心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾素,-,血管担心素系统及其抑制剂,renin-angiotensin system,（,RAS,）,and its inhibitors,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第1页,一、,RAS,组成及分布,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第2页,肾素,(Renin),影响肾素合成和释放原因：,交感神经张力：,肾内压力感受器：,致密斑机制：,激素原因：,Ang,、,ADH,、血管加压素等抑制其释放；,前列腺素（,PGE,2,，,PGI,2,）、,NO,、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。,细胞内机制：,胞内,cAMP,浓度升高，促进肾素释放；,胞内,Ca,2+,浓度升高，抑制肾素释放。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第3页,血管担心素转换酶（,angiotensin converting enzyme,ACE,）,Ang,缓激肽,ACE,（激肽酶）,Ang,失活,内啡肽,P,物质,LHRH,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第4页,分类：,组织型,ACE ,血浆型,ACE,ACE,基因型与疾病：,等位基因：,I,（,insertion,）；,D,（,deletion,）,组织,ACE,表示调整原因：,糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、,ACEI,、心梗、炎症和修复过程等均促进,ACE,水平增加。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第5页,血管担心素原（,Angiotensinogen,，,AGT,）,影响,AGT,合成和释放原因：,Ang,刺激,AGT,合成，Renin,抑制,AGT,合成。,雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进,AGT,合成。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第6页,血管担心素（,angiotensin,，,Ang,）,Ang,（,1-10,）,Ang,（,1-8,）,Ang,（,2-8,）,Ang,（,3-8,）,Ang,（,1-7,）,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第7页,Ang,作用,心血管作用：,增强心肌收缩力，加紧心率；,收缩血管，升高血压；,促进原癌基因表示，引发心血管重构。,肾上腺作用：,作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，,增加水钠潴留与血容量；,作用于肾上腺髓质，促进CA,分泌。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第8页,Ang,作用,肾脏作用：,收缩肾小球血管及入球小动脉、出球,小动脉，降低肾小球血流量与尿量，,增高滤过压；,负反馈抑制肾素释放。,神经系统：,促进中枢加压素释放,促进,NE,释放,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第9页,血管担心素受体（,angiotensin receptor,）,Ang,AT,1,Ang,AT,2,Ang,（,1-7,）,？,AT,3,Ang,？,AT,4,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第10页,AT,1,和,AT,2,受体主要特征,受体,类型,AT,1,AT,2,选择性激动剂,Ang,Ang,Ang,Ang Ang,Ang,分布,血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲状腺、子宫、卵巢,胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖系统,功效,平滑肌收缩，醛固酮和,ADH,释放，肾小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等,释放NO，部分拮抗AT1受体作用.,血管扩张、抗增殖、促进凋亡.,信号,转导,激活PLC，升高IP3和DAG，造成Ca2+i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活电压依赖性钙通道;激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT 及SAPKs路径)；激活NADH/NADPH氧化酶。,激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），造成各种激酶（如MAPKs）水解失活；延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭；激活激肽/NO/cGMP路径,调控,上调：糖皮质激素、,cAMP,、细胞因子、心脏肥厚、心肌梗死,下调：心衰时心肌,上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、,IL-1、重构心脏间质区,下调：糖皮质激素、phorbol ester、NE,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第11页,二、血管担心素转换酶抑制剂,（,angiotensin converting enzyme inhibitor,，,ACEI,）,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第12页,ACEI,化学结构与分类,与Zn2+结合基团,举例,巯基,(SH),卡托普利,羧基,(COOH),依那普利,雷米普利,赖诺普利,膦酸基,(POO-),福辛普利,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第13页,(b),(a),Zn,2,H,CH,3,O,O,HS,CH,2,CH,C,N,C,O,卡托普利,(a),必须结合部位,；,(b),辅助结合部位,卡托普利与,ACE,结合示意图,ACE,ACE,是由,1306,个,AA,组成含,Zn,2+,金属蛋白水解酶,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第14页,活性药与前药,ACEI,与,ACE,Zn,2+,结合基团必须为,SH,或,COOH,许多,ACEI,为前药,(prodrug),依那普利 依那普利酸,福辛普利 福辛普利酸,注：体外试验须用活性型。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第15页,二、,作用机理,经过降低,Ang,生成。,经过保留,BK,作用。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第16页,三、,ACEI,药理作用,血流动力学作用：,舒张血管，降低血压。,对心脑肾血流动力学影响。,抗心血管病理性重构作用。,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。,抗心肌缺血与心肌保护作用,.,对胰岛素敏感性影响,.,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第17页,四、临床应用,高血压,充血性心力衰竭与心肌梗死,治疗糖尿病肾病与其它肾病,防治心肌肥大与血管重构,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第18页,五、不良反应,1.,首剂低血压,2.,咳嗽,3.,高血钾,4.,低血糖,5.,肾功效损伤,6.,妊娠与哺乳,7.,血管神经性水肿,8.,含,SH,化学结构不良反应,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第19页,惯用,ACEI,药代动力学,药品 商品名,F,（）起效连续,(h)t,1/2,(h),消除路径,卡托普利 开博通,75,91 0.5,6,12 2,肾,(captopril),苯那普利 洛汀新,37 1.0,24 21,肝、肾,(benazepril),依那普利 益压利,40,60 1.0,24 11,肾,(enalapril),培哚普利 雅施达,10,70 1,2,24 9,肾,(perindopril),心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第20页,三、血管担心素,受体拮抗剂,（,angiotensin receptor inhibitor,）,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第21页,分类：,1.AT,1,受体拮抗剂,可克服：如洛沙坦,不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、,EXP3174,2.AT,2,受体拮抗剂,3.AT,1,/AT,2,受体拮抗剂,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第22页,AT,1,受体拮抗剂作用及作用机理,抗高血压作用,抗充血性心力衰竭作用,抗心血管重构,对肾脏作用,预防冠脉成形术后再狭窄,抗动脉粥样硬化作用,抗心肌缺血与心肌保护作用,.,脑血管疾病,临床应用,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第23页,AT,1,受体拮抗剂与,ACEI,比较及适用问题,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第24页,血管担心素系统,血管担心素原,血管担心素,血管担心素,AT,1,受体,收缩血管,释放醛固酮,促细胞增殖肥大,AT,2,受体,释放,NO,部分反抗,AT,1,受体,作用,ACE,激肽系统,激肽原,缓激肽,失活,扩张血管,降低血压,糜酶旁路,肾素,NO,PGI,2,AT,1,受体,拮抗剂,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第25页,ACEI,与,ARB,特点比较,ARB,完全阻滞,ACE,和非,ACE,路径,生成,AngII,与受体结合,只阻滞,AT,1,受体效应，不,影响,AT2,、,AT,3,、,AT,4,受体,不影响缓激肽系统,不发生咳嗽,无,AngII,、,ADS,逃逸,ACEI,只阻滞,ACE,路径生成,AngII,抑制,AT,1,、,AT,2,、,AT,3,、,AT,4,受体效应,加强缓激肽系统作用,咳嗽相对常见,有,AngII,、,ADS,逃逸,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第26页,肾素抑制剂,renin inhibitor,肽类肾素抑制剂：,依那克林、雷米克林,非肽类肾素抑制剂：,阿利吉伦,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第27页,8-12,周时，与基线相比，平均坐位血压改变均值,(mmHg),0,5,10,15,20,11.4,*,Weir MR,et al,.(Pooled analysis),White WB,et al,.(Pooled analysis),Taylor AA,et al.,(Pooled analysis,Dahl,f B,et al.,(Pooled analysis),Prescott MF,et al,.(Pooled analysis),*,P,0.001 vs,抚慰剂组,男性,阿利吉仑有效降低各患者人群血压,女性,老年,n=688,n=898,14.6,*,16.1,n=492,n=705,*,14.1,*,14.9,n=159,n=159,*,13.4,*,13.9,n=434,n=630,*,肥胖患者,代谢综合征,糖尿病,eGFR60,12.8,*,14.8,n=365,n=387,*,13.3,*,14.8,n=98,n=393,*,13.2,*,10.1,*,n=26,n=25,14.7,*,阿利吉仑,150mg,阿利吉仑,300mg,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第28页,ASPIRE HIGHER,中已公布结果,4,个替换终点试验显示阿利吉仑含有心肾保护作用,主要结果,在2型糖尿病肾病高血压患者中，在氯沙坦100 mg/d+最正确抗高血压治疗基础上加用阿利吉仑300 mg治疗，与抚慰剂组相比，UACR多降低20%,在超重高血压患者中，阿利吉仑降低LVMI疗效与氯沙坦相当，阿利吉仑/氯沙坦联合治疗组深入降低LVMI 20%,在接收标准治疗HF患者中，阿利吉仑耐受性与抚慰剂相当；与抚慰剂相比，阿利吉仑显著降低BNP和NT-proBNP,在老年患者中，以阿利吉仑为基础治疗降压疗效优于以雷米普利为基础治疗,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第29页,阿利吉仑安全性和耐受性与抚慰剂相当,抚慰剂,n=781,阿利吉仑,150 mg,n=774阿利吉,300,mg,n=768,任何严重不良事件，,n(%),5(0.6),3(0.4),4(0.5),任何不良事件，,n(%),314(40.2),290(37.5),309(40.2),因不良事件停药，,n(%),27(3.5),12(1.6),20(2.6),阿利吉仑单药治疗组，整体发生率超出2%不良事件，n(%),头痛,68(8.7),42(5.4)*,44(5.7)*,鼻咽炎,45(5.8),33(4.3),29(3.8),腹泻,9(1.2),9(1.2),18(2.3),Weir M,et al.,(Pooled analysis),AE,，不良事件,;SAE,，严重不良事件。P,0.05;*,P,0.01;,P,0.0001 vs,抚慰剂组。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第30页,醛固酮拮抗剂：,螺内酯,“,醛固酮逃逸,”,现象,长久醛固酮增高引发水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，造成,CHF,进行性加重。,继,ACEI,和,受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率药品。,尿,Na,和尿,K,比值小于,1.0,可作为使用螺内酯治疗,CHF,指标。,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第31页,存在问题,男性乳房增生和乳腺疼痛,在血清肌酐大于,1.6mg/dl,或血钾浓度大于,4.2mmol/L,或使用大剂量,ACEI,制剂或使用非甾体类止痛药病人，使用螺内酯有可能发生严重,高钾血症和肾功效恶化,，应亲密监测血钾和肾功效情况，并及时处理和调整改疗方案。,腹泻,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第32页,依普利酮,依普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。,大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低,15,，心血管病所致死亡下降,17,，心源性猝死下降,21,，不良反应与抚慰剂相同，,心血管药理肾素血管紧张素系统和其抑制剂RAS,第33页,