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基金项目:河南省医学科技攻关联合共建计划项目(编号:LHGJ20190467)作者单位:453100 河南省新乡市 新乡医学院第一附属医院药学部临床药学科(裴素娟,郭锦辉);感染病科(魏晓霞)第一作者:裴素娟,女,40 岁,医学硕士,主管药师。研究方向:临床合理用药。E-mail:药物性肝损伤综合医院住院患者药物性肝损伤发生致病药物及影响肝损伤严重程度的因素分析裴素娟,郭锦辉,魏晓霞【摘要】目的 调查住院患者药物性肝损伤(DILI)发生的致病药物并分析影响肝损伤严重程度的危险因素。方法 2018 年 9 月 2022 年 3 月我院诊治的 DILI 患者 104 例和同期住院的非 DILI 患者 148 例,根据药物性肝损伤诊治指南标准进行肝损伤程度分级,部分患者接受肝穿刺检查。应用单因素和多因素 Logistic 回归分析影响肝损伤程度的危险因素。结果 本组 DILI 患者致病药物包括中草药 39 例(37.5%)、抗生素类 17 例(16.3%)、非甾体抗炎药 13 例(12.5%)、治疗心血管疾病药物 8 例(7.7%)、抗风湿药物 7 例(6.7%)、消化系统药物 7 例(6.7%)、精神类药物 5 例(4.8%)和内分泌疾病用药 2 例(1.9%);17 例接受肝穿刺活检患者肝组织病理学表现包括肝细胞气球样变性 11 例(64.7%)、点灶状坏死 10 例(58.8%)、桥接坏死 4 例(23.5%)、汇管区淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润 15 例(88.2%)、肝细胞内淤胆或胆栓形成 5 例(29.4%)和肝细胞玫瑰花结形成 1 例(5.9%);DILI 组高血压和血脂异常发生率为 17.3%和 34.6%,显著高于非 DILI 组的 8.1%和 18.2%(P0.05);DILI 组主要表现为血清 ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TG 和 TC 水平升高;单因素分析显示,血脂异常【OR=2.17,95%CI(1.39 3.40),P=0.001】是 DILI 发生的独立危险因素;在 104 例 DILI 患者中,肝损伤程度2 级 80 例,3 级 24 例;多因素 Logistic 分析发现血脂异常【OR=3.10,95%CI(1.34 7.11)】和用药时间【OR=0.26,95%CI(0.08 0.80)】是影响 DILI 患者肝损伤程度的独立危险因素(P0.05)。结论 在综合医院,中草药、抗生素类和非甾体类抗炎药物是 DILI 发生的主要药物,多种基础疾病和血脂升高者更容易发生 DILI,需要在临床上加强防治和干预,以减少 DILI 的发生。【关键词】药物性肝损伤;中草药;抗生素类;血脂异常;肝损伤程度;多因素分析 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.017 Common medicines and influencing factors on severity of liver injury in hospital stay patients with drug-induced liverinjury Pei Sujuan,Guo Jinhui,Wei Xiaoxia.Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital,Xinxiang Medical College,Xinxiang 453100,Henan Province,China【Abstract】ObjectiveThe purpose of this study was to investigate the common medicines and influencing factors onseverity of liver injury in hospital stay patients with drug-induced liver injury(DILI).Methods 104 patients with DILI and 148patients without DILI were encountered in our hospital between September 2018 and March 2022,and the severity of liver injurywas evaluated based on guideline related.Some patients received liver biopsies.The influencing factors on the severity of liverinjury was predicted by univariate and multivariate Logistic analysis.ResultsThe alleged causative medicines in our seriesincluded Chinese herbal medicines in 39 cases(37.5%),antibiotics in 17 cases(16.3%),non-steroidal anti-inflammatorydrugs in 13 cases(12.5%),cardiovascular drugs in 8 cases(7.7%),antirheumatic drugs in 7 cases(6.7%),digestive agentsin 7 cases(6.7%),psychotropic drugs in 5 cases(4.8%)and endocrine drugs in 2 cases(1.9%);in 17 patients with DILIhaving liver biopsies,the liver histopathological examination showed hepatocyte balloon degeneration in 11 cases(64.7%),punctate necrosis in 10 cases(58.8%),bridging necrosis in 4 cases(23.5%),inflammatory cell infiltration in portal area in 15cases(88.2%),intrahepatocyte cholestasis or bile embolus formation in 5 cases(29.4%),and hepatocyte rose knot in 1 case(5.9%);the incidences of blood hypertension and hyperlipoidemia in patients with DILI were 17.3%and 34.6%,muchhigherthan 8.1%and 18.2%(P0.05)in patients without DILI;serum ALT,AST,GGT,ALP,bilirubin,TG and TC levels inpatients with DILI increased greatly in our series;the univariateLogistic analysis showed that the hyperlipoidemia OR=2.17,95%CI(1.39-3.40),P=0.001 was the independent factorfor the happening of DILI;out of the 104 patients with DILI,itwas found that the severity of liver injury grade 2 in 80 cases,076实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5and grade 3 in 24 cases;the multivariate Logistic analysis demonstrated that the hyperlipoidemia OR=3.10,95%CI(1.34-7.11)and the period of medicine administered OR=0.26,95%CI(0.08-0.80)were the independent risk factors for theseverity of liver injury(P0.05).ConclusionThe common causative medicines for DILI in a general hospital in China areChinese herbal medicines,antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs,and the patients with multi-systemic underlyingdiseases and hyperlipoidemia are prone to having DILI,which should be carefully dealt with in clinical practice.【Key words】Drug-induced liver injury;Chinese herbal medicines;Antibiotics;Hyperlipoidemia;MultivariateLogistic analysis 药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是由于服用各种成分明确或不明确的药物后发生的一种常见的药物不良反应,包括急性或慢性肝损伤1,2。国内一项回顾性研究报道称 DILI 病例在住院患者中的发病率较高3,4。当药物被停用时,多数DILI 患者肝脏损害会逐渐恢复,但是 DILI 状态可能会持续存在较长的时间,甚至在少数病例出现疾病进展,演变成肝衰竭或慢性肝损伤。DILI 的发生及其严重程度受多种因素的影响5,这些因素与个体遗传、免疫和代谢因素有关,并可能相互影响6。一般认为,高龄、女性或慢性肝病人群更易发生 DIL-I7-9。此外,包括超重、代谢综合征、2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等也被认为会显著影响 DILI 患者的临床表现和临床结局10,11。不同特性的药物也可能导致 DILI 的发生,包括药物剂量、亲脂性和肝脏代谢程度等。本研究回顾性分析了我院诊治的 DILI 患者的临床资料,现报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2018 年 9 月 2022 年 3 月我院诊治的 DILI 患者 104 例,男性 57 例,女性 47 例;年龄为57(40,67)岁。根据 2015 年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的药物性肝损伤诊治指南的标准诊断12。另选择同期入院诊治的非 DILI 患者148 例,男性 66 例,女性 82 例;年龄为 54(38,68)岁。本研究经我院医学伦理委员会批准。1.2 病史询问和血清检测 记录病史资料,使用日本奥林巴斯公司生产的 AU5800 全自动生化分析仪检测血生化指标。1.3 临床肝损伤程度评估 0 级:无肝损伤;1 级(轻度肝损伤):血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transam-inase,ALT)和/或碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)轻度升高,总胆红素(total bilirubin,TBIL)2.5正常值上限(ULN),凝血酶原时间国际标准化比值(INR)1.5;2 级(中度肝损伤):血清 ALT 和/或ALP 升高,TBIL2.5 ULN,或虽无 TBIL 升高,但INR1.5;3 级(重度肝损伤):血清 ALT 和/或 ALP升高,TBIL5 ULN,伴或不伴 INR1.5;4 级(急性肝衰竭):血清 ALT 和/或 ALP 升高,TBIL10 ULN或每日上升17.1mol/L),INR2.0 或凝血酶原活动度40%,同时出现腹水或肝性脑病,或与 DILI相关的其他器官功能衰竭;5 级(致命):因 DILI 死亡,或需接受肝移植12。1.4 肝穿刺检查 肝穿刺前,患者签署知情同意书。嘱患者平卧,监测生命体征,手术时无菌操作,在超声引导下选择肝右叶远离大血管处为穿刺点,采用美国巴德公司 16 G 肝穿刺针于呼气末进针穿刺,标本至少包含 6 个完整的汇管区。对所获得的肝组织制片,在光学显微镜下观察。1.5 统计学方法应用 IBM SPSS 24.0 Statistics 软件行统计学分析,对偏态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,采用 Mann-Whitney U 检验;计数资料的比较采用卡方检验,应用单因素和多因素 Lo-gistic 回归分析影响 DILI 严重程度的因素,P0.05被认为差异有统计学意义。2 结果2.1 致病药物分布 本组 DILI 患者致病药物包括中草药、抗生素类、非甾体抗炎药、心血管药物、抗风湿药物、消化系统药物、精神类药物和内分泌疾病药物等,具体分布见表 1。表 1 104 例 DILI 患者致病药物种类分布致病药物例(%)致病药物例(%)中草药39(37.5)消化系统药物7(6.7)抗生素类17(16.3)精神类药物5(4.8)非甾体抗炎药13(12.5)激素类药物4(3.9)心血管药物8(7.7)内分泌疾病治疗2(1.9)抗风湿药物7(6.7)化疗药物2(1.9)2.2 肝组织学表现情况在本组 104 例 DILI 患者中,有 17 例进行了肝穿刺活检,其组织学表现包括肝细胞气球样变性 11 例(64.7%)、点灶 10 例(58.8%)、桥接坏死 4 例(23.5%)、汇管区淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润 15 例(88.2%)、肝细176实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5胞内淤胆或胆栓形成 5 例(29.4%)和肝细胞玫瑰花结形成 1 例(5.9%)。2.3 DILI 发生的单因素分析 DILI 组高血压和血脂异常发生率显著高于非 DILI 组(P0.05,表 2)。表 2 两组一般基线资料%,M(P25,P75)比较DILI(n=104)非 DILI(n=148)年龄(岁)57(40,67)54(38,68)高血压18(17.3)12(8.1)糖尿病8(7.7)13(8.8)恶性肿瘤史6(5.8)1(0.7)血脂异常36(34.6)27(18.2)与非 DILI 组比,P0.052.4 两组血生化指标比较DILI 组血清 ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TG 和 TC 水平均显著高于非 DILI组(P0.05,表 3)。2.5 DILI 发生的多因素分析 以 DILI 是否发生为因变量(0=否;1=是),将单因素分析显示具有统计学意义的变量进行赋值或直接进行 Logistic 回归分析,结果发现血脂异常OR=2.17,95%CI(1.39 3.40),P=0.001是 DILI 发生的独立危险因素。表 3 两组血生化指标M(P25,P75)比较DILI(n=104)非 DILI(n=148)ALT(U/L)156(55,317)33(23,40)AST(U/L)108(44,222)37(29,40)GGT(U/L)142(75,271)50(29,71)ALP(U/L)163(94,260)62(46,90)TBIL(mol/L)27.9(12.5,121.4)17.1(11.6,28.9)TG(mmol/L)2.9(2.2,3.7)1.4(0.9,1.6)TC(mmol/L)6.2(5.3,7.6)5.1(3.7,6.3)与非 DILI 组比,P0.052.6 不同严重程度 DILI 单因素和多因素分析在104 例 DILI 患者中,临床严重程度2 级和3 级者分别为80 例和24 例;单因素分析发现,血脂异常和用药时间与 DILI 患者严重程度有关(P0.05);经多因素分析,结果显示血脂异常和用药时间延长是影响DILI 患者严重程度的独立危险因素(P0.05,表4)。表 4 不同严重程度 DILI 单因素和多因素分析2 级(n=80)3 级(n=24)P 值OR(95%CI)P 值年龄(岁)50(44,56)52(48,59)0.762-男性16(20.0)8(36.8)0.129-高血压13(16.2)5(15.8)0.907-糖尿病6(7.5)2(10.5)0.694-恶性肿瘤史4(5.0)2(10.5)0.515-血脂异常22(27.5)14(57.9)0.0053.10(1.34 7.11)0.008心血管疾病8(10.0)4(10.5)0.866-用药时间(d)0.0100.26(0.08 0.80)0.019 3065(81.2)13(54.1)3015(18.8)11(45.8)3 讨论与既往研究结果相似,我们发现高脂血脂与DILI 发生及其严重程度相关。血脂异常将增加患DILI 的风险,并可以通过以下几个方面来加以解释。首先,营养不良会减缓药物清除速度,从而导致药物消除延迟和更高的血浆药物水平5;其次,是宿主因素。当出现营养过剩或酗酒时,可介导宿主产出药物相关的氧化性肝损伤,导致脂肪变性、脂质过氧化和线粒体变性13-17;最后,高脂血症常常需要使用他汀类药物进行治疗,目前所有临床可应用的他汀类药物主要是通过肝脏清除的,而这些药物在清除过程中被证明存在着肝脏毒性18。先前的研究表明,非酒精性脂肪性肝病患者发生 DILI 的风险更高19-22。不过,本研究并未对脂肪肝与 DILI 之间的关联进行专门的研究。由于脂肪肝也可能是由酒精、肥胖或代谢因素引起的,需要专门设计相关研究,以获得更为科学的资料。本研究的结果显示,相较于服药时间较短(30 d)的患者,那些服药时间较长者(30 d)更易出现较为严重的DILI,与先前的研究结论是一致的23-25。本研究并未发现致病药物类型与 DILI 严重程度存在相关性。既往探讨不同致病药物与 DILI 导致肝损伤程度的276实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5关系研究对此尚无定论。有报道两种或两种以上肝毒性药物联合使用会增加 DILI 的患病风险19。不过,另一项研究则声称 DILI 的发生风险与合并症或药物联用并无关联26。在世界范围内,中药制剂治疗也逐渐成为导致 DILI 的主要原因。在欧美国家,由中药制剂引起的 DILI 病例约占总体病例的 10%左右,而在亚洲国家,超 20%DILI 病例是由中药制剂引起的21,22。我们发现 DILI 致病药物以中药制剂为主,抗生素类和非甾体类抗炎药物也占有很大的比例。不过,对于中药制剂治疗的选择还是需要认真观察和及时处理的。综上所述,DILI 的发生与基础疾病和血脂异常显著相关。同时,高脂血症和用药时间过长则会导致更为严重的 DILI 发生,临床需要认真防治。【参考文献】1Qin FL,Sang GY,Zou XQ,et al.Drug-induced liver injuryduring consolidation therapy in childhood acute lymphoblastic leuke-mia as assessed for causality using the updated RUCAM.Can J Gas-troenterol Hepatol,2022,2022:5914593.2MihajlovicM,VinkenM.Mitochondriaasthetargetofhepatotoxicity and drug-induced liver injury:molecular mechanismsand detection methods.Int J Mol Sci,2022,23(6):3315.3Abdulkhaleq FM,Alhussainy TM,Badr MM,et al.Antioxidativestress effects of vitamins C,E,and B12,and their combination canprotect the liver against acetaminophen-induced hepatotoxicity inrats.Drug Des Devel Ther,2018,12:3525-3533.4Yin Y,Zhang Y,Li H,et al.Triterpenoids from fruits of Sorbus po-huashanensis inhibit acetaminophen-induced acute liver injury inmice.Biomed Pharmacother,2018,109:493-502.5Shen T,Liu Y,Shang J,et al.Incidence and etiology of drug-in-duced liver injury in mainland China.Gastroenterology,2019,156(8):2230-2241,e11.6Andrade RJ,Chalasani N,Bjrnsson ES,et al.Drug-inducedliver injury.Nat Rev Dis Primers,2019,5(1):58.7Chen M,Suzuki A,Borlak J,et al.Drug-induced liver injury:In-teractions between drug properties and host factors.J Hepatol,2015,63:503-514.8Kim SH,Naisbitt DJ.Update on advances in research on idiosyn-cratic drug-induced liver injury.Allergy Asthma Immunol Res,2016,8:3-11.9王瑜,仇丽霞,范作鹏,等.不同类型的急性药物性肝损伤患者临床特征比较.临床肝胆病杂志,2021,37(3):632-635.10 Kaplowitz N.Drug-induced liver injury.Clin Infect Dis,2004,38(Suppl 2):S44-48.11 Abboud G,Kaplowitz N.Drug-induced liver injury.Drug Saf,2007,30:277-294.12 Xu P,Zhou H,Li YZ,et al.Baicalein enhances the oral bioavail-ability and hepatoprotective effects of silybin through the inhibitionof efflux transporters BCRP and MRP2.Front Pharmacol,2018,9:1115.13 Shahnazarian V,Ramai D,Reddy M.A rare case of ibuprofen-in-duced acute liver injury.Cureus,2018,10(8):e3225.14 Allard J,Le Guillou D,Begriche K,et al.Drug-induced liver in-jury inobesity and nonalcoholic fatty liver disease.Adv Pharmacol,2019,85:75-107.15 Pais R,Rusu E,Ratziu V.The impact of obesity and metabolicsyndrome on chronic hepatitis B and drug-induced liver disease.Clin Liver Dis,2014,18(1):165-178.16 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.中华肝脏病杂志,2015,23(11):810-820.17 刘如玉,路遥,申戈,等.HBeAg 阴性初治慢乙肝患者恩替卡韦4 年抗病毒治疗 FIB-4 评分动态变化研究.中华实验和临床病毒学杂志,2020,34(1):51-56.18 Labbe G,Pessayre D,Fromenty B.Drug-induced liver injurythroughmitochondrialdysfunction:mechanismsanddetectionduring preclinical safety studies.Fundam Clin Pharmacol,2008,22:335-353.19 Huang YS,Tseng SY,Chen WW,et al.Clinical characteristicsand outcomes of drug-induced liver injury in Taiwan:Withemphasis on the impact of chronic hepatitis B infection.J Chin MedAssoc,2022,85(3):286-294.20 Devarbhavi H,Joseph T,Sunil Kumar N,et al.The Indiannetwork of drug-induced liver injury:etiology,clinical features,outcome and prognostic markersin 1288 patients.J Clin Exp Hepa-tol,2021,11(3):288-298.21 Yu Q,Ma X,Wang Y,et al.Dietary cholesterol exacerbates statin-induced hepatic toxicity in syrian golden hamsters and in patientsin an observational cohort study.Cardiovasc Drugs Ther,2021,35(2):367-380.22 Bril F,Portillo Sanchez P,Lomonaco R,et al.Liver safety of st-atins in prediabetes or T2DM and nonalcoholic steatohepatitis:Posthoc analysis of a randomized trial.J Clin Endocrinol Metab,2017,102:2950-2961.23 de Abajo FJ,Montero D,Madurga M,et al.Acute and clinicallyrelevant drug-induced liver injury:A population based case-controlstudy.Br J Clin Pharmacol,2004,58:71-80.24 Bagheri H,Michel F,Lapeyre-Mestre M,et al.Detection and in-cidence of drug-induced liver injuries inhospital:A prospective a-nalysis from laboratory signals.Br J Clin Pharmacol,2000,50:479-484.25 Chalasani N,Fontana RJ,Bonkovsky HL,et al.Causes,clinicalfeatures,and outcomes from a prospective study of drug-inducedliver injury in the United States.Gastroenterology,2008,135:1924-1934.26 Zhou Y,Yang L,Liao Z,et al.Epidemiology of drug-inducedliver injury in China:A systematic analysis of the Chinese literatureincluding 21,789 patients.Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25:825-829.(收稿:2022-10-10)(本文编辑:刘波)376实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5