐/molL-144 9765（100.00）104（100.00）0（0.00）970（0.00）0（0.00）0（0.00）尿素氮/molL-13.171 0.0752.86 7.8565（97.01）105（100.00）0（0.00）7.852（2.99）0（0.00）0（0.00）尿酸/molL-110.813 0.004202 41723（43.40）16（21.05）3（75.00）41730（56.60）60（78.95）1（25.00）93 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 20230.05）。2.4异烟肼和利福平联用的不良反应发生情况异烟肼和利福平的抗结核分枝杆菌作用强大，均可作为全效杀菌剂杀死细胞内外生长代谢旺盛和静止的结核菌，是联合用药中的基础药物。在本研究调查的274例患者中，服用异烟肼和利福平的患者分别占全部患者的81.39%和77.01%，同时使用异烟肼和利福平的患者占比71.53%。因此，异烟肼和利福平的血药浓度与不良反应之间的关系对结核病患者来说显得尤为重要。笔者将同时服用异烟肼和利福平患者的血药浓度分为达标组（异烟肼浓度 3 gmL-1且利福平浓度8 gmL-1）和不达标组（异烟肼浓度 3 gmL-1且利福平浓度 429（20.93）4（10.00）AST/UL-11.7380.1870 3736（81.82）34（91.89）378（18.18）3（8.11）肌酐/molL-144 9736（100.00）36（100.00）970（0.00）0（0.00）尿素氮/molL-12.86 7.8535（100.00）36（100.00）7.850（0.00）0（0.00）尿酸/molL-12.8280.093202 41713（39.39）7（20.59）41720（60.61）27（79.41）异烟肼与利福平联用后血药浓度达标组与不达标组对ALT、AST、肌酐、尿素氮和尿酸的影响均无统计学差异（P 0.05），表明高血药浓度的异烟肼和利福平不会显著提高以上生化指标的结果，提示异烟肼和利福平联用且血药浓度都达到治疗窗时，肝肾功能不全的发生率不会有显著提高，这为临床积极使用抗结核药物提供了参考依据。3讨论结核病是全球性的公共卫生问题，遏制其发生发展是关乎世界人民健康的重要课题。然而，抗结核药物的广泛应用也会带来耐药、不良反应增加等多种问题，直接影响临床治疗效果，因此治疗药物监测在抗结核治疗中发挥着重要作用。3.1血药浓度达标率本研究通过监测结核患者体内的抗结核药物血药浓度，发现仅有近一半的患者血药浓度达到治疗窗范围，达标率并不理想。多篇文献6,13-14报道异烟肼、利福平等一线抗结核药物有40%80%患者的血药浓度低于治疗范围，这与本研究结果基本一致，表明目前抗结核药物血药浓度不达标的现象在临床中仍然十分普遍，其原因可能与抗结核药物治疗周期长，用药方案复杂导致患者用药依从性差有关。调查显示，标准抗结核治疗方案的足量用药比例仅为79.2%15。药师可根据TDM结果适当调整给药剂量，优化治疗方案以提高血药浓度，降低毒副作用，充分体现TDM的重要临床意义16。除此之外，药师还应进行合理的药学监护，加强药学关怀，结合患者病情和抗结核药物特点进行用药教育，重点关注患者用药依从性，确保个体化用药方案疗效达到最大化17。3.2血药浓度与不良反应抗结核药物的血药浓度与不良反应之间是否存在相关性也是本研究探讨的问题。结果显示，异烟肼血药浓度仅对ALT具有显著影响（P=0.016）；乙胺丁醇不同血药浓度对尿酸值有显著影响（P=0.004）。对于抗结核治疗的核心药物异烟肼和利福平，两药联用且血药浓度均达标时患者生化指标的差异不具有统计学意义。提示在临床用药过程中，适当提高血药浓度可增强临床疗效且不会增加肝肾功能不良反应发生率。张亮等18在研究抗结核药物与药物性肝损伤之间的关系时发现，尽管有患者在服用抗结核药物后出现药物性肝损伤，但是未有证据支持异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的血药浓度与药物性肝损伤的发生有关，这与本研究结果一致。有研究19通过药代动力学研究对抗结核药物治疗策略及TDM进行探究，结果表明目前推荐的异烟肼使用剂量并非最佳剂量，利福平和吡嗪酰胺等药物的剂量均可增加以达到更佳治疗效果。这一结果也提示临床在必要时，适当增加抗结核药物剂量有利于提高结核的治愈率。但是该结论具有局限性，药物在人体内的代谢本身存在异质性，而且仍有其他不良反应未纳入研究。此外，笔者仅监测了药物的峰浓度Cmax，并未进行完整的药物代谢动力学研究。有研究4认为Cmax与药-时曲线下面积结合可以更好地反映药物血药浓度与效应之间的关系。抗结核药物血药浓度对于治疗效果的影响也是笔者需要继续评估的项目。94 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 20233.3TDM与多学科交叉TDM经过多年的发展，已经成为临床诊疗中不可或缺的一环，为临床制定个体化用药方案提供了重要帮助。近年来，多学科交叉研究为TDM带来了更多发展方向。药物治疗中个体化差异十分普遍，可能与药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点的多态性有关，药物基因组学通过研究基因多态性与药物效应之间的关系，探究影响人体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的相关因素，通过将相关基因检测与TDM相结合，前瞻性地指导合理用药，进一步实现精准用药。药物代谢动力学是TDM发展的基石，可以探究血药浓度与药效之间的关系、药物代谢酶对药物的影响以及多种药物之间的相互作用。如今药代动力学与统计学相结合，在大量样本中建立群体药动学模型，探究个体间血药浓度差异的决定因素，从而优化给药方案，实现个体化给药，减少不良反应发生，使临床决策更加简便高效。多学科的联合应用极大地丰富了TDM的内容，为药学人员进行精准药学服务提供了广阔的平台，有助于药学人员促进临床合理用药。参考文献1 Furin J,Cox H,Pai M.TuberculosisJ.Lancet,2019,393(10181):1642-1656.2 World Health Organization.Global tuberculosis report 2021R.Geneva:World Health Organization,2021.3 邢丽，田瑞飞，慕杨娜.肺结核治疗药物发展现状及合理应用J.临床合理用药，2020，13（10）：179-181.4 Peloquin CA,Davies GR.The treatment of tuberculosisJ.Clin Pharmacol Ther,2021,110(6):1455-1466.5 Stott KE,Pertinez H,Sturkenboom MGG,et al.Pharmacokinetics of rifampicin in adult TB patients and healthy volunteers:a systematic review and meta-analysisJ.J Antimicrob Chemother,2018,73(9):2305-2313.6 郭少晨，朱慧，郭超，等.909例结核病患者一线抗结核药物血药浓度监测结果分析J.中国防痨杂志，2018，40（7）：744-749.7 Lange C,Alghamdi WA,Al-Shaer MH,et al.Perspectives for personalized therapy for patients with multidrug-resistant tuberculosisJ.J Intern Med,2018,doi:10.1111/joim.12780.8 World Health Organization.Treatment of tuberculosis:guidelinesM.Geneva:World Health Organization,2010.9 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南（2015）J.中国防痨杂志，2015，37（5）：421-469.10 赵冠人，彭明丽，申健，等.HPLC-MS/MS方法同时检测人血浆中异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星的浓度J.中国药物应用与监测，2015，12（1）：16-19.11 首都医科大学附属北京胸科医院，中国防痨杂志 编辑委员会.抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识J.中国防痨杂志，2021，43（9）：867-873.12 陈明，吴珂，吴首蓉，等.结核患者血清尿酸与吡嗪酰胺血药浓度关系研究J.中国药物应用与监测，2018，15（5）：274-276.13 Park JS,Lee JY,Lee YJ,et al.Serum levels of antituberculosis drugs and their effect on tuberculosis treatment outcomeJ.Antimicrob Agents Chemother,2015,60(1):92-98.14 魏香兰，方如塘，师延峰，等.抗结核药物的血药浓度监测结果分析J.中国医院药学杂志，2015，35（21）：1918-1921.15 刘二勇，陈明亭，周林，等.开展患者关怀行动提升结核病防治综合服务质量J.中国防痨杂志，2022，44（5）：433-437.16 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会.治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）J.中国医院用药评价与分析，2019，19（8）：897-898，902.17 刘宇思，曹伟灵，胡必杰，等.临床药师参与1例淋巴结核患者个体化给药的治疗实践J.中国药物应用与监测，2022，19（3）：169-172.18 张亮，林霏申，王洁，等.抗结核药血药浓度与药物性肝损伤之间的关系J.临床肺科杂志，2019，24（6）：1057-1060.19 Mrtson AG,Burch G,Ghimire S,et al.Therapeutic drug monitoring in patients with tuberculosis and concurrent medical problemsJ.Expert Opin Drug Metab Toxicol,2021,17(1):23-39.（收稿日期：2022-07-07修回日期：2022-11-13）