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111上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）药师实践1例肺结核合并肺栓塞治疗药物的调整及分析罗芬1,2 金美玲3 李晓宇1 叶晓芬11.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2.中南大学湘雅二医院药学部 长沙410011；3.复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科 上海 200032摘 要 以 1 例肺结核合并肺栓塞患者需同时服用利福霉素类抗结核药和口服抗凝药为切入点，发现并全面分析了利福霉素类药物和口服抗凝药之间的相互作用，并给出了药物选择的建议：若同时需用利福霉素类药物和口服抗凝药，利福霉素类药物可选择利福喷丁或利福布汀，抗凝药物可选择艾多沙班或达比加群酯；也可选利伐沙班或阿哌沙班，同时监测抗凝疗效。利福霉素类药物为 CYP3A4 中强效诱导剂，选用时需仔细分析用药方案有无药物相互作用，避免合用药物疗效降低，发生严重不良后果。关键词 肺结核 肺栓塞 利福霉素 口服抗凝药 药物相互作用中图分类号：R969.2;R973.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533(2023)19-0111-04引用本文 罗芬,金美玲,李晓宇,等.1 例肺结核合并肺栓塞治疗药物的调整及分析 J.上海医药,2023,44(19):111-114.Adjustment and analysis of the treatment drugs for a caseof pulmonary tuberculosis complicated with pulmonary embolism LUO Fen1,2,JIN Weiling3,LI Xiaoyu1,YE Xiaofen1(1.Department of Pharmacy,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China;2.Department of Pharmacy,the Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410011,China;3.Department of Allergy,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China)ABSTRACT The interaction between anti-tuberculosis rifamycin and oral anticoagulants was found and comprehensively analyzed and suggestions for drug selection were given by taking a patient with pulmonary tuberculosis complicated with pulmonary embolism who needed to take two kinds of medicines at the same time as a starting point.When theres a need for both rifamycin and oral anticoagulant treatment,rifapentine or rifabutin can be considered for rifamycin therapy,while idoxaban or dabigatran etexilate can be selected for oral anticoagulant.Nevertheless,rivaroxaban or apixaban can be alsi selected but close monitoring of anticoagulation effectiveness is advised.Rifamycins are powerful inducers of CYP3A4,and it is necessary to carefully analyze the drug regimen for drug interactions to avoid reducing the efficacy of the combined medication and causing serious adverse consequences.KEY WORDS tuberculosis;pulmonary embolism;rifamycin;oral anticoagulants;drug interactions1 病史摘要患者，女性，54 岁，身高 155 cm，体质量 60 kg。1 月余前，患者新冠感染后持续反复低热，Tmax 38，伴咳嗽，咳黄痰。外院胸部 CT 示左下肺占位，考虑肺脓肿，予抗感染治疗（具体不详）后，体温平，咳嗽咳痰好转。10 d 前，患者再次出现低热，伴胸闷气促、咳嗽、咳黄脓痰。至我院急诊，查血常规：白细胞计数（WBC）7.42109/L，中性粒细胞百分比（N%）77.4%；D-二聚体 1.58 mg/L；C-反应蛋白（CRP）87.7 mg/L；心肌肌钙蛋白 T、降钙素原（PCT）正常；下肢静脉彩超示双下肢深静脉血流通畅；肺动脉 CTA 提示肺动脉分支小栓子形成，左下肺炎症，纵膈稍大淋巴结。急诊予那屈肝素钙抗凝，头孢唑肟+左氧氟沙星抗感染等治疗 10 d，症状好转。查 D-二聚体 0.67 mg/L；胸部 CT 提示左下作者简介：罗芬，主管药师。研究方向：临床药学通信作者：叶晓芬，副主任药师。研究方向：临床药学112上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）药师实践肺基底段恶性肿瘤（MT）机会大伴左下肺阻塞性改变，左肺门及纵膈、两侧锁骨区多枚淋巴结肿大（转移可能）；左上肺舌段少许炎症，左侧少量胸腔积液。为进一步诊治收入病房。患者于 2015 年因子宫肌瘤行子宫全切除术；无其他基础疾病；否认药物、食物过敏史。体格检查：体温（T）36.2，脉搏（P）70 次/min，呼吸（R）15 次/min，血压（BP）110/70 mmHg，神清，精神可，呼吸平稳，营养中等。全身皮肤无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。实验室检查：血常规，血红蛋白（Hb）128 g/L，WBC 6.13109/L，N%84.5%，血小板计数（PLT）229109/L，其余基本无异常；尿常规、粪常规基本无异常；肝肾功能、血电解质基本无异常；其他，CRP 3.3 mg/L，PCT 0.02 ng/L，D-二聚体 1.28 mg/L；T-spot，结核感染 T 细胞 A 抗原（A抗原）41，结核感染 T 细胞 B 抗原（B 抗原）4；支气管镜刷检涂片，抗酸杆菌阴性，血隐球菌荚膜抗原检测、G试验、GM 试验、肺支原体抗体均阴性。诊断：肺占位性病变；肺栓塞。入院后继续头孢唑肟（3 g，ivgtt，q12h）联合左氧氟沙星（0.5 g，po，qd）抗感染治疗，那曲肝素钙（4 100 IU，q12h，ih）抗凝治疗。后因患者痰中带血明显，那曲肝素钙暂时改为 4 100 IU，qd，ih 治疗。行超声支气管镜检查示左下肺前基底段支气管黏膜充血肿胀，管腔通畅，未见新生物；外周超声经左下肺前基底段探及低回声区，病灶中央型，结合透视下行经支气管镜肺活检术（TBLB）及刷检。病理提示未见明确肿瘤组织，涂片见大量纤毛细胞，较多坏死，部分为凝固性坏死，部分可疑类上皮细胞及多核巨细胞，肉芽肿性病变（结核等）不能除外。痰真菌、细菌、抗酸涂片均为阴性。痰XPERT 结核分枝杆菌 DNA 阳性（极低浓度)，利福平耐药基因 rpoB 阴性。入院第 6 天，复查血常规示 Hb 122 g/L，WBC 5.34109/L，N%68.9%，PLT 245109/L；血沉（ESR）68 mm/H；D-二聚体 0.58 mg/L；肝功能丙氨酸氨基转移酶（ALT）52 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）85 U/L，-谷氨酰胺转移酶（-GT）78 U/L，其余基本无异常；T-spot 示 A 抗原 17，B 抗原 1；肿瘤标志物基本无异常。PET-CT 提示左下叶感染性病变伴左侧肺门、纵膈淋巴结炎，考虑感染性疾病可能，肿瘤不除外。住院期间患者一般情况良好，咳嗽、咳痰好转，无痰中带血，D-二聚体降至正常范围，评估后拟更换新型口服抗凝药治疗。同时，综合气管镜及病理等辅助检查结果，考虑恶性肿瘤的可能性较小，临床诊断倾向结核，拟启动一线 HRZE（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇）抗结核规范治疗。讨论治疗方案时，药师提出了一些建议。2 分析讨论2.1 肺栓塞治疗，口服抗凝药的选择抗凝治疗是肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）的基础治疗手段，主要有胃肠外抗凝和口服抗凝药物。口服抗凝药物主要有维生素K拮抗剂（如华法林）和直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOACs），DOACs包括直接a因子抑制剂与直接a因子抑制剂。直接a因子抑制剂常用药物有利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班等。直接a因子抑制剂常用药物有达比加群酯。对于急性PTE，初始抗凝推荐选用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。若选择华法林长期抗凝，推荐在应用胃肠外抗凝药物24 h内重叠华法林，调节国际标准化比值（INR）目标值为2.03.0，达标后停用胃肠外抗凝；若选择达比加群或者艾多沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少5 d后开始给药1。口服抗凝药在非住院PTE患者的急性期及维持期抗凝治疗上具有方便、依从性佳的优势。表1总结列举了口服抗凝药物的药动学特点2和在PTE治疗中的用法用量等。华法林相互作用较多，经CYP2C9、CYP3A4等多种酶代谢，也容易受食物影响，需频繁监测INR值。DOACs相较于华法林，与药物和食物相互作较少，一般固定剂量给药，无需常规监测INR，相对简化了治疗。华法林主要经肝脏代谢，极少经肾脏清除，肾功能不全者无需调整剂量。DOACs肾脏清除率不同药物差异较大（27%80%），对于肾功能不全时的用药限制也不相同：如利伐沙班、达比加群酯在肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）30 mL/min时避免使用；阿哌沙班在CrCl 1529 mL/min时慎用，CrCl15 mL/min时避免使用；艾多沙斑则有剂量调整建议，15 mL/minCrCl50 mL/min时减半量使用（30 mg/次，1次/d），CrCl15 mL/min时避免使用。在多项大型3期临床试验中分别对4种DOACs（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、达比加群酯）治疗深静脉血栓和PTE的有效性和安全性与维生素K拮抗剂进行了比较，结果均表明DOACs对复发性静脉血栓栓塞症的非劣效性和有113上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）药师实践较低的临床相关出血风险3-8。鉴于与维生素K拮抗剂相比，DOACs具有相似的功效、较好的安全性和依从性，美国胸科医师协会在2021CHEST指南：静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）抗栓治疗（第2次更新）推荐DOACs（而不是维生素K拮抗剂）为VTE治疗阶段（前3个月）抗凝治疗（强烈推荐，中等质量证据）9。但华法林在严重肾功能不全、抗磷脂综合征或不能承担DOACs费用的PTE患者中具有其优势10。总体来说，华法林和DOACs在抗凝治疗中各有优势。目前不同DOACs之间的横向比较研究较少，没有强有力的证据表明哪一种DOACs更优，在选择DOACs时，应综合考虑药代动力学、患者情况、疾病严重程度、药物可获得性、患者意愿等。目前，FDA批准了4种DOACs用于PTE的适应证，但达比加群酯和阿哌沙班在国内并未批准PTE适应证，在药物选择上需要充分考虑。推荐已批准PTE适应证的利伐沙班和艾多沙班，若必须使用达比加群酯和阿哌沙班用于PTE时，医疗机构应做好充分的评估和超说明书用药备案。表1 华法林和DOACs药动学特点及在肺栓塞中的用法用量药物用法用量肾脏清除半衰期/h代谢特点华法林初始剂量 2.55 mg；需先予胃肠外抗凝，24 h 内重叠华法林，达 INR 23 目标范围后，停用胃肠外抗凝极少36CYP2C9（主要），CYP1A2/2C19/3A4（次要）；P-gp 底物（否）达比加群酯胃肠外抗凝至少 5 d；剂量 150 mg，2 次/d；CrCl30 mL/min 避免使用80%14 17不经 CYP 酶系统代谢；P-gp 底物（主要）利伐沙班15 mg，2 次/d3 周，然后改为 20 mg，1 次/d；CrCl30 mL/min 避免使用33%711CYP3A4（主要），CYP2J2（次要）；P-gp 底物（次要）阿哌沙班10 mg，2 次/d7 d，然后改为 5 mg，2 次/d；CrCl 1529 mL/min 慎用；CrCl15 mL/min 避免使用27%8 12CYP3A4（主要），CYP1A2/2C8/2C9/2C19（次要）；P-gp 底物（次要）艾多沙班胃肠外抗凝至少 5 d；剂量 60 mg，1 次/da)；15 mL/min CrCl 50 mL/min，30 mg，1 次/d；CrCl15 mL/min 避免使用35%6 11CAYP3A4（极少数）；P-gp 底物（主要）注：CrCl，肌酐清除率；a)若体质量 60 kg 或与 P-糖蛋白抑制剂（环孢素、决奈达隆、红霉素或酮康唑）合用，剂量为 30 mg，1 次/d。2.2 新型口服抗凝药遇上抗结核药，治疗方案如何选择？患者痰 Xpert 检测为结核分枝杆菌 DNA 阳性，利福平耐药基因阴性，考虑为初治敏感结核杆菌感染。治疗要遵循早期、规律、全程、适量、联合的原则，分强化期和巩固期两个阶段，通常选用 2HRZE/4HR：即异烟肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）4联治疗 2 个月，异烟肼（H）+利福平（R）2 联治疗 4个月，其中利福平也可以根据具体情况换用其他利福霉素类药物如利福喷丁、利福布丁等11。利福霉素类药物是通过细胞色素 P450 酶系统(特别是 CYP3A4)代谢的中强效诱导剂，其中利福平为 CYP3A4 强效诱导剂，且诱导 P-gp；利福喷丁和利福布汀为 CYP3A4 中效诱导剂，对 P-gp 无诱导作用。因此，无论哪种利福霉素，选择时都应仔细分析用药方案中是否存在有临床意义的药物相互作用12。从表 1 可见口服抗凝药的代谢特点，若与利福平联用，因利福平对 CYP3A4 和 P-gp 存在强诱导作用，基本都存在较明显的相互作用，可能降低抗凝效果（表 2），故 DOACs 应避免与利福平联用13-16。而利福喷丁和利福布汀对 P-gp 无影响，与利伐沙班或阿哌沙班联用理论上会因为两药对 CYP3A4 的诱导作用而降低抗凝药血药浓度，但目前无联用的直接研究，说明书中无明确说明。查询相互作用数据库 Lexicomp Drug Interactions，只强调了利伐沙班和阿哌沙班要避免与强效 CYP3A4 和 P-gp诱导剂联用，与中效 CYP3A4 诱导剂联用的建议无需采取措施。但临床实践中则往往会考虑可能存在抗凝不足的潜在风险，非必要时尽量避免联用，且必须联用时须密切监测抗凝疗效。艾多沙班极少量经 CAYP3A4 代谢，与利福喷丁或利福布汀相互作用无明显临床意义15。达比加群酯不经 CYP 酶系统代谢，与利福喷丁或利福布汀也无相互作用14。DOACs与利福平相互作用整理见表2。114上海医药 2023年 第44卷 第19期（10月上）药师实践综上，若须合用利福霉素和 DOACs，从安全性、有效性和药物适应证角度出发，对于肺结核合并 PTE 的治疗，建议抗结核药物优先选择利福喷丁或利福布汀，抗凝药物可优先选择无明显相互作用的艾多沙班，但须注意急性 PTE 应先给予胃肠外抗凝药物至少 5 d。也可选利伐沙班，但需密切监测抗凝疗效。本案例患者肝肾功能基本正常，最后抗结核药物选用利福喷丁，抗凝药物选择艾多沙班。患者入院前已用 LMWH 10 余天，且 D-二聚体已正常，故出院后的维持治疗可直接换用艾多沙班 60 mg qd。3 随访1 月余后门诊复查，外院胸部 CT 提示左下肺阴影较2月前有所缩小，D-二聚体正常范围，未发生出血事件，继续艾多沙班（60 mg，qd）抗凝治疗和抗结核治疗。4 总结药物相互作用是临床中常见的药物治疗问题，严重的相互作用会导致疗效显著降低或不良反应发生风险大大增加。临床中发现药物相互作用后，需综合病人情况、安全性、有效性和药物适应证等，充分权衡利弊，尽量选择无相互作用或相互作用影响小，且安全、有效的药物。参考文献1 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南 J.中华医学杂志,2018,98(14):1060-1087.2 Di Nisio M,van Es N,Bller HR.Deep vein thrombosis and pulmonary embolismJ.Lancet,2016,388(10063):3060-3073.3 Agnelli G,Buller HR,Cohen A,et al.Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolismJ.N Engl J Med,2013,369(9):799-808.4 EINSTEIN-PE Investigators,Bller HR,Prins MH,et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolismJ.N Engl J Med,2012,366(14):1287-1297.5 EINSTEIN Investigators,Bauersachs R,Berkowitz SD,et al.Oral rivaroxaban for 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