抗血栓的药物.doc

抗血栓药
一、 血栓形成的种类和机制
血栓:动脉血栓、静脉血栓
影响血栓形成的主要因素:
1. 血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓
2. 血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成
3. 血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成
二、 血栓的溶解
三、 抗血栓药的分类
抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药
(一) 抗凝血药
Ⅰ.肝素类
肝素(heparin)
分子量3000D～30000D,平均15000D
特点:
1. 抗凝血 作用强大, 使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。
2. 抗血栓形成 对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。
3. 其他 促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖
4. 口服不吸收，常静脉或皮下给药
机制: 图
应用：1.血栓栓塞性疾病
1. AMI二级预防
2. 心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成
存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握
2.需实验室监测抗凝活性防过量
3.治疗指数小
4.不能口服
5.作用不持久
不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10～15d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。
低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH)
表 肝素与低分子肝素主要特征比较
常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin)
应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。
优点:
1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。
2.一般不需监测抗凝活性
3.毒性小,安全。
4.作用时间长,iH每日1～2次
Ⅱ.维生素K拮抗剂
华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)
抗凝机理:竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。
作用特点:
(1)仅体内有效。口服生物利用度高。
(2)生效慢(2～7d),维持久。
(3)用于血栓栓塞病可做维持治疗
Ⅲ.水蛭素(hirudin)
作用:
(1) 为凝血酶特异性抑制剂,与凝血酶1:1结合, 灭活之。
(2)抗血栓强。
优点:
(1)抗凝不需ATⅢ,可用于缺乏ATⅢ又需抗凝治疗者。
(2)不影响内皮细胞功能,不致血小板↓, 血小板减少者抗凝可用。
(3)抗栓同肝素, 抗凝弱, 出血的不良反应少。
(4)监测手段简便, 可测凝血酶时间进行活性监测。
(5)免疫性弱,未发现特异抗体。
(6)sc 、im生物利用度高, 吸收完全, 维持长。
(7)对与纤维蛋白(或血块)相结合的凝血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。
用于各种血栓性疾病
阿加曲班(argatroban)
合成的凝血酶直接抑制剂,为精氨酸衍生物。高亲合力与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。
用于肝素诱发Pt减少症、急性脑血栓、外周动脉闭塞症、PTCA、AMI。
(二)抗血小板药
作用：抑制血小板粘附、聚集、和释放，阻抑血栓形成。并延长血小板生存期。
按作用机制分四类 ：
（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
（2）增加血小板内cAMP的药物
（3）抑制ADP活化血小板的药物
（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
Ⅰ．抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
图
此类药只对诱导血小板生成TXA2的聚集剂有阻抑作用
环氧酶抑制剂
阿司匹林(Aspirin,Asp)
作用:
a.抗血小板作用：
机制:
(1) ↓COX-1, 小剂量↓血小板中TXA2生成。 图
① Pt不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5~7d。而对EC的COX的抑制作用仅1~1.5d。
②Asp在进入体循环前发生脱乙酰作用,致COX-!失活。
(2) ↑白细胞对激活Pt的抑制作用：与白细胞介导的NO/cGMP依赖机制有关。
b.防治AS性心脑血管病：
(1)抗Pt聚集
(2)抗血栓形成
(3)改善受损血管EC功能：↑Ach的扩血管作用
(4)保护LDL免被氧化
应用:
主要治疗冠心病和缺血性脑血管病。不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦是AMI溶栓治疗中必不可少的辅助药物。
1．慢性稳定性心绞痛：瑞典SAPAT研究 2000名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d，发生AMI和猝死较对照组↓34%。
2．不稳定性心绞痛：5项临床研究，总人数3000余名，服Asp75mg/d~1300 mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝死率约↓50%。Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于Asp单用。
3．AMI
（1）治疗 Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d服1个月，能显著↓血管性死亡率，未↑重度出血并发症。单用链激酶可降低血管性死亡率25%，并用Asp则↓42 %。另对32个临床试验的分析，Asp显著↓冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。
（2）二级预防 ①70000名心血管高危患者用Asp治疗，非致死性心梗的危险性↓1/3，血管性死亡危险性↓1/6。Asp与双嘧达莫并用，疗效↑。②20000名有MI病史者经Asp治疗2年，血管性事件的危险性↓。
（3）一级预防 ①40～84岁健康男性22000人，服Asp（325mg/d，隔日一次）5年预防AMI试验结果，Asp非常显著↓50岁以上人MI发生的危险性但死亡率未降低。②5000名男性服Asp500mg/d，观察6年，心血管病死亡率无变化。
Asp用于一级预防尚缺乏足够的证据。老年人若存在明确的心脏危险因子，可在医生指导下长期服用Asp。
4．缺血性脑卒中和短暂性缺血发作
（1）急性期治疗 IST、CAST试验证实，Asp可显著↓脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不↑出血性脑卒中危险性。
（2）二级预防 脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服Asp可↓脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦↓。小剂量Asp与双嘧达莫合用，疗效↑。
（3）一级预防 尚无定论。据报道，Asp对预防缺血性脑卒中无益，反可↑出血性脑卒中发生的危险性。
5．血管手术后维持血管通畅 冠脉搭桥术后12h内服Asp100mg/d，连服1年。PTCA术后24h开始Asp100mg/d，连服1年以上。
临床应用剂量：
欧美国家心脏血管学会推荐剂量：
急性治疗（AMI、不稳定心绞痛、血栓闭塞性脑卒中） 开始160~325mg/d, 以后75~160mg/d。
心脑血管病二级预防：160~325mg/d
心脑血管病一级预防：未确定，高危者75~160mg/d
国内常用量：AMI　 150~300mg ；预防　50mg/d
禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及CHF
TXA2合成酶抑制剂和TXA2/PGH2受体阻断药
达唑氧苯（dazoxiben）
作用：选择性抑制TXA2合成酶，TXA2合成↓，PG内过氧化物及PGI2生成↑。
特点：对AA诱导的Pt聚集作用弱。对心绞痛等的疗效弱于Asp。
Sulotroban（BM13177）
TXA2受体阻断药，对AA、胶原和TX类似物诱导的Pt聚集有抑制作用，轻度延长出血时间。可保持冠脉搭桥术后血管通畅，显著↓血管堵塞率。但作用时间短，活性中等。
利多格雷（ridogrel）
抑制TXA2合成酶兼阻断TXA2受体，作为溶栓辅助药，不优于Asp。
Ⅱ.　增加Ｐt内cAMP的药物
特点：抗Pt作用强，对多种诱导剂引起的Pt聚集和释放都有抑制作用。尚可抑制血小板激活初期的变形和Pt的粘附性。
依前列醇钠（前列环素，prostacyclin）
作用：是活性最强的Pt聚集内源性抑制物，并抗血栓形成及扩血管（A）。作用快、短（5min）。
机制：与Pt膜特异受体相互作用，激活AC，促进cAMP生成。
应用：1. 体外循环防微血栓形成和出血倾向。2. 气雾吸入法治疗肺动脉高压。
不良反应：低血压。
Iloprost (ciloprost , ZK36374)
特点:1.抗Pt作用强于扩血管
2.可静滴或口服,消除t1/2为30min
3.主要治疗外周动脉疾病。小腿缺血者约40～60%用药后静止痛↓,皮肤溃疡渐愈合,60%～90%疗效较久。缓解血栓闭塞性脉管炎腿部疼痛和促进溃疡愈合优于Asp。减少雷诺氏症缺血发作次数,减轻手指损伤,疗效同硝苯地平。
前列腺素E1(PGE1)
PGE1与PGI2作用于Pt同一受体, 抗Pt聚集，并抗血栓形成。亦抑制凝血及促纤溶。用于伴有间歇跛行的外周血管病。
双嘧达莫(dipyridamole, 潘生丁)
作用:
1.抑制Pt粘附于受损血管壁, 优于Asp
2.高剂量↑cAMP, ↓Pt内Ca2+而抗Pt聚集, 弱于Asp
3.体内抗血栓作用强
4.扩张冠脉
机制:
1.抑制PDE, ↑cAMP
2.↑内源性PGI2活性
3.抑制腺苷再摄取, ↑腺苷活性。腺苷激活AC, ↑cAMP
应用:
1.人工心瓣膜 与Asp或华法林合用防血栓栓塞。
2.周围血管病 与Asp联用疗效高于单用Asp。
3.不能耐受Asp的患者。
4.脑卒中和短暂性脑缺血发作。
Ⅲ. 抑制ADP活化Pt的药物
噻氯匹定(ticlopidine)
作用:
1.强效抗Pt聚集,生效慢(6～72h生效,5～6d达高峰),持续长(停药后维持数天)。
2.抗血栓 抑制大鼠实验性血栓形成优于Asp。
机制:
抑制Pt膜ADP受体(P2AC),阻抑ADP诱导的AC活性抑制, ↑cAMP。
ADP受体为多个嘌呤受体,其中P2受体可分为P2X1和P2Y1
P2Y1又分为P2PLC和P2AC
P2X1与膜离子通道有关，影响Ca2+内流
P2PLC与膜磷脂C激活,Pt变形和胞内Ca2+有关
P2AC与AC抑制和Pt聚集有关
应用:血栓栓塞性脑血管病二级预防,可↓脑卒中和MI发生。起效慢(250mg,Bid,2～4d生效,8～11d作用最强,14～21d血浓度稳定)。不宜用于AMI溶栓前。
不良反应:粒细胞减少(2.4%),血小板减少性紫癜(0.02%)等。
氯吡格雷(clopidogrel)
特点:
1.抗Pt强于噻氯匹定
2.抗凝血
3.降低血液纤维蛋白原水平和粘稠度
4.生效快2h,3～7d达峰值),不良反应少。
Ⅳ 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
GPⅡb/Ⅲa单克隆抗体
阿伯西马(abciximab)
作用:
1.抗血栓 强于Asp和肝素
2.剂量依赖性地,不可逆地↓Pt聚集 0.2mg/kg,80%Ⅱb/Ⅲa受体被阻断
应用:PTCA辅助药预防急性缺血性并发症;AMI预防冠脉血栓再形成;
不良反应:出血并发症(14%),血小板减少症(5.2%)。

RGD多肽
Eptifibatide
结构中含KGD三肽,与GPⅡb/Ⅲa受体高特异性结合。抗Pt聚集强、快(5min达峰值)、短(停滴后2～４ｈ恢复)。
应用：
1.PTCA辅助用药 6400例大规模临床研究,↓死亡率和AMI发生率。
2. AMI溶栓辅助用药 增加冠脉流量,改善ST段抬高。
3.不稳定心绞痛 与Asp、肝素并用。>10900例临床研究,心脏缺血危险率显著降低。
(三)溶血栓药
为内源性或外源性纤溶酶原激活剂,直接或间接激活纤溶酶原转化为纤溶酶,降解血栓中的纤维蛋白,使血栓溶解。
链激酶(streptokinase, SK)
作用: 间接激活纤溶酶原
SK-纤溶酶原
纤溶酶原 纤溶酶
特点:
1.治疗AMI疗效好,症状出现4h内静谪,病死率可↓35%
2.溶栓无选择性,易致出血
3.有抗原性,过敏反应5.8%
尿激酶(urokinase, UK)
作用:直接激活纤溶酶原
特点:
1. 溶栓无选择性,易致出血
2. 无抗原性
3.t1/216min,作用短暂
用于AMI、急性肺栓塞、脑血栓和周围血管血栓病
阿尼普酶(anistreplase)
又称茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(Anisoylate plasminogen streptokinase activator complex, APSAC)
特点:作用时间较长, t1/260min,溶栓只需一次iv,适用于AMI发病后入院前及早在家中治疗。
组织型纤溶酶原激活剂
(rt-PA, alteplase)
为纤维蛋白选择性纤溶酶原激活剂,无纤维蛋白存在时,对纤溶酶原激活活性很低,对血栓的纤溶活性强,对血循环中纤维蛋白原的降解作用弱,出血少。
广泛用于AMI治疗,冠脉再通率为78%～85%。亦用于肺血栓栓塞,57%患者得到明显改善。
第三代溶栓药 表

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