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烧伤监护与临床处理 第九讲 抗菌药物的发展概况与临床评价（续）

期刊号：1996年第二期   录入时间：2004-11-5 9:30:17    被阅览：446 次

讲座
烧伤监护与临床处理
第九讲 抗菌药物的发展概况与临床评价（续）
（中国人民解放军139医院 张向清）
三、氨基糖甙类与抗厌氧菌药物的发展概况与评价
（一） 氨基糖甙类抗生素的发展概况及临床评价
氨基糖甙类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖链相连接而得名。本类抗生素包括：链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、西索米星、阿米卡星、奈替米星、核糖霉素、小诺米星等。该类抗生素对革兰氏阳性和阴性菌及结核杆菌有较强的抗菌作用，但耳毒和肾毒作用较大，并有阴滞神经肌肉接头的作用，故在选用时应注意其用量及疗程。
1、 链霉素仍是目前治疗结核病的首选药物之一
链霉素发现于1944年，由灰链丝菌培养中提取，我国于1958年开始生产。在过去的年代里，链霉素与青霉素联合预防和治疗许多感染性疾病收到了良好治疗作用。然而，随着许多新型抗生素的问世，用它治疗其它革兰氏阴性菌感染的机会已明显减少，而采用较多的仍是治疗结核菌感染，尤其是初期感染病例。在使用此药时应同异烟胼、或利福平联合，在遇有复发病例和细菌对链霉素耐药时，应改为其它抗结核药物。
链霉素与青霉联合治疗单绿链球菌心内膜炎可产生协同作用，疗程4周。上述联合也可治疗肠球菌心内膜炎，如肠球菌对链霉素耐药，宜改为庆大霉素或妥布霉素。
2、 卡那霉素的临床应用趋于减少
该药发现于1957，1958年投入临床，我国1966年投产。在70年代之前，曾被广泛用于肠道革兰氏阴性杆菌引起的各种感染，如败血症、尿路感染、肺炎或新生儿及早产儿大肠杆菌脑膜炎等。由于耐药性的出现和对绿脓菌无效等缺点，上述治疗作用在很大程度上已被庆大霉素所取代。卡那霉素的优点是有效量与中毒量之间的安全范围比庆大霉素大，故在一些广泛采用庆大霉素的单位或对卡那霉素耐药不大严重的单位以及治疗社会获得性感染，仍可作为治疗革兰氏阴性杆菌的初期用药。但目前已很少用其治疗结核菌感染。
3、 庆大霉是氨基糖甙类中常用广谱抗生素
该药1964年应用于临床，我国1969年 产，为广谱抗生素，对各种革兰氏阴性和阳性细菌均有良好地杀菌作用。由于该药对常见的需氧革兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）有强大的抗菌作用，故目前常用其治疗医院内严重的革兰氏阴性杆菌感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、骨髓炎。但是，近年发现对庆大霉素耐药菌株也在逐年增加（肠杆菌科细菌中不同菌属对庆大霉素耐药率为20－40％，绿脓杆菌耐药率40－50％），加之其它新的抗生素的不断问世，目前不单独用治疗革兰氏阴性菌感染。庆大霉素常与青霉素联合和头孢菌素类联合治疗金葡菌心内膜炎。值得注意的尽管耳毒和肾毒作用不太严重，但由于应用广泛，故在使用中特别注意使用剂量和疗程。
4．妥布霉素对绿脓杆菌有强大杀菌作用
妥布霉素的抗菌活性与庆大霉素相似，对革兰氏阴性杆菌及绿脓杆菌有良好地抗菌作用。目前认为，妥布霉素与庆大霉素均可作为治疗严重革兰氏阴性杆菌感染的第一线氨基糖甙类抗生素，而妥布霉素对绿脓杆菌的抗菌作用较庆大霉素强2－4倍，故对那些已被证明为绿脓杆菌感染的病例，或需要长时间用药者（如绿脓杆菌心内膜炎），宜选用妥布霉毒。
5、 阿米卡星适用于耐庆大或耐妥布霉素的细菌感染 阿米卡星为卡那霉素半合成衍生物对各种革兰氏阴性菌、阳性菌、绿脓杆菌及若干分枝菌属均有强大的抗菌作用。对各种需氧阴性杆菌的对照试验说明，阿米卡星与庆大霉素或妥布霉素的疗效相似，但在庆大霉素耐药菌株所致的感染中，阿米卡星可获得满意效果。因此，在处理肠杆菌科细菌感染时宜选用庆大霉素，处理绿脓杆菌感染时宜选用妥布霉素，而阿米卡星应保留用于上述细菌的耐药菌株感染，或在对庆大霉素普遍耐药的医院中作为首选药物。
6、 西索米星的临床应用价值似乎不大
西索米星自放线菌属小单孢菌的发酵液中获得，其抗菌作用及其它药理特性与庆大霉毒相似。有报道西索米星对于克雷伯菌属和变形杆菌属的作用略优于庆大霉素，但对肠杆菌科细菌作用低于庆大霉素，对绿脓杆菌的使用稍优于庆大霉素，但逊于妥布霉素。故目前尚未广泛应用于临床，或认为临床推广价值不大。
7、 其它氨基糖甙类与庆大霉素的作用相似
该类抗生素包括奈替米星、地贝长星、异帕米星及小诺米星等，其耐药菌株少于庆大霉素，可供临床参照选用。
（二） 治疗厌氧菌感染的抗菌药物发展概况与评价
1、 甲硝唑，又名灭滴灵，是化学合成剂。可能是由于过去一直称为灭滴灵缘故，其抗厌氧作用却被人忽略，使它几乎成了人们所遗忘的"小卒"。甲硝唑为杀菌剂，对各种厌氧菌，特别是对脆弱类杆菌、消化链球菌、产黑素类杆菌等呈中度感染，无芽胞革兰氏阳性杆菌对比有相当强的耐药性。该药无论口服、静滴或肛塞栓剂后，在组织中均可达有效浓度，并能透过血一脑屏障。目前认为，它同其它抗生联合，可用于防止妇科手术、胃肠道手术时的厌氧菌感染，也可用于厌氧引起的盆腔炎、败血症、骨髓炎等。
2、 克林霉素优于可霉素
克林霉素（过去称氯林可霉素）与林可霉素在化学结构上虽与红霉素等大环内酯类不同，但抗菌机理相同，抗菌谱也相似，近年研究证明克林霉素与林可霉素都有抗厌氧菌引起的感染，包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、脆弱杆菌等引起的感染。克林霉素与林可霉素相比，前者优于后者的理由在于体外抗菌作用强，吸收完全，骨髓中浓度高，不良反应少。但它们都不能有效地对付梭状芽胞杆菌和梭杆菌属，也不易透过血－脑屏障。
3、 对付厌氧菌的其它药物还有青霉素类、氯霉素、头孢菌素类、万古霉素等。
氯霉素对各种厌氧菌和许多需氧菌都有良好作用，在脑脊液中浓度又较高，也是用其治疗厌氧菌的主要药物，但使用中应注意其副作用。
青霉素对厌氧菌球菌、产气荚膜杆菌和破伤风杆菌等作用强；而对脆弱杆菌和少数杆菌属作用弱，故适用于口咽部、皮肤软组织及妇科方面的厌氧菌感染。氨苄西林的作用与青霉素相似。羧苄西林、哌拉西林等广谱青霉素对脆弱类杆霉也有一定作用，血液浓度较高，可用于口咽部、呼吸系统、妇产科和中枢神经系统的厌氧菌感染。但是这类药物对厌氧仅起抑制作用，故一般不单独作为抗厌氧菌的治疗措施。
大多数头孢菌素类对革兰氏阳性厌氧菌有良好作用，但对脆弱杆菌作用差，故一般不用于治疗厌氧菌感染。而新型内酰胺类中的头孢西丁、拉氧头孢和亚胺培南对厌氧菌的抗菌谱广，可用于治疗包括脆弱杆菌在内的厌氧的抗菌感染和混合感染。
大环内酯类主要作用于厌氧球菌，故仅用于口咽部厌氧菌感染。万古霉素口服可治疗难辨梭菌所致的伪膜性肠炎。利福平虽对厌氧有良好作用，但单独使用极易产生耐药性，应与其它抗厌氧菌药物联合。四环素可用于放线菌的治疗。
在抗厌菌药物的选择方面应依据细菌培养及药敏测定结果而定，若病原不明，可根据感染部位推测可能性最大的致病菌，然后选用抗菌作用强、毒性低、具有一定药动学特点的作用。目前常用药物为甲硝唑、林可霉素和氯霉素等。
通过上述内容的介绍，我们可联想到当代抗菌药物的联合模式，或当代抗菌药物联合的基本原则，在一般情况下，－内酰胺抗生素总是同氨基糖甙类联合，若病人兼有厌氧菌感染的药物，应考虑再加一种抗厌氧的药物，即构成当代抗菌药物的联合程式：
－内酰胺抗生素＋氨基糖甙类抗生素＋抗厌氧菌药物。
四、其它抗菌药物与合成抗菌药物发展概况与临床评价
（一） 四环素是治疗霍乱与非细菌感染的首选药物
四环素类包括金霉素、土霉素与四环素，常用药品仍为四环素，属广谱抗菌。除了一些常见的致病菌以外，立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝菌属和阿米巴原虫对作用于细胞壁的抗生素耐药，而对四环素却敏感。因此常被首选用于非细菌性感染，如衣原体所致性病性淋巴肉茅肿，非特异性尿道炎，沙眼鹦鹉热，包涵体结膜炎，立克次体所致的流行性斑疹伤寒，地方性斑疹伤寒和恙虫病，支原体肺炎及回归热等。细菌感染的首选情况见于急性或慢性布氏菌感染和霍乱。若霍乱弧菌对四环素耐药可改用多西环素。
（二） 氯霉素类是几经盛衰的抗生素 氯霉类自1949年作为第一广谱抗生素应用于临床之后，已几经盛衰。由于抗菌谱广泛，初期使用较多。至30年代，因为并发了致死性再生障碍性贫血和灰婴综合症，加之其它广谱抗生素的问世，氯霉素的应用受到了限制。70年代，随着某些细菌耐药性的产生，使氯霉素又成了治疗流感杆菌、细菌性脑膜炎、脑脓肿及需氧菌与厌氧混合感染的一线药物。然而，到了80年代氯霉素的应用又受到了冲击，其原因是上述细菌对氯霉素产生了耐药性，或是由于其治疗作用逐渐被头孢菌类所取代。就目前情况分析，国内外使用氯霉素的机会趋于减少。但是由于该药的脂溶性强，易透过血脑屏障及血眼屏障，并对细腻内感染菌有效，故仍用其治疗某些感染性疾病，如细菌性脑膜炎，脑脓肿，眼部细菌感染与脆弱杆菌感染。
（三） 红霉素类常作为对青霉素过敏者的替代品 红霉素类包括红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素和柱晶白霉素等。该类制品的抗菌谱比青霉素略广，属于快速抑菌剂。由于血液浓度较低，一般不宜作为严重感染的主要用药，仅用于轻、中程度的感染。此外还可用于对青霉素过敏者的革兰氏阳性菌感染，如金黄色葡萄球菌感染、肺炎球感染和其它链球菌引起的扁桃体炎、肺炎、猩红热、丹毒和五官科感染疾病等均可用此类代替；也可用口腔厌氧菌感染、白喉菌带菌者及百日咳治疗，或作为风湿热的预防用药，对L型菌引起的复发性尿路感染也有良好地抗菌作用。
（四） 多肽类抗生素一般不被首选使用 多肽类抗生素包括多粘菌素、万古霉素、杆菌肽等，属于杀菌剂，抗菌作用虽强，但抗菌谱不广，毒性也较明显，尤其是肾毒作用突出。因此，一般不作为首选药物作用。多粘菌素对大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属及绿脓杆菌高度敏感，所有革兰氏阳性菌对本品均耐药。万古霉素对革兰氏阳性菌却有强大杀菌作用，特别是对其它抗菌药物耐药或疗效差的耐甲氧西林的金葡菌、表皮葡萄球菌感染及肠球菌属引起的感染有效，对难辨梭状菌引起的伪膜性肠炎有极好的疗效。杆菌肽对革兰氏阳性菌作用强大，对革兰氏阴性菌全部耐药。
（五） 利福平单独使用极易产生耐药性 利福平是利福霉素类抗生素，1968年用于临床。由于抗菌谱广，口服吸收好、毒性低，已被作为抗结核治疗的一线药物，亦是抗麻风联合疗法中的主要药物之一。对革兰氏阳性、阴性菌都有强大杀菌作用，但一般不用其治疗阴性菌感染。值得注意的是该药不宜单独使用，因为极易产生耐药性，这大概也是国外一再强调利福平不可直接外用的原由之一。
（六） 烧伤病人常发生真菌感染 深部真菌感染的发生率低于浅部真菌感染。在1950年之前，因为只有两性霉素B这一种抗真菌药物，故临床上没有第二种药物可供选择。该药属于高效广谱抗真菌药物，但毒性较大，从而限制 了它的应用范围。后来问世的氟胞嘧啶毒性虽小，但其抗真菌范围窄，而且易产生耐药性，常同两性霉素B联合使用。吡咯类近年来发展的一类抗真菌药物，它包括酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑及新品种氟康唑和伊曲康唑等。这类药物抗真菌范围广泛，毒性低，真菌对其产生耐药性缓慢。就上述几种药物而言，有些药物（如酮康唑）对血脑屏障通透性差，不宜选用脑部真菌感染，而且仅能口服给药。相反，克霉唑、咪康唑等口服吸收差，不宜用于严重的深部真菌感染。目前认为，近期问世的氟康唑能弥补以上不足之处，是一种有前途的药物，然而，各种抗真菌药均存在有一定的不良反应，故在临床选用时应予以注意。
五、化学合成抗菌药物的发展与评价
（一） 喹诺酮类是抗菌药物的后起之秀
喹诺酮类为化学合成抗菌类，不应称为抗生素，至今已合成了三代，第一代药物为萘啶酸，因抗菌谱窄小，口服吸收差及副作用多而现已淘汰。第二代以吡哌酸为代表，抗菌活性较前者高，对革兰氏阴性杆菌及绿脓杆菌均有效。第三代是在喹诺酮的基本结构中增加了氟离子，具有对组织细胞穿透力强的特点。第三代药和包括环丙沙星等。它们的共同特点是广谱、无质粒介导的耐药性，体内分布广泛，口服吸收好。由于上述特点，有人称之为划时代的抗菌药物。但多数资料报道对于系统感染效果较好，对于严重败血症的疗效报道不多，因此，把更大的希望寄于新品种的问世。
（二） 磺胺药在抗感染治疗中仍占一席之地
磺胺自1933年试用于临床，至今已有60多年的历史，尽管有许多高效广效广谱抗生素在不断问世，但由于该药在治疗某些感染性疾病中仍具有疗效满意、方便价廉等优点，故在抗感染治疗中仍占有一席之地。
口服易吸收的药物有磺胺甲恶唑（SMZ）、磺胺嘧定（SD）、磺胺－3－氧吡嗪（SMPZ）。前者常被用于流脑预防及敏感菌引起的尿路感染。SD常作为治疗普通流脑的首选药。 口服不易吸收的磺胺类药即为外用药，包括磺胺嘧啶银、醋酸磺胺米隆。以上两种药物主要用于治疗烧伤创面绿脓杆菌感染。磺胺醋酰钠用于沙眼和结膜炎治疗。
磺胺药的复方制剂包括复方磺胺甲恶唑（SMZ－TMP）和复方磺胺嘧啶（SD－TMP）。抗菌活性较单用明显增强，因而扩大了磺胺类药物的应用范围。
（三） 联合用药可能产生的后果
联合用药获得"无关"、"累加"、"协同"、和"拮抗"四种作用。无关作用是指总的作用不超过联合中最强者；累加作用相当于两者作用相加的总和，也称为相加作用、协同作用是指两药合用的结果大于两者相加的作用、拮抗作用为相互抵消，临床比较少见。为便于说明问题，现将抗生素的作用分为四大类加以说明。第一类为繁殖期杀菌剂。包括青霉素类、头孢菌素类；第二类为静止期杀菌剂，包括氨基糖甙类、多粘菌类（后期对繁殖期也有杀菌作用）；第三类为快速抑菌剂，包括四环素、氯霉素、大环内酯类等；第四类为慢效抑菌剂，包括磺胺类、环丝氨酸等。第一、二类全用常可获得协同作用，是由于细菌细胞壁的完整性受到破坏后，第二类药物易进入细胞内作用于相应靶位所致。第三类可迅速阻断细菌细胞的蛋白合成，使细胞基本处于静止状态，因此同第一类合用有导致后者活性降低的可能性。第三与第二类合用有导致后者活性降低的可能性。第三与第二类合用可获得相加或协同作用。第二与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类不产生活性影响，合用可产生累加作用。
（四） 耐药菌株是院内感染的主要病原体
抗菌药物能治疗对其敏感的细菌感染是肯定无疑的，但是抗菌药物也可引起某些病原菌的侵袭感染。因此说抗生素并非是有百好无一害。因为随着抗菌药物的广泛应用，细菌常迅速出现耐药性而使治疗失败。目前，在国内外临床上普遍存在细菌耐药性，对感染性疾病尤其是重危感染患者构成极大威胁，并使医院感染上升为主导地位。关于耐药性的类型认为以获得性耐药菌为主，而天然耐药性不占主要地位。根据遗传基础，又可分染色体主导的或突变产生的耐药性和质粒介导的耐药性，后者是常见的耐药现象。应当指出，无论质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难于与压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择作用被大量消灭后，耐药性的发生与发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。
（五） 抗菌药物对机体抗病力的影响
抗菌药物尤其是抗生素的临床应用，确实为感染性疾病的防治开辟了新的前景，使许多感染的病死率大幅度下降。但是临床医生也应充分认识到抗生素在产生治疗作用的同时，还可产生某些副作用，或称不良反应。这里主要如白细胞和血小板减少，消弱白细胞的功能，变态反应，二重感染及内毒素引起的治疗休克等。
（六） 尽量避免皮肤、粘膜应用非局部抗菌药物
抗生素药物局部使用易引起过敏反应，也可导致耐药菌株产生。因此，除主要供局部应用的抗生素如新霉素、杆菌肽、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银、甲氧灭脓等外，其它抗生素，特别是青霉类、头孢菌素类、氨基糖甙类的局部应用要尽量避免，然而目前国内医生将上述抗生素直接用于创面或伤口上者屡见不鲜。但在美国对这问题十分注意，有资料介绍，利福平是绝对不能外用的，如发现外用者取消医生资格。
（七） 决定感染程度的三大因素
过去曾一度认为，当创面的菌量超过105／克组织才会发生化脓感染。目前研究认为菌量仅是因素之一，另外还有两个主要因素，即细菌物毒力与机体的抗病能力。
细菌的毒力是损伤机体的主要物质，它可以破坏机体的防御能力，金黄色葡萄球菌靠产生凝固酶以抵抗机体白细胞的吞噬，以保障自身大量繁殖。溶血性链球菌靠着产生透明质酸酶，溶解结缔组织，使组织的通透性增加，以保证菌体的扩散，因此有人称透明质酸酶为扩散因子化脓性链球菌靠着杀白细胞素杀灭白细胞。有些细菌靠着荚膜抵抗吞噬作用。有些细菌的胞壁产生内毒素，直接作用于靶组织，如血管神经、细胞、酶等。假如抗体遭受毒力强大的细菌感染，即使菌量不足于105／克组织，有可能会招致严重感染。
机体抗病力的降低会增加机体易感性是众所周知的。损伤机体抗病力的因素包括代谢拮抗剂、放疗与化疗、体内导管或异物、肾上腺皮质激素、不适当地使用广谱抗生素等。
为此，ALTEMIER 曾提出以下公式来判断病原体的感染程度。
病原菌的感染程度一污染菌量×毒力／宿主抗病力
由公式看出，致病的病原菌种类和抗病能力起主导作用，而菌量仅是一个方面。换句话说，在机体抗病力低下时，即使菌量达不到105／克组织也可能引起严重程度的感染；相反，机体抗病力强大，菌量达到105／克组织，但毒力并不大也未必一定引起严重感染。也有人提出，病原性增强不一定发病，病原性与抗病力都处于中等状，同样易发病。总之ALTEMIER 提出了菌量、毒力及抗病力三者的关系是有指导意义的。
六、临床选用抗菌药物应注意的几个问题
（一） 病原体的分类与结构
病原微生物是存在于自然界中的一群形态细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助显微镜放大才能观察到的微小生物。目前认为微生物的种类至少在10万种以上。1960年以来，各国细菌分类学家主张将上述微生物与动、植物界并列"原生生物界"。但后来发现原生生物界中的细菌蓝绿藻都没有真正的细胞核，所以又提出建立"原核生物界"，病毒无细胞核，只有DNA或RNA，可以与立克次体和细菌分开，另列"病毒界"。而立克次体、衣原体、支原体等与细菌相似。目前主张将微生物分为以下三大类。
1、 非细胞型微生物：体积微小，能通过除菌滤器。没有典型的细胞结构，也无产生能量的酶系统，只能在宿主活细胞内生长繁殖，病毒属于此类。
2、 原核细胞型微生物：仅有原始核质，无核膜或核仁，细胞器不很完善，但有细胞的基本结构，即细胞壁、细胞膜、细胞浆和核质，特殊结构包括荚膜、鞭毛、菌毛、茅胞。该类包括细菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和放线菌等。
3、 真核细胞型微生物：有核膜、核仁和染色体，胞质内细胞器完整，真菌属于此类。
（二） 细菌结构决定抗生素的作用靶位
现以细菌的基本结构为例阐述抗生素的作用靶位。
1、 细菌细胞的最外层称为细胞壁，其成分因菌种而异。革兰氏阳性菌的胞壁，其成分菌种而异。革兰氏阳性菌的胞壁主要为粘肽类，革兰氏阴性菌为复合脂类（脂类A）。正常情况下述物质保持着细菌形态的完整性与弹性，对菌体有较强的保护作用。但是，粘肽类物质易被－内酰胺抗生素所抑制，故青霉素类和头孢菌素类的作用靶位是革兰氏阳性菌的胞壁。多粘膜菌素具有较强的亲脂性，故其靶位即是革兰氏阴性菌的细胞壁，也是细菌的细胞膜。
2、 细菌胞壁的内层为细胞膜，有极大的柔软性，如同装满水的塑料膜，细胞膜由脂类和蛋白组成，负责细菌代谢和转动工作。多粘菌素类的作用靶位仍是脂质类物质。此外，两性霉素B、制霉菌素等多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增加。咪唑类如咪康唑、酮康唑等可抑制真菌细胞中固醇类的生物合成，从而影响其通透性。
3、 蛋白质是细菌的主要成份，其合成过程分起始、延长和终止三个阶段。氨基糖甙类、四环素类和氯霉素等对上述三个阶段均有影响作用，红霉素与林可霉素类主要影响延长阶段。
4、 细菌的核酸部分包括DNA和RNA，都是由许多单核苷酸相互连接而成的多核苷酸。RNA有三种即MRNA（信使核糖核酸），RNA(核糖体核糖核酸)和RNA（信使核糖核酸）。利福平可抑制MRNA的转录，从而影响DNA的全部遗传信息。喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶，从而抑制细菌繁殖。