自发性细菌性腹膜炎.doc

自发性细菌性腹膜炎  (摘自2009年美国肝硬化腹水治疗指南)
诊断  
        通过诊断性腹腔穿刺，发现住院的肝硬化腹水患者腹水感染十分常见（系列报道约12%），自发性细菌性腹膜炎（SBP）的诊断；腹水细菌培养阳性并且腹水中中性粒细胞(PMN)计数升高 ≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) ，没有明显的腹腔内外科可治疗的感染来源。确诊腹水感染需行腹腔穿刺术及腹水分析，无腹腔穿刺术而单纯“临床诊断” 腹水感染是不够的，经验性治疗无腹水检测标本的疑诊感染不允许使用窄谱抗生素，除非培养的微生物对窄谱抗生素敏感，甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致86%的病例培养无细菌生长，仅仅有耐药株被检测，试纸测试腹水及自动细胞计数的方法有助于感染的早期检测  
经验性治疗  
        腹水中性粒细胞计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) 的患者应接受经验性抗感染治疗，腹腔内巨噬细胞能杀灭侵入的细菌，腹水中性粒细胞计数升高可能显示一线防御的缺陷。多数这些腹水标本的细菌培养将可以生长细菌，如果（1）腹水在血培养瓶中培养，（2）既往无抗生素治疗史，并且（3）无其他腹水中性粒细胞计数升高可解释的病因；如血性腹水，腹膜癌症，胰腺炎或腹膜结核，患者满足上述标准但培养阴性诊断为培养阴性的中性粒细胞性腹水(culture negative neutrocytic ascites，CNNA)。首选的中性粒细胞计数的诊断界限是50 0 个/ m m 3 (0.5 x 109/L)，然而，随后的研究将诊断界限修改为2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L)，培养阴性的中性粒细胞性腹水患者与SBP有相似的症状，体征与死亡率，应接受经验性治疗，一项前瞻性研究显示，在首次抗生素治疗前快速先后两次腹腔穿刺（间隔大约8小时），证实仅8%的腹水培养阳性且PMN计数升高的患者自发转变为培养阴性，绝大多数培养阳性的中性粒细胞性腹水证实有升高的细菌计数与升高的PMN计数；在首次抗生素治疗前当快速先后腹腔穿刺获取系列标本，绝大多数培养阴性的中性粒细胞性腹水仍持续为这种状态，34.5%的患者变为培养阳性。  
        腹水PMN计数较培养更快速有效的明确需经验性治疗的患者，直至腹水培养生长细菌才开始的延迟治疗可能导致患者死于严重的感染。在一些患者，感染被检测在中性粒细胞的反应之前的细菌性腹水阶段，< 2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L)；称之为中性粒细胞不增高单株细菌性腹水(monomicrobial nonneutrocytic bacterascites，MNB)：在一项研究中62%的患者无抗生素使用并且无中性粒细胞的反应即可消除这种细菌定居，腹腔穿刺证实的细菌性腹水没有消除细菌定居并且进展到SBP的患者有感染的症状与体征，因此，肝硬化腹水有令人信服的感染症状与体征（发热，腹痛，或不明原因的肝性脑病）不论腹水PMN计数多少均应接受经验性治疗直至细菌培养结果出来。  
酒精性肝炎患者有一定的特殊性，这些患者可以有发热，白细胞增多与腹痛而被误为SBP，另外，他们也可发展为SBP，由于外周白细胞增加这些患者并不会进展为假阳性升高的PMN计数，升高的PMN计数推测代表了SBP，假如腹水，血液和尿液证实无细菌生长，经验性治疗（对于推测的腹水感染）有发热和/或外周白细胞增加的酒精性肝炎患者可以在48h后停止。  
        怀疑腹水感染的患者应保证相对广谱的抗生素治疗直至细菌敏感性结果出现。在一组对照资料中，第三代头孢菌素头孢噻肟钠显示优于氨苄青霉素加妥布霉素，头孢噻肟钠或类似的第三代头孢菌素是治疗疑诊SBP的首选药物，它覆盖95%的菌群包括三类最常见的菌株；大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌与肺炎球菌。近年来喹诺酮类药物广泛使用于高危人群（见下）预防SBP导致了菌群的变化出现越来越多的革兰氏阳性菌与喹诺酮耐药菌，头孢噻肟钠2g静脉使用q8h显示极好的腹水液水平（在一次给药后20倍的杀伤力）。在细菌敏感性结果出来后通常使用窄谱抗生素治疗，一项包括100例患者的随机对照资料证实5天与10天治疗典型的SBP患者是同样有效的，一项非对照研究5天头孢曲松1g静脉使用每日两次可有效的治疗培养阴性的中性粒细胞性腹水，头孢曲松是高度蛋白亲合，这潜在的限制了其渗透至低蛋白腹水液的能力。   
        口服治疗；一项随机对照资料报道在无呕吐，休克，2级或2级以上的肝性脑病或血肌酐>3 mg/dL的SBP患者，口服氧氟沙星(400mg bid平均8天)与胃肠外头孢噻肟钠给药是同样有效的，仅有61%的患者满足上述标准，所有治疗患者均为住院病人。一项随机资料显示在既往未接受喹诺酮类药物预防的患者中静脉环丙沙星后给以口服该药较静脉头孢他啶有更好的成本效益比。接受喹诺酮类药物预防的患者可能感染喹诺酮类药物耐药株，这种情况下应改变用药。  
        在头孢噻肟钠基础上静脉白蛋白输注；一项对照资料随机分配患者为单独头孢噻肟钠组与头孢噻肟钠加6h内应用白蛋白1.5g/kg并在第3天给予白蛋白1.0g/kg组，报道死亡率从29%降到10%。改善晚期肝硬化并发症常常被报道；然而，很少显著地改善生存率，最近的一项研究显示当血肌酐>1 mg/dL，血尿素氮>30 mg/dL或总胆红素>4mg/dL应给以白蛋白，未满足上述条件的患者不必予以白蛋白，在SBP治疗中白蛋白显示优于羟乙基淀粉。  
与继发性细菌性腹膜炎鉴别  
        继发性细菌性腹膜炎; 是腹腔内外科可治疗感染来源的腹水感染，能被误为SBP。继发性细菌性腹膜炎被分为两种亚型；内脏游离穿孔（如十二指肠球部溃疡）与无穿孔的包裹性脓肿（如肾周脓肿）。症状与体征无助于区别需外科手术干预的继发性细菌性腹膜炎（上述两亚型）和仅需抗生素治疗的SBP 33，相反，首次腹水液分析与对治疗的应答有助于鉴别；内脏游离穿孔的PMN计数≥2 5 0 个/ m m 3（常成千上万），革兰氏染色及培养显示多种微生物（常包括真菌和肠球菌），并且具有以下标准至少两条；总蛋白 >1g/dl，乳酸脱氢酶大于血清水平正常上限，糖< 50mg/dl ；在肝硬化腹水且PMN计数≥2 5 0 个/ m m 3的患者中检测腹水革兰氏染色，培养，总蛋白，LDH和糖是有价值的，一项前瞻性研究显示这些标准检查穿孔的敏感性为100%但特异性仅为45% 33，腹水癌胚抗原>5ng/ml或腹水碱性磷酸酶>240U/L亦有助于鉴别消化道穿孔，其敏感性为92%，特异性为88%；但这些标准在非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中无预测价值，满足上述消化道穿孔标准任一条者应急诊摄立位片，消化道水溶性照影对比和/或CT筛选。  
        总蛋白，LDH和糖在检测非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中仅有50%的敏感性；治疗48h后随访PMN计数有助于这些患者的鉴别. 在SBP中恰当的抗生素治疗后48hPMN计数基本上是低于治疗前PMN计数，相反在非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中尽管治疗后PMN计数仍升高.  
        证实有游离穿孔或非穿孔的继发性细菌性腹膜炎应在第三代头孢菌素基础上加用覆盖厌氧菌的药物并接受外科手术 ，通过抗生素与外科手术治疗的继发性细菌性腹膜炎其死亡率与抗生素治疗的SBP相似.   
腹腔穿刺术随访  
        多数感染性腹水不需要随访腹水液分析，绝大多数SBP有典型的起始疾病（如晚期肝硬化），具有典型的症状及腹水液分析（总蛋白≤1g/dl，乳酸脱氢酶小于血清水平正常上限，糖≥50mg/dl），单株微生物和对治疗的显著临床应答.重复腹腔穿刺能证实培养无菌以及SBP患者PMN计数的显著下降，然而，如起始疾病，症状，腹水液分析，微生物或治疗应答是典型的重复腹腔穿刺并不必要，相反，恰当的时候重复腹腔穿刺有助于提高疑诊继发性细菌性腹膜炎的诊断以及尝试进一步评估外科干预.  
推荐意见  
        有腹水的住院患者应行腹腔穿刺术检查，有腹水感染的症状、体征和实验室检查异常 (如:腹痛或肌紧张、发热、肝性脑病、肾功能衰竭、酸中毒或外周血白细胞增多)的患者应重复进行腹腔穿刺检查(不论住院与否) (Class I, Level B)  
        腹水中性粒细胞计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) 的患者应接受经验性抗感染治疗，如第三代头孢菌素，首选头孢噻肟钠2 g / 8 h  (Class I, Level A)  
        对于既往无喹诺酮类药物使用史，无呕吐，休克，2级或2级以上的肝性脑病或血肌酐>3 mg/dL的住院患者，可考虑口服氧氟沙星(400mg bid)以替代静脉头孢噻肟钠 (Class IIa, LevelB)  
        腹水中性粒细胞计数<2 5 0 个/ mm3 (0.25 x109/L)，有感染的症状或体征( 如体温> 3 7.8 ℃或腹痛或肌紧张) 的患者在等待培养结果的同时亦要接受经验性抗感染治疗，如静脉头孢噻肟钠2 g / 8 h  (Class I, Level B)  
如果肝硬化患者的腹水中性粒细胞计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) 且高度怀疑继发性腹膜炎时，还要行腹水总蛋白、乳酸脱氢酶、糖和革兰氏染色，癌胚抗原，碱性磷酸酶以鉴别S B P和继发性腹膜炎 (Class IIa, Level B)  
        对腹水中性粒细胞计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) 并临床怀疑S B P的患者， 有血肌酐>1 mg/dL，血尿素氮>30 mg/dL或总胆红素>4mg/dL可在检查后6h内应用白蛋白1 . 5 g / k g ，并在第3 天给予白蛋白1 . 0 g / k g  (Class IIa, Level B)   
SBP的预防  
        鉴别进展至SBP的高危因素（包括腹水蛋白浓度< 1g/dl，静脉曲张破裂出血，和既往有SBP发作史）来自于各预防性抗生素治疗的随机对照资料，口服诺氟沙星400mg /d被报道成功预防（1）腹水蛋白浓度低与（2）既往有SBP发作史患者的SBP发生，口服诺氟沙星400mg bid 7天有助于预防静脉曲张破裂出血患者SBP发生，抗生素在活动性出血期间可静脉给药；氧氟沙星(400mg / d)有助于预防治疗；一项随机资料显示头孢曲松静脉给药1g /d 7天优于口服诺氟沙星；亦有文献报道肝硬化腹水患者每周口服5次两倍剂量的甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或一次750mg环丙沙星能有效的预防肝硬化腹水SBP发生，然而，间歇剂量给药可快速的导致菌群的耐药，每日剂量给药可能优于间歇剂量给药。在单独的资料中显示在人类使用选择性肠道除污药物诺氟沙星或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑并没有延长生存率，不过，这些研究并不是设计以用于检测患者生存益处的，来自于5篇肝硬化并胃肠道出血患者资料的荟萃分析显示治疗组有9.1%的生存益处.  
        一组来自于法国的资料报道减少静脉曲张破裂出血患者的住院死亡率从20年前的43%到近期的10%；死亡率减少的大部分是由于使用抗生素治疗预防感染  
        选择性肠道除污药物产生耐药随后可引起自发感染，幸运地是引起感染的喹诺酮类耐药菌通常对头孢噻肟钠敏感，来自于一个中心的报道显示多年在高危患者常规使用选择性肠道除污药物导致感染菌株的改变，革兰氏阳性菌成为优势菌，而在过去革兰氏阴性菌为优势菌，这是强调限制选择性肠道除污药物在高危患者使用重要性的原因。选择性肠道除污药物诺氟沙星或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑在既往有SBP发作史或腹水蛋白浓度低得患者中显示有成本效益比.  
        一项资料显示腹水蛋白浓度低（(≤1g/dL）或胆红素>2.5mg/dL的患者随机接受持续的诺氟沙星或仅住院期间使用诺氟沙星，证实接受持续的诺氟沙星较仅住院期间使用诺氟沙星预防者减少SBP发生，然而，接受持续的诺氟沙星患者当其发生感染时有高危菌株耐药风险. 一项更近期的随机资料显示在腹水蛋白<1.5 g/dL并且至少具有以下一项；血肌酐>1.2mg/dL血尿素氮>25 mg/dL，血钠<130 mEq/L或Child-Pugh >9分和血清胆红素>3 mg/ dL的患者每天诺氟沙星与安慰剂比较，证实诺氟沙星组能够预防SBP，肝肾综合症并且有生存益处，基于已知可利用的资料，在满足上述标准的患者中有理由持续给以诺氟沙星（或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑）  
        在一项肝移植感染的报道中，移植后真菌感染的一个危险因素是“延迟使用环丙沙星治疗”172，目前尚无在等待肝移植患者中比较选择性肠道除污药物与安慰剂预防SBP的随机资料，尚无资料支持在既往无SBP发作史患者中长期使用选择性肠道除污药物。  
        基于一项对照资料，不批准胃肠外抗生素预防硬化治疗相关性感染，是活动性出血而不是硬化治疗是感染的危险因素，静脉曲张套扎治疗已大部替代硬化治疗，抗生素对套扎治疗无明显益处。  
推荐意见  
        肝硬化胃肠道出血的患者应予以7天的静脉头孢曲松或7天的每日2次诺氟沙星以预防细菌感染(Class I, Level A)  
一次S B P发作后生存下来的患者应接受每天诺氟沙星( 或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑) 长期预防性治疗，因为这是经大量数据支持显示的对非住院患者的长期预防方法 (Class I, Level A)  
        对有肝硬化和腹水但没有胃肠道出血的患者，如腹水蛋白<1.5 g/dL并且至少具有以下一项；血肌酐>1.2mg/dL血尿素氮>25 mg/dL，血钠<130 mEq/L或Child-Pugh >9分和血清胆红素>3 mg/dL，长期应用诺氟沙星( 或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑)是合理的 (Class I, Level B)  
        间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生素（由于发展至细菌耐药），因此首选每日剂量抗生素使用 (Class IIb, Level C)