3-氯丙酰氯的合成研究.pdf

科技创新与生产力 2023年第 44卷第 9 期3-氯丙酰氯（3-Chloropropionyl Chloride）是一种用途广泛的精细医药化工中间体，是合成 2,3-二氢-1-茚酮、L-肌肽、度洛西汀、茚虫威等的关键中间体，主要应用于医药化工等领域1-3。以 3-氯丙酰氯为中间体进行合成抗抑郁药度洛西汀的生产工艺路线，操作简单，反应收率高，适合于大规模的工业化生产，且生产安全性高，还能够保证盐酸度洛西汀的纯度4。近年来随着环保、安全要求的不断提高，对3-氯丙酰氯的传统工艺提出了较大的挑战。目前市面上 3-氯丙酰氯的合成主要有以下两种方法5-7。一是光气合成法。丙烯酸与光气反应一步合成，这种方法是一种适合大规模工业生产的方法。但原料光气价格贵、反应周期长、操作烦琐、三废多，且光气分解后的一光气、二光气有剧毒，近年来对安全管控提出了较大的挑战。二是二氯亚砜法。先将丙烯酸合成 3-氯丙酸，然后用二氯亚砜酰氯化。该方法原料便宜、安全，是目前较主流的大生产方法，但该方法在合成 3-氯丙酰氯时，容易产生酰氯与羰基的缩合物，且在后续精致过程中很难除去，对后续医药产品的生产质量有较大影响。针对以上方法中所出现的问题，从环保、安全、产品质量等角度综合考虑，经过长时间的工艺路线优化，总结出一条适合工艺化的合成路线。1实验部分1.1仪器试剂仪器：JJ-1 型电动搅拌器（上海尚仪数显有限公司），SHZ-D 循环水式多用真空泵（上海凌科实业发展有限公司），电热恒温干燥箱（上海喆钛机械制造有限公司），安捷伦 6 820 气相色谱仪，SE-54 石英毛细管气相色谱柱（30 m伊0.32 nm伊1.0 滋m），氢火焰离子化检测器（Flame Ionization Detector，FID）。试剂：丙烯酸（工业级，质量分数逸99%，山东欣和新材料有限公司），浓盐酸（工业级，质量分数 32%35%，衡阳建滔化工有限公司），三氯化磷（工业级，质量分数逸96%，衡阳恒光化工有限公司），三氯化铝（工业级，质量分数逸98%，衡阳恒光化工有限公司）。1.2实验原理通过向三氯化磷试剂中缓慢滴加浓盐酸，制备氯化氢气体；再将氯化氢气体通入丙烯酸液体中，进行第一步加成反应，制成 3-氯丙酸；在催化剂和升温过程中，滴加三氯化磷，进行第二步酰氯化反应，制备成 3-氯丙酰氯。3-氯丙酰氯合成路线的化学反应式为基金项目 湖南省自然科学基金项目（2021JJ50088）；湖南省教育厅科学研究项目（20C0688）；衡阳市指导性计划项目（2020jh042695）；湖南环境生物职业技术学院培优计划科研专项（PY2021-10）；湖南环境生物职业技术学院青年基金项目（ZK2020-01）收稿日期：2023原01原09曰修回日期：2023原02原02作者简介：陈娟鹃（1988），女，湖南衡阳人，硕士，助教，主要从事天然产物药代动力学研究，E-mail：。通信作者：贺灵芝（1984），女，湖南衡阳人，硕士，副教授，主要从事天然产物提取技术研究，E-mail：。3-氯丙酰氯的合成研究陈娟鹃1，肖艳2，贺灵芝1摘要：本文介绍了以丙烯酸为起始原料，经加成、酰氯化两步关键反应合成 3-氯丙酰氯的新方法。丙烯酸与氯化氢气体进行加成反应制得 3-氯丙酸，再与三氯化磷进行酰氯化反应合成 3-氯丙酰氯。从氯化氢气体制备、两步反应不同温度、酰氯化反应催化剂种类选择和用量等方面，优化了合成工艺，并指出该方法具有原料易得、操作简单安全、副产物少、适合规模化生产的优点。关键词：丙烯酸；3-氯丙酰氯；酰氯化反应；合成中图分类号：O623.612；TQ225.13+1；O623.622；TQ225.22文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1674-9146.2023.09.108（1.湖南环境生物职业技术学院，湖南衡阳4210002；衡阳市锦轩化工有限公司，湖南衡阳421000）文章编号：1674-9146渊圆园23冤09原108原03科 技 创 新 与 生 产 力SCI-TECH INNOVATION&PRODUCTIVITY第 44卷第 9 期2023年 9 月Vol.44No.9Sep.2023*浓HCI亚硝酸V（三氯化磷）/mL浓盐酸滴加速度/（mL min-1）氯化氢气体制备情况402气体制备速度缓慢404气体制备速度稍慢406反应温度适中，气体制备速度适中4010反应温度升高，气体制备过快，易造成冲料V（丙烯酸）/mL反应温度/反应时间/h丙烯酸质量分数/%3-氯丙酸质量分数/%15030345.893.63.995.315040342.197.21.897.715050230.798.80.599.115060239.388.613.783.81.3实验方法在一个配置有温度计、搅拌器和导气管的 500mL四口烧瓶中，加入丙烯酸 150 mL，开启搅拌，油浴加热升温至 50 益，恒温保持 50 益备用。向另一个配置有温度计、搅拌器和导气管的 500 mL 四口烧瓶中，加入 80 mL 三氯化磷，开启搅拌，并缓慢滴加浓盐酸约 120 mL 至三氯化磷溶液中，制备出氯化氢气体。将氯化氢气体导入到恒温 50 益备用的 150 mL丙烯酸溶液中，温度继续保持 50 益进行加成反应；反应约 3 h 后，采用气相色谱（Gas Chromatogra-phy，GC）进行中控检测；当反应液中的丙烯酸残余质量分数不超过 1%时，反应完全，制备得到 3-氯丙酸。制备的 3-氯丙酸反应液继续升温至 75 益，再量取三氯化磷 45 mL，缓慢滴入反应烧瓶中；采用气相色谱（GC）进行中控检测，3-氯丙酸残余质量分数低于 0.5%时，停止滴加，制备得到 3-氯丙酰氯粗品。反应液减压蒸馏，去掉前馏分、尾馏分，收集的即为产品 3-氯丙酰氯。2结果与讨论2.1制备氯化氢气体因浓盐酸里面含水，需要通过与三氯化磷反应，生成氯化氢气体。通过考察浓盐酸滴加速度和实验结果，探究制备氯化氢气体的最佳反应条件，见表 1。由表 1 可知，氯化氢气体制备过程中，当浓盐酸滴加速度为 24 mL min-1时，气体制备的速度较为缓慢，达不到第二步加成反应所需氯化氢气体的量；当浓盐酸滴加速度为 6 mL min-1时，反应液温度适中约为 50 益左右，且制备氯化氢气体的速度适宜，反应比以 10 mL min-1速度滴加浓盐酸相对温和，不会造成反应液冲料。2.2加成反应条件影响丙烯酸和氯化氢气体通过加成反应生成中间体 3-氯丙酸的因素主要有加成反应温度和反应时间。本实验主要是通过采用气相色谱（GC）进行中控检测，检测反应液中的丙烯酸残余质量分数来判断加成反应是否完全。当丙烯酸残余质量分数臆1%时，表示加成反应完成。通过考察加成反应温度、反应时间和实验结果进行探究，见表 2。反应温度对生成 3-氯丙酸的反应收率影响比较大，主要是影响丙烯酸残余质量分数以及杂质质量分数，从而影响反应完成程度和反应收率。在丙烯酸添加量固定的情况下，加成反应温度从 30 益升至 50 益时，丙烯酸残余质量分数逐渐减少，生成的 3-氯丙酸质量分数逐渐增加，从 93.6%增加至99.1%；当反应温度从 50 益升至 60 益时，丙烯酸残余质量分数突然增大，反应收率不仅没有增加反而降低较多，且生成的杂质 2-氯丙酸质量分数较高。因此，当加成反应温度为 50 益时，反应时间23 h，反应完成程度高，生成杂质 2-氯丙酸质量分数越少，反应收率较高。2.3酰氯化反应条件影响 3-氯丙酸与三氯化磷发生酰氯化反应生成 3-氯丙酰氯的因素主要有酰氯化反应温度、催化剂种类及加入量。本实验在 2-氯丙酸和三氯化磷参与反应量确定的情况下，研究催化剂种类和酰氯化反应温度对反应的影响。2.3.1反应温度酰氯化反应的反应温度对反应的程度、杂质质量分数和反应收率都有一定影响，适宜的反应温度，能增大反应活化能，减少杂质生成，提高反应收率。在其他反应条件相同的情况下，通过改变酰氯化反应温度、考察反应温度对反应收率的影响进行探究，见图 1。由图 1 可以看出，当反应温度由 50 益增加至75 益时，反应收率呈升高趋势，收率从 68.5%升高至 95.8%；当反应温度从 75 益增加至 90 益时，反应收率并未增加，而呈现下降趋势，主要是反应温度过高，造成副反应增加，从而杂质质量分数增大。因此，选择 75 益为最适宜的酰氯化反应温度。表 1制备氯化氢气体条件的探究表 2加成反应温度、反应时间的探究亚硝酸 浓HCI陈娟鹃，等：3-氯丙酰氯的合成研究 109 科技创新与生产力 2023年第 44卷第 9 期2.3.2催化剂的选择在酰氯化反应过程中，催化剂会影响反应的途径，影响酰氯化反应的速率和活化率，适宜的催化剂对酰氯化反应有良好的促进作用。实验过程中选择了 H2SO4、三氯化铁、三氯化铝做催化剂，通过考察这 3 种催化剂及加入量对酰氯化反应收率的影响进行探究，见图 2。由图 2 可以看出，酰氯化反应随着催化剂的种类和加入量的变化，反应收率也会有所改变。当催化剂加入量相同时，催化剂种类对反应收率的影响为：三氯化磷三氯化铁H2SO4；当使用相同催化剂时，反应收率随着催化剂加入量的增加而增加，加入量增加到一定程度后，反应收率增加不明显。综合考虑催化剂种类和加入量考察情况，选择三氯化铝作为酰氯化反应的催化剂，并以物质的量之比 n（三氯化铝）颐n（3-氯丙酸）=0.04颐1 为最适宜的加入量，在此条件下反应收率为 95.3%。3结论以丙烯酸为原料，经过氯化氢气体的制备、加成反应、酰氯化反应、精馏工艺制得的 3-氯丙酰氯，通过对反应条件的筛选和考察，得到了一条适合工艺化的合成路线。在浓盐酸以 6 mL min-1滴加速度条件下，制备氯化氢气体；当加成反应温度为50 益时，反应时间 23 h；在三氯化铝催化作用下，控制酰氯化反应温度 75 益左右，精馏后可得到质量分数大于 99.0%的 3-氯丙酰氯产品，总反应收率在 94.4%左右。优化后的工艺具有反应条件安全简单、杂质质量分数低、反应收率高、尾气排放少，从环保、安全、产品质量等角度都符合规模化生产的要求。参考文献：1陈锦露,张芝平,张一宾.新颖氨基甲酸酯类杀虫剂:茚虫威(indoxacarb)的合成与应用J.浙江化工,2005(1):32-34+43.2曾文平,陈明,张文杰,等.5-氯-2,3-二氢-1-茚酮的合成研究J.精细化工中间体.2006,36(2):26-28.3于培明,李俊丽,温祁.抗抑郁药度洛西汀专利现状分析J.中国药学杂志,2014,49(19):1770-1772.4黎建军.盐酸度洛西汀合成工艺研究D.杭州:浙江工业大学,2017.5李悦.3-氯丙酰氯合成方法的研究J.天津化工,2007(2):45-46.6MOVSISYAN M,HEUGEBAERT T S A,Roman B I,et al.Atom-and mass-economical continuous flow production of3-Chloropropionyl Chloride and its subsequent amidationJ.Chemistry,2018,24(45):11779-11784.7吴卫忠,蒋燕华.一锅法制备 3-氯丙酰氯J.化工时刊,2022,36(4):5-6.（责任编辑邸开宇）Study on Synthesis of 3-Chloropropionyl ChlorideCHEN Juanjuan,XIAO Yan,HE Lingzhi(1.Hunan Polytechnic of Environment and Biology,Hengyang 421000,China;2.Hengyang Jinxuan Chemical Co.,Ltd.,Hengyang 421000,China)Abstract：In this paper,a new method of synthesis of 3-chloropropionyl chloride with acrylic acid as starting material bytwo step key reactions of addition and acyl chlorination is introduced.3-chloropropionic acid is prepared by addition reactionof acrylic acid and hydrogen chloride gas,and then 3-chloropropionyl chloride is synthesized by acyl chlorination reactionwith phosphorus trichloride.The synthesis process is optimized from the aspects of preparation of hydrogen chloride gas,different temperatures of two step reactions,type selection and dosage of acyl chlorination reaction catalyst,etc.It is pointedthat the method has the advantages of easy availability of raw materials,simple operation and safety,fewer by-products,andsuitable for large-scale productionKey words：acrylic acid;3-chloropropionyl chloride;acyl chlorination reaction;synthesis5055606570758085901009590858075706560反应温度/图 2酰氯化反应催化剂种类的探究图 1酰氯化反应温度的探究0.01颐110095908580757065600.02颐10.03颐10.04颐10.05颐1n（催化剂）颐n（3-氯丙酸）硫酸；三氯化铁；三氯化铝。110