手性药物的制备技术专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 手性药品制备技术,手性药物的制备技术,第1页,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药品,利用手性源制备手性药品,内 容,手性药物的制备技术,第2页,临床药品,1850种,天然和半合成药品,523种,化学合成药品,1327种,非手性6种,手性517种,非手性799种,手性528种,以单个对映体给药509种,以外消旋体给药8种,以单个对映体给药61种,以外消旋体给药467种,手性药物的制备技术,第3页,在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成手性环境。,手性药品对映体进入生物体内，将被手性环境作为不一样分子加以识别匹配。对映体在药效学、药品动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。,各国药政部门要求在申报具手性新药时，需同时呈报各对映体药理学、毒理学、药品动力学资料。假如两对映体并存对药品药效与毒性无显著影响，才可考虑应用消旋体，不然必须应用单一手性化合物。,手性药物的制备技术,第4页,我国药品管理法也已经明确要求，对手性药品必须研究光学活性纯净异构体药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和同意上市。只停留在消旋体药品研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规要求。,近数十年来发觉了许多特异性催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一个对映体产生；另外，伴随当代分析技术进步，手性分离方法也不停涌现，技术上使供给单一手性药品成为可能。,手性药物的制备技术,第5页,第一节 概 述,1,手性药物的制备技术,第6页,手性药物的制备技术,第7页,手性药物的制备技术,第8页,手性药物的制备技术,第9页,手性药物的制备技术,第10页,手性药物的制备技术,第11页,手性药物的制备技术,第12页,因为D/L构型表示法与表示旋光方向,d,和,l,轻易混同，且意义不甚明确，当前多限于糖和氨基酸立体化学命名。,手性药物的制备技术,第13页,手性药物的制备技术,第14页,手性药物的制备技术,第15页,手性药物的制备技术,第16页,对映体在对称环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称环境中，比如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，因为蛋白质分子非对称性，与对映体识别方向和结合位点不一样，造成生物活性差异。,非对映体之间，彼此属于不一样结构化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。,手性药物的制备技术,第17页,手性药物的制备技术,第18页,手性药物的制备技术,第19页,手性药物的制备技术,第20页,手性药物的制备技术,第21页,手性药物的制备技术,第22页,1850,手性药物的制备技术,第23页,手性药物的制备技术,第24页,手性药物的制备技术,第25页,手性药物的制备技术,第26页,手性药物的制备技术,第27页,六、手性药品与生物活性之间关系,1、手性药品与受体,手性药物的制备技术,第28页,2、手性药品与生物活性之间关系,（一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱,S,-萘普生镇痛作用比其,R,异构体强35倍,手性药物的制备技术,第29页,阿替洛尔（ER:12）,普萘洛尔(ER:130),美托洛尔（ER:270）,均以外消旋体给药,受体拮抗剂,手性药物的制备技术,第30页,（二）两个异构体有完全相反药理作用,新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵,右旋异构体：阿片受体激动剂；,左旋异构体：阿片受体拮抗剂,。,手性药物的制备技术,第31页,（三）一个异构体有毒或有严重副作用,盐酸四咪唑,：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。,副作用：呕吐，由其右旋体产生,手性药物的制备技术,第32页,（四）两个异构体存在不一样性质活性，可开发成两个药,镇疼药 镇咳药,手性药物的制备技术,第33页,（五）两个异构体活性不一样，合并用药有利,茚达立酮,茚达立酮,：抗高血压药品，,R,异构体含有利尿作用，,但有增加血中尿酸副作用，而,S,异构体却有促进,尿酸排泄作用，可有效降低,R,异构体副作用，,二者适用有利。深入研究表明，,S与R异构体百分比为1:4或1:8时治疗效果最好,手性药物的制备技术,第34页,（五）两个对映体含有完全相同药理作用,氟卡胺,抗心率失常,局部麻醉剂,丁哌卡因,手性药物的制备技术,第35页,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药品,利用手性源制备手性药品,内 容,手性药物的制备技术,第36页,第二节 手性药品拆分方法,手性药物的制备技术,第37页,外消旋体混合物,外消旋体化合物,外销旋固溶体,手性药物的制备技术,第38页,手性药物的制备技术,第39页,手性药物的制备技术,第40页,手性药物的制备技术,第41页,手性药物的制备技术,第42页,含有一定光学纯度立体异构体纯化,分离精制其它方法得到含有一定ee值混合物。即两种对映体含量不等。,M,S,S,R,R,外消旋化合物,外消旋混合物,T,T,M,M,对外消旋混合物，总是能够结晶得到两个对映体。,对外消旋化合物，则对起始组成有要求当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不一样构型分子间作用力将,大于,同种构型分子间作用力，结晶只能得到等量共存外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型分子间作用力,大于,不一样构型分子间作用力，故结晶可得到某种纯对映体。,手性药物的制备技术,第43页,手性药物的制备技术,第44页,手性药物的制备技术,第45页,手性药物的制备技术,第46页,手性药物的制备技术,第47页,非对映体结晶法,(dl)-A+(l)-B,(d)-A-(l)-B,+,(l)-A-(l)-B,n盐,p盐,溶解度差异变大,(d)-A-(l)-B,(l)-A-(l)B,结晶,离解,(l)-B,d)-A,(l)-B,(l)-A,外消旋酸与光学纯碱；外消旋碱与光学纯酸,形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉,拆分剂（即光学纯碱或酸）,。,P108112,手性药物的制备技术,第48页,拆分剂种类,手性药物的制备技术,第49页,手性药物的制备技术,第50页,手性药物的制备技术,第51页,手性药物的制备技术,第52页,手性药物的制备技术,第53页,(D,L)-PG,(+)-CAS,+,(L)-PG-(+)-CAS,(D)-PG-(+)-CAS,(D)-PG,(+)-CAS,(L)-PG,(+)-CAS,racemization,OH,-,OH,-,(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。,苯甘氨酸,(+)-樟脑磺酸,p111,非对映体盐,例 3,手性药物的制备技术,第54页,手性药物的制备技术,第55页,手性药物的制备技术,第56页,三、色谱拆分法,手性药物的制备技术,第57页,色谱拆分法,气相色谱法,液相色谱法,超临界色谱法,毛细管电泳法,手性试剂衍生法,直接色谱拆分法,手性流动相添加剂法,手性固定相法,P118119,手性药物的制备技术,第58页,手性药物的制备技术,第59页,手性固定相(chiral stationary phase)法,Chiral Stationary Phase,两对映体与手性固定相作用强度不一样，据此得以分离两对映体。,Pulse Feed,Mobile Phase,手性药物的制备技术,第60页,当前已开发和应用CSPs,1.蛋白质类键合相；,2.多糖衍生化手性固定相；,3.Pirkle刷型手性固定相；,4.环糊精手性固定相；,5.配位基交换型手性固定相；,6.手性分子烙印固定相；,手性溶质在手性固定相提供不对称环境中，因为空间构型不一样，其与固定相活性吸附点之间相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质分离。,手性药物的制备技术,第61页,手性识别机理（1）-三点作用原理,手性药物的制备技术,第62页,手性识别机理（2）-手性空穴与包容,手性药物的制备技术,第63页,操作不连续,固定相利用率低，产率较难提升,流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高,手性固定相法优缺点,拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%手性物质。,可实现大量制备，开发速度快。,手性药物的制备技术,第64页,手性药物的制备技术,第65页,移动床(moving bed)色谱法,a)普通色谱：不能连续操作，不然后出发兔子总会追上先出发乌龟。,b)假如跑带向后移动速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。,手性药物的制备技术,第66页,龟兔赛跑思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐步下移，而弱保留组分则随流动相逐步上移。,这时可实现连续生产，与普通色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提升。,但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。,移动床色谱(Moving bed chromatography),手性药物的制备技术,第67页,模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography),色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置,周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口,，以四个进出口位置为参考物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，到达与移动床相同效果：,操作连续，同时也克服了固定相真正移动缺点。,街头霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯颜色在改变，灯并未移动。,手性药物的制备技术,第68页,其它拆分新技术,超临界色谱法,P119120,流动相为超临界流体为色谱方法为超临界色谱。,所谓超临界流体（Supercritical Fluid，SCF）是指超出临界压力和临界温度流体，这种流体兼具气体与液体性质。,1）粘度小，扩散系数大、密度高。,2）比液体扩散传质速率大，比气体含有较大溶解能力。,手性药物的制备技术,第69页,一些可用作超临界流体物质,手性药物的制备技术,第70页,超临界色谱装置,1）扩散系数、传质速率以及最正确线速度均高于HPLC；,2）分离温度低于GC，选择性高于GC；,3）后处理简单，产品回收方便。,p120,手性药物的制备技术,第71页,R P,k,R,S Q,k,S,R,，,P,，,S,，,Q,R，S两对映体与同一物质发生化学反应，生成P和Q，但两个反应速率相差悬殊，以致其中一个对映体,绝大部分,被反应消耗，而另一个对映体则,绝大部分,未被反应消耗。从而将分离难度大（R，S）分离转化为分离难度小（P，S）分离,P115,P,S,分离,R,k,R,k,S四、动力学拆分技术,手性药物的制备技术,第72页,手性药物的制备技术,第73页,手性药物的制备技术,第74页,比如,R异构体反应速度很快，(k,R,k,S,)，最初R和S各占50%，动力学拆分结果是：,1）,50%S,起始原料,2）,50%,产物P,手性药物的制备技术,第75页,生物催化动力学拆分,用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解产物与未水解D-乙酰氨基酸轻易分离。,稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬钠盐，得到(R)-布洛芬，进入有机相，很轻易与未反应而仍存于水相(S)-布洛芬分离。,P115116,手性药物的制备技术,第76页,化学催化动力学拆分,Sharpless 不对称环氧化，以叔丁基过氧化物为氧化剂，以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂，氧化外消旋氨基醇某一个异构体，而留下另一个对映体，该对映体ee值高达95%以上。氧化产物与未氧化对映体比最开始氨基醇两对映体轻易分离。,95%ee,P116,原理与生物催化动力学类似，只不过是利用化学反应而不是利用生物反应来拆分。,手性药物的制备技术,第77页,手性药物的制备技术,第78页,