唑尼沙胺添加治疗癫痫患者的有效性及安全性研究.pdf

基金项目：山东大学横向项目（）收稿日期：修回日期：作者单位：，山东济南，山东大学齐鲁医院神经内科；山东第一医科大学附属省立医院神经内科通信作者：刘学伍 ：文章编号 （）文献标识码 中图分类号 ；论著唑尼沙胺添加治疗癫痫患者的有效性及安全性研究杨婷婷，方熙勤，向淇，刘学伍 摘要目的评估唑尼沙胺首次与非首次添加治疗癫痫患者的有效性和安全性。方法回顾性分析 年月期间在山东大学齐鲁医院神经内科门诊就诊且完成了唑尼沙胺添加治疗个月的癫痫患者的病例资料，选取首次添加与非首次添加患者各 例，共 例患者入组。在完成个月的添加治疗时评估唑尼沙胺治疗癫痫的有效性及不良反应发生的情况。结果唑尼沙胺作为首次添加治疗个月时的有效率为，非首次添加的有效率为，两组患者治疗个月时的保留率分别为 和，不良反应发生率分别为 和，常见的不良反为头晕、头疼、厌食并体重下降及嗜睡等。结论唑尼沙胺首次添加治疗癫痫的疗效优于非首次添加治疗。关键词唑尼沙胺；癫痫；抗癫痫发作药物；首次添加；非首次添加犈 犳 犳 犻 犮 犪 犮 狔犪 狀 犱狊 犪 犳 犲 狋 狔狅 犳 狕 狅 狀 犻 狊 犪 犿 犻 犱 犲犪 狊犪 狀犪 犱 犱 狅 狀狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 犳 狅 狉狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊狑 犻 狋 犺犲 狆 犻 犾 犲 狆 狊 狔 ，犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋狅 犳犖 犲 狌 狉 狅 犾 狅 犵 狔，犙 犻 犾 狌 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔，犑 犻 狀 犪 狀（），犛 犺 犪 狀 犱 狅 狀 犵，犆 犺 犻 狀 犪犃 犫 狊 狋 狉 犪 犮 狋犗 犫 犼 犲 犮 狋 犻 狏 犲 犕 犲 狋 犺 狅 犱 狊 ，犚 犲 狊 狌 犾 狋 狊 ，犆 狅 狀 犮 犾 狌 狊 犻 狅 狀 狊 犓 犲 狔狑 狅 狉 犱 狊 ；癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），癫痫是一种慢性神经系统疾病，影响着全世界 多万人 。据估计，中国现在约有 万的癫痫患者。抗癫痫发作药物是治疗癫痫的主要手段，尽管目前有大量的抗癫痫发作药物，但是约有的患者使用单一的抗癫痫发作药物不能充分地控制癫痫发作。这种耐药性癫痫患者可能会增加过早死亡、社会心理功能障碍及生活质量下降的风险。因此，需要开展临床研究，为癫痫患者寻求新型的添加治疗方案。唑尼沙胺起源于日本，是一种第代抗癫痫发作药物。日本早期的临床研究证实了它的有效性和安全性。唑尼沙胺的作用机制多样，与阻断电压依赖的 通道和型 通道有关；还可以通过增加突触前 氨基丁酸的释放和抑制突触间隙 氨基丁酸的再摄取来增强 氨基丁酸介导的抑制作用；此外，它还能降低谷氨酸诱导的兴奋性，是碳酸酐酶的弱抑制剂。尽管这些机制与抗癫痫发作的临床作用仍不清楚，但正是这些多重作用机制使唑尼沙胺对局灶性和全面性癫痫发作均有效。唑尼沙胺在日本获批上市后，相继在韩国、美国及欧洲被批准使用。年该药在中国被批准作为成人局灶性癫痫发作的添加治疗，但是临床应用尚不广泛。笔者前期的多中心首次添加治疗的研究证实了唑尼沙胺具有较好的疗效，因此，本研究拟对首次添加治疗癫痫与非首次添加治疗的疗效及安全性进行比较，现将结果报道如下。对象与方法 研究对象纳入标准：（）符合国际抗癫痫联盟 年关于癫痫的诊断标准；（）年龄为 周岁，男女不限；（）在回顾性基线期周内，每 出现过至少次的局灶性发作。排除标准：（）对唑尼沙胺过敏的患者；（）患有影响大脑及其功能的进行性疾病如严重的肺、血液系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能低下及精神病患者。根据纳入及排除标准，在 年月期间于山东大学齐鲁医院神经内科门诊就诊且完成了唑尼沙胺添加治疗个月的癫痫患者中，纳入首次与非首次添加治疗的患者名 例，共 例患者入组。本研究取得患者及其家属的知情同意，并得到了山东大学齐鲁医院伦理委员会的批准。首次添加唑尼沙胺治疗的 例患者中，排除例患者（例失访，例因头痛而停止治疗），最后 例完成了研究并作为首 次 添加 组，保留 率为。非首次添加治疗的 例患者中，排除例患者（例因不良反应而停药，例因担心不良反应而停药，例因疗效不好而停药，例因疫情无法购药而停药），最后 例完成了研究并作为非首次添加组，保留率为。方法本研究旨在评估唑尼沙胺首次添加与非首次添加治疗癫痫患者的有效性及安全性，故收集了癫痫患者的临床数据包括性别、年龄、身高、体质量、受教育程度、发病年龄、癫痫持续时间、病因、癫痫发作类型、既往周使用的抗癫痫发作药物及既往周的癫痫发作频率等。所有患者均接受唑尼沙胺治疗，最小剂量为 ，最大剂量为 。通过随访评估治疗个月时两组癫痫患者的癫痫发作频率与基线癫痫发作频率相比较的变化来评估疗效，基线为加入唑尼沙胺前的个月，癫痫发作频率的计算基于随访过程中患者的报告。疗效评估：（）有效为无癫痫发作和癫痫发作频率减少；（）无效为癫痫发作频率减少、无变化和癫痫发作频率增加。不良反应（，）主要是基于患者的直接反馈。统计学方法所有分析均使用统计软件包 （：，）和 软件版本 进行。服从正态分布的连续性变量表示为均值标准差（狓狊），组间比较采用狋检验，非正态分布的连续变量采用非参数 犝检验比较。分类变量表示为比例（），组间比较采用检验。犘 为差异有统计学意义。结果 基线特征首次添加唑尼沙胺的 例患者中，女性 例、男性 例，年龄 岁、平均（）岁，癫痫的发病年龄为（）岁，癫痫的病程为（）年。病因根据国际抗癫痫联盟癫癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），痫分类，包括结构性 例、感染性例、代谢性例、免疫例及未知病因 例。局灶性癫痫 例（），全 面 性 例（），未 知 起 源例（）；既往周的癫痫发作次数为（）次。非首次添加唑尼沙胺的 例患者中，男女占比与首次添加一致。癫痫的发病年龄为（）岁，癫痫的病程为（）年，病因包括结构性 例、感染性例、代谢性例、遗传例性及未知病因 例。局灶性癫痫例（），全面性 例（），未知起源例（）。既往周的癫痫发作次数为（）次。联合使用的药物在首次添加组患者中，常见的联合用药有丙戊酸 例（），奥卡西平例（），左乙拉西坦例（），拉考沙胺、吡仑帕奈和拉莫三嗪联合用药较少。非首次添加组患者中，联合使用的药物有种不等，其中使用药联合的有 例，常见的联合用药有丙戊酸钠与奥卡西平 例（）、丙戊酸与拉莫三嗪例（），丙戊酸与奥卡西平例（），丙戊酸与左乙拉西坦、苯妥英钠各例，其余为左乙拉西坦联合使用。药联合使用例，药联合使用例。疗效本研究在完成唑尼沙胺添加治疗癫痫患者个月后，将治疗效果分为治疗有效（无癫痫发作、癫痫发作频率减少）和无效（癫痫发作频率减少、无变化和增加）。添加治疗有效的患者与无效的患者在性别、身高、体质量、受教育程度及癫痫发病年龄方面比较差异无统计学意义。首次添加治疗有效的患者癫痫病程为（）年，非首次添加者为（）年。唑尼沙胺添加治疗对两组结构性病因癫痫患者都具有较好的疗效。在癫痫发作类型方面，首次添加组治疗有效 例，非首次添加组治疗有效 例，有效率分别为 和。非首次添加组患者周前的癫痫发作频率高于首次添加组，但首次添加组治疗有效的患者周和 周时的癫痫发作频率明显低于非首次添加组治疗有效的患者。唑尼沙胺的使用剂量方面，非首次添加组的患者显示出需使用更高的剂量。结果详见表。表首次添加组与非首次添加组患者治疗个月时的效果比较项目首次添加组有效（狀）无效（狀）犘非首次添加组有效（狀）无效（狀）犘性别狀（）女性（）（）（）（）男性（）（）（）（）年龄（狓狊），岁 身高（狓狊），体质量（狓狊），（狓狊）受教育程度狀（）年（）（）（）（）年（）（）（）（）癫痫发病年龄（狓狊），岁 癫痫病程（狓狊），年 病因狀（）结构性（）（）（）（）感染性（）（）（）（）代谢性（）（）（）（）遗传性（）（）（）（）免疫性（）（）（）（）未知病因（）（）（）（）癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），续表项目首次添加组有效（狀）无效（狀）犘非首次添加组有效（狀）无效（狀）犘癫痫发作类型狀（）局灶性（）（）（）（）全身性（）（）（）（）未知起源（）（）（）（）周前的癫痫发作频率（狓狊），次 周的癫痫发作频率（狓狊），次 周的癫痫发作频率（狓狊），次 唑尼沙胺剂量狀（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）安全性在完成唑尼沙胺添加治疗个月时，首次添加组的 例患者中有 例发生了 起（例可有多种），发生率为。非首次添加组的 例中有 例发生了 起，发生率为。两组中常见的 症状有头晕、头痛、厌食及体质量下降（体质量下降最大值 ）等，嗜睡在非首次添加组患者中更为常见，言语不流利、恶心及躁动不安则较为少见（图）。图首次添加与非首次添加唑尼沙胺治疗癫痫患者治疗个月时的 发生率讨论本研究发现唑尼沙胺首次添加组患者的癫痫的发病年龄大于非首次添加组，首次添加组患者的癫痫持续时间和周前的癫痫发作频率明显少于非首次添加组，首次添加组治疗个月时的有效率为，非首次添加组的有效率为。笔者前期的研究也表明难治性癫痫患者病程较长，使用的抗癫痫发作药物种类也较多。在药物联合治疗方面，首次添加组的患者除了唑尼沙胺外，均只使用种药物，然而非首次添加组联合使用的药物种类较多，这表明非首次添加组的患者多为难治性癫痫，故疗效明显不如首次添加组患者。本研究评估了唑尼沙胺首次添加与非首次添加治疗癫痫的有效性和安全性。首次添加与非首次添加组治疗个月时的有效率分别为 和，这与 等 及 等的研究结果基本一致。本研究中首次添加组治疗个月时的癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），保留 率 为，非 首 次 添 加 的 保 留 率 为。等 的研究也观察到类似的结果，其研究发现个月时的保留率为 。本研究两组添加治疗有效的患者中，非首次添加组患者的癫痫病程较长，且治疗个月时的有效率仅为，而首次添加治疗组患者的癫痫病程较短且有效率较高。唑尼沙胺对各种癫痫发作类型均有效，在病因学方面，首次添加组中对结构性病因患者的有效率为（），非首次添加组则是（）。这与 等 的研究结果一致，该研究表明唑尼沙胺对结构性病因中脑卒中的患者控制效果最好，对年龄较大和发病年龄较晚的癫痫患者具有更好的疗效。等 的研究发现周为癫痫发作频率变化的最短时间，本研究发现唑尼沙胺无论是首次添加治疗还是非首次添加治疗，若癫痫患者在治疗的前周有效，则后期也相对有效。本研究表明唑尼沙胺首次添加具有较好的耐受性，首次添加治疗的 发生率为，非首次添加 的 发 生 率 为。而 等 及 等 的研究结果显示唑尼沙胺治疗癫痫的 发生率分别为 和 。本研究中的 发生率稍高，可能与研究人群的不同及样本量较小有关。本研究非首次添加组患者的 发生率更高，可能与大多数患者使用的抗癫痫发作药物种类较多有关。本研究中常见的 是头晕、头痛、嗜睡及厌食伴体重减轻（最大值低于 ）等，而言语不流利、恶心及躁动不安较少见，仅有 的患者因头痛而停药。这与 等 的研究结果一致。本研究存在着一些局限性，首先是样本量偏小，统计结果可能会存在一些偏倚，其次是癫痫发作频率的计算是基于患者的直接报告，有些癫痫发作患者尚未记录到，因此，实际的癫痫发作频率可能会更高。综上所述，唑尼沙胺首次添加治疗癫痫的疗效优于非首次添加治疗。本研究中首次添加组与非首次添加组治疗个月时的有效率分别为 和，保留率分别为 和，发生率分别为 和。参考文献 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：?，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：（下转第 页）癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：（上接第 页），（）：，：，：，（）：朱翠，张冉冉，杨婷婷，等抗痫性发作药物联合治疗成人难治性癫痫疗效及安全性的真实世界研究癫痫与神经电生理学杂志，（）：，：，：，：，：，：，：，（）：，：，（）：癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），