结直肠癌辅助化疗演进及新进展.doc

结直肠癌辅助化疗演进及新进展李连勇，刘庆森 中国人民解放军总医院，北京 100853关键词】 结直肠癌；辅助化疗；演进；新进展摘 要 5-氟脲嘧啶作为结直肠癌辅助化疗的基础药物已有40余年历史，不同给药途径及方式可以影响结肠癌化疗疗效。奥沙利铂、卡培他滨等新化疗药物治疗结直肠癌疗效逐步得到肯定。血管内皮生长因子受体抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂等分子靶向药物也正进入临床研究。本文将对5-FU、新一代化疗药物以及分子靶向药物在结肠癌辅助化疗中的演进及新进展作一综述。关键词 结直肠癌；辅助化疗；演进；新进展结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内大约每年有100万人罹患，50余万人因之死亡。由于生活方式和饮食习惯的改变，国内结肠癌的发病率也呈逐年上升趋势。理论上，早期结肠癌可以通过单行手术完全切除的方法治愈。然而由于存在微转移灶，致使手术失败，最终出现复发或转移。为了根除或减少微转移灶，化疗药物在结肠癌根治术后患者中的应用便应运而生。长期以来，结肠癌的化疗以氟脲嘧啶为基础，近年来奥沙利铂和伊立替康等新药和新方案的出现使化疗疗效显著改善，分子靶向药物在结肠癌患者中的应用也初显前景。1 结肠癌化疗的基础氟脲嘧啶1.1 5-FU化疗的早期进展 自20世纪50年代5-FU引入结肠癌化疗后，便一直被认为治疗CRC的重要药物，5-FU可以抑制嘧啶核苷酸限速酶胸苷酸合成酶的活性，具有抗癌效果1。20世纪70年代至80年代虽然开拓了5-FU联合me-CCNU、VCR、MMC等组成的化疗方案，但是疗效不一。经过近30 a的争论，直到荟萃分析2证实了辅助化疗的有效性，人们才达成共识。20世纪80年代末醛氢叶酸作为生化调节剂辅助5-FU应用于结肠癌化疗，醛氢叶酸是叶酸的中间代谢物，可以增加氟脲嘧啶和嘧啶合成酶结合物的稳定性，从而增加对DNA合成的抑制。与对照组比较，5-FU/LV辅助化疗可以使死亡率降低22%，3年无瘤生存率提高到71%。QUASAR协作组3 通过对近5 000例患者的研究，结果发现与低剂量LV(25 mg)相比，高剂量LV(175 mg)疗效并不具有优势。1.2 结肠癌化疗的基础方案 研究发现，5-FU的给药途径、方式及剂量可以影响到化疗的疗效。临床上常用的含5-FU/LV的基础方案包括：Mayo方案、Rosewell-Park方案、De Gramont方案、AIO方案等。Mayo方案:5-FU 425mg/m2，联合LV 20 mg/m2，第1天至第5天快速输注，每四周1次。结肠癌术后伴有高危因素患者行六周期治疗后，复发时间及总生存期与对照组明显延长4。Rosewell-Park方案5：5-FU 500mg/m2，联合LV 500 mg/m2推注，每周1次，连续六周，八周为一周期。De Gramont：LV 400 mg/m2滴注2 h以上，第1天至第2天，快速输注5-FU 400 mg/m2，然后持续静脉滴注5-FU 600mg/m2 22 h，第1天至第2天，每两周1次。此方案由多中心试验6验证，进展期结肠癌患者应用高剂量LV联合5-FU快速输注+持续静脉滴注后，疾病无进展生存期较Mayo方案长(27.6周vs 22 周)，但尚无明显延长总生存期的证据。AIO：LV 500 mg/m2滴注， 5-FU 1 500mg/m22 000mg/m2 滴注24 h，每周1次，连续六周，八周为一周期。此方案由Weh HJ等人7设计，应用高剂量5-FU每周一次，对转移结直肠癌患者的部分缓解率及疾病进展时间均有提高。PIV方案(protracted IV 5-FU)：单一应用5-FU 300 mg/(m2d)延续滴注共12周。法国的一项研究比较了PIV和Mayo方案对、期结肠癌患者术后辅助化疗疗效，结果表明两者疗效相仿，而PIV方案3/4度毒副作用明显少8。5-FU的主要副作用和给药方法有关：每四或五周静脉快速输注连续5 d，中性粒细胞减少症和口腔炎最常见；而每周1次静脉快速输注腹泻明显；持续静脉滴注患者，手足综合征出现较多9 。尽管人们认为持续静脉滴注的花费较高，而且给患者带来不便，但近年来的分析表明，两者的花费和对生活的影响差别并不大，而持续静脉滴注较静脉输注效果更佳10。1.3 口服氟脲嘧啶药物 早期的氟脲嘧啶口服剂疗效不佳，随机对照试验认为静脉用药疗效更好。药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致，二氢嘧啶脱氢酶是口服氟脲嘧啶的主要代谢酶，从而导致药物吸收不完全。为克服此缺点而研制的氟脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后，代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物，减少口服制剂的分解11 。 新型氟尿嘧啶口服制剂希罗达(卡培他滨、Capecitabine、Xeloda)的出现是化疗史的一项重大发展。希罗达属5-FU前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5-脱氧氟胞苷(5-DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5-脱氧氟脲苷(5-DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5-FU。X-ACT试验12(Xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究随机对比了希罗达和Mayo方案对期结肠癌术后患者化疗疗效。总共1 987例患者纳入试验，试验组1 004例，口服希罗达1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每21 d为一周期。对照组983例，应用Mayo方案。结果示希罗达可以更好延长无瘤生存期 (危害比0.86; 95%可信区间0.740.99;P=0.04) ，而其化疗副作用更轻 (P0.001)。认为口服希罗达是结肠癌辅助化疗有效方案。希罗达的副作用和静脉持续滴注5-FU相似，手足综合征常见，其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等13。希罗达联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的期临床试验正在进行。尽管5-FU/LV或单药口服希罗达在结直肠癌辅助化疗取得了一定的进展，但是结直肠癌术后3 a无瘤生存率小于2/3，约有1/3患者仍然复发或转移，并最终因此死亡，这便需要活性更高的化疗药物和化疗方案。新一代药物(如奥沙利铂、伊立替康等)的应用使结肠癌化疗出现了新的前景。2 化疗药物及方案新进展2.1 奥沙利铂(oxaliplatin、L-OHP) 奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录，因L-OHP和顺铂在靶分子和作用机制方面有一些重要区别，从而导致不同的抗瘤谱。目前应用于临床的化疗方案包括：FOLFOX4方案：de Gramont方案联合奥沙利铂85 mg/m2。MOSAIC试验14将2 246例期、期结肠癌根治术后患者随机接受de Gramont方案或FOLFOX4方案治疗6个月。3 a无瘤生存率de Gramont方案组72.9%，FOLFOX4方案为78.2%(P=0.002)。2005年ASCO会议上，法国的de Gramont教授报告了随访4 a的结果：FOLFOX4组相对风险下降24%(P=0.000 8)。期结肠癌患者相对风险率下降25%(4 a DFS分别为69.7%和61.0%)，期结肠癌患者相对风险下降20%(4 a DFS分别为85.1%和81.3%)；FOLFOX4组中度持续局部感觉异常发生率为2.7%，感觉异常影响功能发生率为0.7%。另外，根据目前的总生存曲线可预计5 a总生存差异将达到显著性。de Gramont教授认为，FOLFOX4目前已经成为早期结肠癌辅助化疗的标准方案。FLOX方案：奥沙利铂(85 mg/m2，第1周、第3周、第5周)联合Rosewell-Park方案。早期结肠癌辅助化疗的大型随机临床NSABP C-07研究进一步肯定了FOLFOX方案给患者带来的益处。NSABP C-07研究中2 407例期和期结肠癌术后患者被随机分入FU/LV组或FLOX组。中位随访期为34个月，FU/LV组的3年DFS为71.6%；FLOX组为76.5%(=0.004)。FLOX组比FU/LV组复发危险率下降21%。FLOX组3度感觉神经毒性发生率为8%，FU/LV组1%。美国教授Worlmark认为在FU/LV的每周推注方案中加入乐沙定，可以显著提高早期结肠癌患者的3 a无疾病生存率(P=0.004)，乐沙定给早期结肠癌辅助化疗带来的益处并不依赖于5-FU的使用方法。也有学者对该方案有异议，认为MOSAIC的试验方案(FOLFOX4)的安全性更佳。此外含有奥沙利铂的结肠癌化疗方案还包括：mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案：LV400 mg/m2第1天静滴2 h，5-FU 400 mg/m2静脉快速输注第1天，后5-FU 1 200 mg/(m2d)持续静脉滴注2 d；奥沙利铂85 mg/，第天)、FOLFOX7方案(第1天静滴大剂量的奥沙利铂130 mg/m2，联合改良的de Gramont方案)、XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂方案)等。尽管临床试验15，16已证明mFOLFOX6和FOLFOX7方案已在伴有远处转移的结肠癌患者中呈现更高活性，耐受性亦较好，但对结肠癌术后辅助化疗疗效尚无期临床证据。2.2 伊立替康(Irinotecan、CTP-11) 伊立替康是拓扑异构酶(TOPO)抑制剂，能使TOPO失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。Colucci G等17 的一项期随机对照研究示FOLFIRI (伊利替康180mg/m2，第1天，联合LV5FU2方案)和FOLFOX4方对晚期结肠癌化疗疗效无差异，两者化疗的差异主要是毒副反应方面。急性胆碱能综合征为伊立替康典型的毒副作用，并可以用阿托品治疗。迟发性腹泻和应用剂量有关(dose limiting)，严重病例可以应用易蒙停和抗生素。但PETACC3研究比较了伊立替康联合5-FU/LV滴注与单用5-FU/LV在早期结肠癌患者辅助化疗中的作用。该研究表明，尽管LV5FU2中加入伊立替康辅助治疗期结肠癌患者增加了LV5FU2的疗效，但结果并无明显差异。而ACCORD2试验中FOLFIRI组的3 a DFS结果甚至低于单用5-FU/LV。由此，目前关于伊立替康用于辅助化疗的三项临床(CALGB C89803de的IFL方案，PETACC3和ACCORD2的FOLFIRI方案)结果均为阴性，因此，伊立替康在早期结肠癌辅助化疗中的应用已受到质疑。3 分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)分子靶向治疗就是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，能有效地干预受该标志性分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果，成为治疗肿瘤的一个新途径。由于该治疗手段专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号传导通路，因此，不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性，而且避免了一般化疗药物的无选择性毒副作用和耐药性。其中血管内皮生长因子受体抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂成为结肠癌临床研究的热点。3.1 血管内皮生长因子受体抑制剂 如贝伐单抗(Bevacizumab、Avastin)是一针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，可抑制肿瘤血管形成。血管内皮生长因子是新生血管形成的中心调控因子，通过促进血管内皮细胞增殖和心血管形成，增加血管通透性等机制为肿瘤细胞扩散提供条件。美国Duke大学Herbert Hurwitz等18报告了IFL+Bevacizumab治疗晚期大肠癌可以延长患者生存期，引起高度关注。2005年ASCO年会上报告的ECOG 3200研究证实了Bevacizumab与FOLFOX-4方案联合治疗复治的晚期大肠癌有益于生存。目前两项大型的临床试验在探讨贝伐单抗与现有辅助化疗方案的联合辅助治疗作用。AVANT研究随机对照比较FOLFOX4贝伐单抗与XELOX贝伐单抗辅助化疗疗效；NSABPC-08试验研究将比较mFOLFOX6贝伐单抗的差异。但有学者认为贝伐单抗所致的延缓伤口愈合等并发症可能会对其造成一定的负面影响。3.2 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 如西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux)，是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，对EGFR有高度亲和力，抑制细胞内信号连锁反应，抑制细胞增殖、血管形成和肿瘤转移。无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效19。正在进行的N0147临床随机对照研究正在对西妥昔单抗+FOLFOX在结肠癌辅助化疗中的疗效进行评价，其结果我们将拭目以待。4 回顾和展望随着对肿瘤分子生物学的认识以及对化疗药物药理学的充分研究，结直肠癌术后辅助化疗取得了巨大的进展。FOLFOX方案已经成为公认的标准方案。而分子靶向药物与化疗药物联合应用于结直肠癌的研究初显前景，令人振奋。未来发展的关键在于老药的重新认识、新药的探索、不同药物间的联合以及获得可以预测预后的指标，来评估患者的预后，正确指导化疗。有理由相信结直肠癌的辅助化疗会更加安全化、有效化、简单化、个体化。参考文献：1Sobrero A, Guglielmi A, Grossi F, et al. 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