利尿剂、利水剂在肝腹水治疗中的优缺点分析.doc

利尿剂/利水剂在肝腹水治疗中的优缺点分析
肝硬化腹水俗称肝腹水，是指由于肝脏疾病导致肝脏反复炎症，纤维化及肝硬化形成后由于多种病理因素，如门脉高压［1］、低蛋白血症、水钠潴留等引起腹腔内积液的临床症状。肝硬化腹水不是一个单独的疾病，而是许多肝脏疾病终末期(失代偿期)的共同临床表现。能引起肝硬化腹水的常见疾病有：乙型、丙型病毒性肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎等。
一、利尿剂/利水剂
利尿剂是作用于肾脏，直接抑制肾小管对水、钠的重吸收，促进电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于高血压、心衰及各种心、肝、肾性水肿等疾病。
临床上常用利尿剂依其化学结构和作用机制大致可分为以下几类：
1、噻嗪类：比如氯噻嗪，氯噻酮。噻嗪类药物利尿作用较弱，起效慢，但作用较持久，毒性低，所以应用较为广泛，其中以氢氯噻嗪最为常用。噻嗪类药物主要作用于肾脏的远曲小管，抑制钠的重吸收，排出钠的同时排出水。但这类药物对肾的损害较大，由肾脏疾病的患者不宜使用，同时低钾、低钠血症［2］，高脂血症，高血糖症，低血压患者也不宜使用。
2、髓袢利尿药：也叫亨氏环利尿剂，特点为作用强、起效快，药理作用不受体内酸碱平衡变化的影响。髓袢利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，抑制钠的重吸收。常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。这类药物有很明显的耳毒性［3］副作用，并且容易引起低钠低钾，胃肠道不适和低血压。
3、保钾利尿药：保钾利尿药主要作用于远曲小管和皮质部集合管，常用的药物有螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利等。值得注意的一点是大部分的利尿剂都排钾，只有以上这几种利尿剂是保钾的。这一类药主要的副作用是高钾血症［4］，使用时要注意低钾饮食。
4、碳酸酐酶抑制药：这类药物通过选择性抑制近曲小管电解质重吸收产生利尿效应。常用药物有乙酰唑胺。本类药物现在很少作为利尿药使用，主要不良反应为过敏、代谢性酸中毒、尿结石、失钾等。
5、渗透性利尿药：这类药物在药理学上是惰性物质，多数在体内不被代谢，易由肾小球滤过而不被肾小管重吸收，增加小管液的渗透压，减少水的吸收增加尿量。因尚能使细胞内水分向组织间隙和循环内渗透，也被称为脱水药，常用的有甘露醇、山梨醇等。因为这类利尿剂主要是作用于近端肾小管，所以一般不用于肝硬化腹水的治疗。
现有的利水剂可分为两种：一种为选择性κ-阿片样受体类似物，可抑制AVP（精氨酸加压素）释放；另一种为AVPV2受体拮抗剂，主要与肾脏远曲小管和集合管的AVPV2受体结合，竞争性抑制AVP诱导的腺苷酸环化酶和含水通道AQP-2活性，从而促进水排泄。常用利水剂包括利伐普坦、托伐普坦、萨特普坦、考尼伐坦等。
二、利尿剂/利水剂在肝腹水治疗中的作用
利尿剂/利水剂虽然不能治疗或者说不能治愈肝腹水，但对于腹水量大者，仍有一定作用：
1.减少腹水，暂时减轻病人腹胀之苦。
2腹水量大时，腹压明显增加。门静脉这一“软管子”是“泡”在腹水中的。此时，有可能增加门脉压而增加上消化道出血的风险和几率，利尿剂/利水剂有助于降低门脉压，减少出血的风险。
三、利尿剂/利水剂在肝腹水治疗中的应用
利尿剂通过增加肾脏钠排泄，达到负钠平衡来减少以腹水或水肿形式出现的过多细胞外液，肝硬化常用的利尿剂是醛固酮抑制剂，安体舒通，氨苯喋啶等。 在没有肾衰的病人中，醛固酮抑制剂比髓袢利尿剂更有效。
肝硬化利尿剂应用适应症：1、少或中等量腹水病人2、虽大量腹水，但由于腹膜粘连导致腹水局限化，致使腹穿无效的大量腹水病人；3、没有腹水的水肿病人；4、腹穿术后防治腹水复发的病人。
利水剂可选择性促进水排泄，而不影响尿钠排泄，可能改善患者的水钠潴留状态。早先认为，排水而不排钠，是低钠血症的理想治疗策略。加压素2型受体（V2）主要介导血管加压素的抗利尿作用，是治疗肝硬化腹水特别是伴低钠血症者的新途径。V2受体拮抗剂托伐普坦联合利尿药治疗肝硬化低钠血症，血钠浓度很快得到改善。但2013年FDA（美国食品药品监督管理局）取消了该适应症，认为该药对于肝硬化腹水的长期预后无明显改善，且有潜在的肝毒性。
使用利水剂可能引起的不良反应主要包括液体负平衡所致的高钠血症、血钠浓度的快速增加、血容量低所致的肾功能衰竭等，因此需要注意监测血钠和肾功能。
综合近年来的研究结果，尽管新型利水剂的出现曾为肝硬化低钠血症的治疗提供了新的希望，但其治疗作用难以持续，无法改善患者生存率，且副作用多，价格昂贵，现有的利水剂目前均不推荐用于肝硬化低钠血症的治疗。
四、利尿剂在肝腹水治疗中的副作用
1、低钾血症。利尿剂可使肾小管在排钠同时也排钾，钾的排出增加而会致低钾，此时病人常表现全身无力，肌肉张力低下，腹胀，食欲不振，消化不良，心悸和期前收缩等症状。查心电图有时可有T波低平和增高的U波，或T-U波融合。一旦发现有低钾趋向应补钾，并进行必要的监护。常用的补钾药物有缓释氯化钾，每次0.5～1.0克，每日三次，严重者经静滴液体中补钾。病人可在平时饮食中进食富含钾的食品，如瘦肉、海产品等。
2、低钠血症利尿剂引起钠排泄过多，导致低钠血症，表现为倦怠，食欲不振，血压低，尿素氮升高，严重者出现神经系统症状，应立即由医师处理。
3、糖耐量降低。利尿剂对糖代谢的影响是使胰岛素分泌受抑制，对胰岛素感受性低下，致使血糖升高。
4、影响脂蛋白的代谢。它可使低密度脂蛋白和甘油三脂升高，高密度脂蛋白降低，这种改变不利于冠心病的血脂组成，是利尿剂的不利因素。
5、反射性引起肾素活性升高。血管紧张素Ⅱ升高，导致醛固酮增加，产生不利于降压的效果，可以合用β受体阻滞剂来对抗。
6、高尿酸血症。噻嗪类利尿剂能引起高尿酸血症，诱发痛风，降低肾功能，故有痛风及肾功能不全者，慎用噻嗪类利尿剂。
综上，利尿剂在排水方面有较为明确的疗效，在临床中大量应用。但由于利尿剂的副作用较大，往往给病人带来较大的痛苦。近年来，采用中药排除腹水由于副作用小、疗效好，已经在临床治疗中开始应用和普及。中药排腹水已经被越来越多的医生和患者接受和认可。

注：
［1］门脉高压是指门静脉系统压力升高。门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成，它将来自胃肠道，脾脏和胰腺的血液引流入肝脏。门静脉在肝门分成左右两支，在肝内呈节段性分布，其终末微静脉的血液与来自肝动脉的血液在肝窦汇合，并经肝窦通过肝静脉汇入下腔静脉。
［2］低钠血症主要症状为软弱乏力、恶心呕吐、头痛嗜睡、肌肉痛性痉挛、神经精神症状和可逆性共济失调等。
轻微的低钾血症通常没有显著症状，但仍会引发血压增高，偶而甚至进一步引发心律失调。中等程度的低钾血症则会导致肌肉无力、酸痛、抽筋、以及便秘。更严重的低钾血症更可能导致急性无力肢体麻痹及反射减弱。
［3］耳毒性是指有可能造成内耳结构性损伤，这种损伤将会导致临时或者永久的听力缺失，也会对已存的感音性听觉缺失造成更大伤害。
［4］高钾血症临床表现①心血管症状：高钾使心肌受抑心肌张力减低故有心动徐缓和心脏扩大，心音减弱，易发生心律失常但不发生心力衰竭。②神经肌肉症状：早期常感觉四肢及口周麻木，极度疲乏，肌肉酸疼，肢体苍白湿冷。血钾浓度达7mmol/L时四肢麻木软瘫，先为躯干后为四肢，最后影响到呼吸肌，发生窒息。中枢神经系统可表现为烦躁不安或神志不清。③其他症状：可引起恶心呕吐和腹痛，由于高钾对肌肉的毒性作用可引起四肢瘫痪和呼吸停止，所有高钾血症均有不同程度的氮质血症和代谢性酸中毒。