聚焦2009降压新视点：高血压与肾脏.doc

聚焦2009降压新视点：高血压与肾脏——肾病中青年医师论坛会议集萃    
    编者按：2009年世界肾脏日的口号“Keep the Pressure Down”（平稳降压 保护肾脏）可谓一语双关：对于高血压合并慢性肾病（CKD）的患者，平稳控制血压、延缓心脑血管事件的发生和肾脏疾病的发展是治疗的根本目的，这也同时有助于降低CKD对患者和社会的压力。
    3月14日，由《中华肾脏病杂志》编辑委员会主办的“降压新视点——肾病中青年医师论坛”在成都隆重举行。在关注降压获益的第四个世界肾脏病日背景下，本次会议深入解读了高血压领域的研究进展，探讨了高血压合并CKD患者的降压治疗策略。本文谨摘取本次会议的部分精彩内容与读者共享。
    1.欧洲指南——优化降压治疗策略
    卫生部中日友好医院的谌贻璞教授从2007版欧洲高血压指南（以下简称“指南”）出发，论述了降压的几个重要问题，全面的阐述了指南的精华和内涵。
    指南进一步强调了严格的血压管理，对于高危和极高危的高血压患者（如合并糖尿病、脑卒中、心肌梗死和CKD者），血压应控制在130/80 mmHg以下。在药物选择方面，指南将ARB（血管紧张素受体阻滞剂）、ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）、CCB（钙通道拮抗剂）、利尿剂与β受体阻滞剂都列为一线降压药。ASCOT研究中，氨氯地平为基础的治疗组总死亡、心血管事件发生和死亡、脑卒中及肾损害的发生风险均低于阿替洛尔为基础的对照组；在ASCOT的部分患者中进行的CAFE研究发现，氨氯地平组中心收缩压及脉压均显著低于阿替洛尔组，部分解释了氨氯地平为基础的治疗更大程度地减少心脑血管事件及肾损害的原因。β受体阻滞剂降压获益不及CCB，而且对糖脂代谢有不利影响，所以06年英国NICE指南没有将β受体阻滞剂列为一线降压药。欧洲指南虽然保留了β受体阻滞剂，但是同时指出糖尿病、代谢综合征以及老年患者不应当或不首先选择此类药物。
    伴有CKD的高血压患者降压目标值为130/80 mmHg，多数患者需要两种以上降压药物联合治疗。指南仍然认为ACEI/ARB对CKD患者保护肾脏更有利；但CCB降压作用强，并且拥有最多的药物联合降压治疗方案（图1），因此CCB在CKD患者的高血压治疗中占有非常重要的地位。
    2.优化联合降压治疗的方案选择
    四川大学华西医院的付平教授对CKD患者的联合降压策略进行了分析。高血压既是CKD的病因，也是其重要的并发症，并且经常贯穿于CKD发生发展的全过程中。美国国家肾脏基金会肾脏病转归治疗倡议（K/DOQI）和ESH/ESC 2007降压指南均指出，CKD患者降压达标常需多药联合治疗。优化联合方案，带给患者更大的获益，实现1+1大于2的效果是我们追求的方向。
    ACEI+ARB可以更好地减少蛋白尿，但这种肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断是否能带来更大的心肾获益？ONTARGET研究证实，这两类药物联合降压并未带来更多心血管获益，而肾损害风险反而增加，打破了RAAS双重阻断方案的光环。ONTARGET研究肾脏终点事件的相关分析提示，RAAS双重阻断能否带来更大的心肾获益，仍需要进一步在循证研究中用CKD终点事件数据加以验证。在临床实践中，对具有双侧肾动脉狭窄、低血容量、高血钾或已有肾损害的患者，联合应用ACEI+ARB时应当谨慎，尤其是与利尿剂或可能造成肾损害的药物联用时更应慎之又慎。
    CCB+ACEI的优化降压方案是否能增加心血管获益的程度？ACCOMPLISH研究给出了肯定的答案。CCB和ACEI降压机制具有协同性和互补性，两类药物均可抑制外周血管的收缩，而ACEI也可阻断压力感受反射引起的RAAS系统激活。此外，氨氯地平+ACEI联合降压可更好地降低中心动脉压，在ASCOT研究和ACCOMPLISH研究中，以氨氯地平为基础的治疗方案均能显著降低心脑血管事件的风险。从机制、临床证据到指南的各个层面都证明，以氨氯地平为基础的降压方案是优化的联合治疗选择。
    图片
    图1 ESH/ESC指南中推荐的联合降压方案
    图2 数项循证研究中氨氯地平降压均带来心梗获益
    3.关注循证，获益为先——最新高血压研究解读
    中山大学附属第一医院的余学清教授用四个设问引发了对高血压研究领域的新思考。
    80岁以上的老年人降压治疗是否可以进一步获益？HYVET研究证实，把高龄老年高血压患者的血压控制到150/80 mmHg以下，可安全地进一步降低全因死亡和心血管事件风险。所以年龄不再是降压治疗的障碍，即使对于高龄患者也要积极降压。但是因为HYVET研究入组的人群相对比较健康，高危的老年人降压的预后尚待研究，血压进一步降低是否获益更多还值得思考。
    缺血性卒中和心衰患者使用ARB进行二级预防，是否有更多优势？PROFESS是全球最大规模的缺血性卒中二级预防的研究，ARB（替米沙坦）相对安慰剂显著降低了缺血性卒中患者的血压，但没有降低卒中复发，也没有降低主要心血管事件和新发糖尿病。在i-PRESERVE研究中，舒张性心衰患者使用ARB（替米沙坦）虽平均降压3.8/2.1 mmHg，但也没有降低全因死亡和因心血管事件住院的风险。所以上述两类特殊人群的降压策略还需要进一步探讨。
    ACEI/ARB单药或联用对心肾事件的影响如何？ONTARGET研究在有血管疾病或糖尿病伴器官损害的患者中，比较了ACEI（雷米普利）和ARB（替米沙坦）带来的心肾获益程度。在非劣效性比较中，两药单用在复合心血管终点方面相当；而在联合治疗组中ACEI加ARB虽降压幅度更大，却没有带来更多的心脑血管获益，反而增加了低血压、昏厥和肾脏损害的发生。这两种药物联合治疗的肾脏终点（包括透析、肌酐加倍和死亡）比单药治疗组显著增加[风险比（HR）=1.09，P=0.037]。这一结果是否与患者可能有肾动脉狭窄等因素有关，还需要进一步的探讨和验证。
    如何优化高危高血压患者的降压策略？ACCOMPLISH研究在高危高血压患者中进行，氨氯地平+ACEI（贝那普利）与ACEI+利尿剂比较，心血管事件风险显著降低20%，从而挑战了现有指南中利尿剂的地位，丰富了氨氯地平的循证证据，为高危患者提供了以氨氯地平为基础的优化方案。
    2008年高血压领域的研究带给我们更多的是思考。在关注降压的同时，更应关注循证医学的证据，减少患者心脑血管事件的发生。ARB加ACEI的联合方案的效果还需要更多研究验证，而以氨氯地平为基础的联合降压策略得到了进一步巩固。
    4.以终为始，追根求源——降压终点获益机制的思考
    北京协和医院的李学旺教授对高血压合并CKD患者的治疗原则进行了深入的分析。CKD是全球范围的公共卫生问题，10%以上的成人患有CKD，而超过一半的高血压合并CKD的患者死于心脑血管事件。所以降压治疗既要关注肾脏保护，又要更多关注心脑血管事件的预防。
    荟萃分析显示，对血液透析中的晚期CKD患者，降压治疗同样可以减少心血管事件和死亡风险。2008年一项研究中，长效CCB氨氯地平可在降压的同时显著降低血透患者心血管风险47%；另已有多项大型研究证实，氨氯地平降压可显著降低心肌梗死和冠心病事件风险（图2）。这促使人们开始探讨高质量降压的理念，强效、持久、平稳地降低中心动脉压是心肾获益的关键。降压速度过快可激活交感神经而增加心率，并可影响冠脉血供，从而增加心血管风险。长效CCB氨氯地平起效和缓，不增加心率，在保证降压幅度的同时具有合适的降压速度。另一方面，二氢吡啶类CCB在作用的钙通道类型方面也有所不同。氨氯地平同时抑制L型与N型钙通道，可同时扩张入球和出球小动脉。因此氨氯地平可更好地抑制交感神经活性，并且不增加肾小球滤过压和白蛋白排泄率。所以长效CCB氨氯地平单药或联合治疗都可以在降压的同时保护肾脏，并更好地预防心脑血管疾病的发生和发展，是高血压合并CKD患者联合降压的基础用药。
     （本版内容由 赖云 整理 ）