泌尿系结石的药物治疗.docx

尿酸结石的药物治疗
尿酸结石在尿路结石中所占的比例，国外报告为10-15%，国内报告为14-24%。发病率仅次于草酸钙结石。多年来，对尿酸结石的药物治疗已日趋完善，大多数尿酸结石可以采用溶石治疗。现已证实，高尿酸尿、尿量不足和持久性酸性尿是促发尿酸结石形成的因素，而逆转上述三个因素是防治尿酸结石的基础。

一、饮食控制

为降低尿尿酸，应采取低嘌呤饮食即严格限制鲜肉、鱼、禽类及肝肾胰等动物内脏的摄入，白菜、胡桃和栗子也应减少。禁饮烈性酒，因其可加重高尿酸血。增加尿量可以降低尿中尿酸的浓度，减少尿酸沉淀，促进小结石排出，也有利于感染尿的引流。每日尿量要求2—3升。

二、药物治疗

药物治疗的目的减少尿酸过度生成，提高尿ｐＨ而增加尿酸的溶解度。
（一）别嘌呤醇 控制高尿酸尿及可能存在的高尿酸血症。正常血尿酸应少于6.5mg%，24小时尿尿酸应少于750mg。防治时首先应采用饮食控制，避免高嘌呤饮食。如饮食控制的效果欠佳，则需采用别嘌呤醇治疗。
别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，阻断次黄嘌呤向黄嘌呤及黄嘌呤向尿酸的转化过程。和尿酸相比，次黄嘌呤和黄嘌呤在尿中的溶解度较高，罕见产生结石，但黄嘌呤大量排泄时亦可形成黄嘌呤结石。别嘌呤醇的另一作用方式是抑制核苷酸合成，最终导致尿酸生成减少。
口服别嘌呤醇后迅速吸收，2/3在肝脏经黄嘌呤氧合酶代谢为羟基嘌呤，后者经肾脏排泄。半衰期为2—3小时，在肾功减退的病人亦很有效。别嘌呤醇剂量应根据血清尿酸及24小时尿尿酸水平而决定。一般为300mg/d。因为多数尿酸结石病人限制饮食后，尿尿酸恢复正常，故不必常规应用别嘌呤醇。别嘌呤醇只用于严重高尿酸尿和或伴有高尿酸血症的病人。
别嘌呤醇的常见副作用为皮疹伴寒战发烧，还可诱发急性痛风等。因为别嘌呤醇可能有致畸作用，故禁用于妊娠或哺乳期妇女。
（二）碱化尿液药物 碱化尿液是溶解和预防尿酸结石的关键。尿酸是一种弱有机酸，pKa为5.5。在溶液中尿酸以两种形式存在即相对不溶的游离尿酸和相对溶解的尿酸盐离子。尿pH决定着这两种形式的比例。pH升高，尿酸则转变为易溶于水的尿酸盐离子例如，尿酸的溶解度随尿pH升高而增大。尿pH5.0时，尿酸溶解度为60mg/L；pH6.0时则为200mg/L；pH7.0时为1580mg/L。由此可见，尿液碱化时，不易溶解的尿酸转化为易溶解的尿酸阴离子。当尿pH接近7.0时，不仅可溶解尿酸结石，而且可防止结石复发。但铵的尿酸盐例外，其性质与感染性结石相似。
尿液碱化溶石的方法包括口服、静脉和局部灌注法三种。
1.口服药溶石　这是最简便易行的方法，病人完全可以在门诊治疗。门诊病人应学会自己测定尿pH值并随时调整碱化药物的剂量。常用药物有碳酸氢钠、枸橼酸钾和枸橼酸酸合剂等。理想的尿pH应保持在6.5—6.8之间。不可过度碱化，否则可在尿酸结石表面形成磷酸盐外壳从而阻止其进一步溶解。另外，还应告诉病人，因结石变小而下降至输尿管时可引起完全梗阻。
碳酸氢钠片　优点是携带方便、价格低廉。但长期口服可引起上腹部胀痛、暖气，可增加尿钾排出。高血压及心脏病患者长期服用，可因钠潴留而加重病情。治疗时间较长，多需3—12个月。一般剂量每日6—8g，分四次口服，使尿液pH维持在6.5—6.8。为减少碳酸氢钠的用量，Freed推荐加用乙酰唑胺为辅助药。乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，能减少肾小管H#+[+]的分泌和增加HCO3-的分泌，从而导致尿液碱化并有利尿作用。具体用法：碳酸氢钠每日4—6g，乙酰唑胺每日500—750mg，分次口服，即可达到理想的尿pH值，水钠潴留不再出现。但乙酰唑胺可引起低枸橼酸尿和高钙尿，故有含钙结石形成的危险。
枸橼酸合剂 组成成分为枸橼酸40g、枸橼酸钠60g、枸橼酸钾60g和橙皮浸膏6g，单糖浆加水至600ml。每日三次，其量要足以维持尿pH在6.5—6.8之间。Pak认为枸橼酸钠不能防止尿酸结石病人发生含钙结石。五名尿酸结石病人，在用枸橼酸钠或碳酸氢钠治疗期间并发含钙结石。枸橼酸钠可以使尿pH升高，尿酸溶解度增大，同时大量钠离子从尿排出，会形成单钠尿酸盐，尿中草酸钙等钙盐易附着其上而形成结石。枸橼酸钾同样使尿pH值升高致尿酸溶解度增加，大量钾离子从尿中排出形成单钾尿酸盐，但尿酸钾的溶解度极高；再因无大量钠离子排出，尿中尿酸钠形成减少，在尿液中仍保持非饱和状态，抑制了草酸钙等结石的形成。因此，枸橼酸钾预防尿酸结石及含钙结石明显优于枸橼酸合剂和碳酸氢钠。
枸橼酸钾　1985年7月，美国食品药物管理局（FDA）批准枸橼酸钾作为单味药来治疗远端型肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性含钙结石。
枸橼酸钾优点：①枸橼酸钾可明显降低尿钙排泄，从而抵消因pH升高致磷酸盐饱和度增加的成石作用而枸橼酸钠对尿钙排泄无明显影响；②明显增加尿枸橼酸的排泄量，而枸橼酸是草酸钙和磷酸钙结晶成石的重要抑制物；③高血压及心脏病患者应用较为安全，因水钠潴留的可能性甚小；④治疗期间尿钠无明显变化，单钠尿酸盐非饱和。鉴于这些优点，Preminger推荐尿酸结石病人常规应用枸橼酸钾，用枸橼酸钾每日60mEq，分三次口服，能使尿中的枸橼酸维持在一个稳定、较高的有效浓度，而且片剂的效果比液体更好。枸橼酸钾增加了肾对枸橼酸的排泄是由于抑制了肾小管对枸橼酸的吸收，并不是滤过负荷的增加。可见确切的枸橼酸钾剂量取决于不同的病人，可根据尿中枸橼酸来调整。每日剂量60—80mEq，维持尿pH在6.0—6.8。长期应用无明显副作用，偶有胃肠道不适。肾功能不全者慎用。
此外，枸橼酸钾和枸橼酸合剂相比还有以下优点：①片剂不含糖，适宜于糖尿病患者。实际上6—15%尿酸结石病人患有糖尿病，；②较少引起胃肠道不适症状；③携带方便及包装卫生等。
2.静脉滴注溶石法　若期望迅速溶解尿酸结石，可用静脉法，但病人应住院治疗。静脉法碱化尿液一般均采用连续数天静脉滴注法。常用药物是5%碳酸氢钠溶液和1/6M乳酸钠溶液（含钠167mEq/L），后者应用较多，效果满意。乳酸钠是一种消旋盐，左旋形式氧化成碳酸氢盐，右旋形式则转变成糖原。钠盐具有中和酸的作用，糖原则具有抗生酮效应。1/6M乳酸钠溶液是等张的，以正常方式代谢时，1升溶液中和酸的能力相当于340ml__5%碳酸氢钠溶液；抗生酮能力相当于1000ml__3%葡萄糖。乳酸钠在1—2小时内就可完全转化为碳酸氢盐。以40—120ml/h的速度输注1/6M乳酸钠溶液，3—4小时内尿pH即可维持在7.0—7.5左右，有利于尿酸结石溶解。因短期内输入大量碱性溶液及增加钠负荷，应密切监测血电解质、尿pH、血压及心脏功能状态，防止高血压、充血性心衰、高钠血症及水肿等并发症。不时地应用利尿剂和补充钾是有益的。Lewis报告8例输尿管尿酸结石病人以125ml/h速度连续滴注1/6M乳酸钠溶液2—5天后，结石在3—10天消失。Kursh_＆_Resnick报告14例（肾结石10例，输尿管结石4例），溶石成功12例，失败的2例行开放性肾切开取石术，结石成分为尿酸和尿酸钠。Libet_＆_Wart报告6例应用静脉注射乳酸钠治疗尿酸结石。每24小时静脉输入1/6M乳酸钠2000ml，平均分配，共72—130小时。治疗开始后4小时，尿pH升高达7.4。4例血pH轻度升高，未发生碱中毒、动脉血压升高或心衰。电解度在正常范围。全部结石在3—5天完全溶解并排出。放射学证明透光性负影消失，梗阻解除后，停止输入乳酸钠。
一般认为，口服和静脉溶石法最适宜于尿酸结石不伴梗阻或仅有部分梗阻且无明显肾积水及尿路感染者。对于有顽固的尿素分解细菌感染伴碱性尿以及结石导致梗阻性无尿或少尿患者不宜作全身碱化治疗。
3.局部灌注溶石法
（1）适应症　尿酸结石治疗因为口服法溶石效果良好，故灌注法溶石仅限于①手术后残余结石（术中已放置肾造瘘管）；②伴有严重尿路梗阻；③结石较大较多、分散在多个部位；④有严重心肾疾病不能耐受钠钾负荷者。但此法痛苦，常有继发尿路感染的可能。
（2）溶石药物　常用的药物是1—1.8%碳酸氢钠和THAM溶液。Rodman报告2例输尿管结石，分别经输尿管导管注入0.4%碳酸氢钠3天和7天结石完全溶解。Edisuno报告2例肾尿酸结石，经冲洗THAM溶液结石全部溶解。体外研究证明，THAM优于碳酸氢钠，THAM—E(pH10.5)比THAM(pH8.6)更有效#+[（53）]。但因THAM—E对组织剌激性大，宜用THAM溶液。

三、ＥＳＷＬ

近年来，ＥＳＷＬ已广泛用于治疗尿路结石，碎石效果与结石成分、结构和位置有关。就化学成分而言，以草酸钙和磷酸钙结石效果较好；Ｘ线不显影的尿酸结石定位困难但碎石效果尚好；胱氨酸结石的碎石效果最差。对于较大的肾尿酸结石，在ＥＳＷＬ治疗的同时，碱化尿液以增加溶石并促其排出。经皮肾镜取石亦可选用。