病毒性肝炎专业知识宣讲培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病毒性肝炎专业知识宣讲,*,病毒性肝炎专业知识宣讲,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,2,病毒性肝炎专业知识宣讲,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病,以肝脏炎症和坏死病变为主,主要通过口或体液而传播,主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常,部分病例：黄疸，无症状感染常见,甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎,乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎,肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,3,病毒性肝炎专业知识宣讲,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Enterically,transmitted,Parenterally,transmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D,C,4,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（,Heparnavirus,）科,直径2732nm，无包膜，球形,单股RNA，7.5kb,实验动物：狨猴、黑猩猩,体外培养：人、猴细胞株,肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出,抗-HAV IgM,：起病后36月,抗-HAV IgG,：多年,5,病毒性肝炎专业知识宣讲,Hepatitis A Virus,6,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 粪便中HAV颗粒,7,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,8,病毒性肝炎专业知识宣讲,9,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：,HBV,一般情况,嗜肝DNA病毒（,Hepadnavirus,）科,动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）,易感动物：黑猩猩,对外界抵抗力很强,10,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式,小球形颗粒,，直径约22nm，由HBsAg组成,柱状颗粒,，直径约22nm，长度约100,1 000nm，由小球形颗粒组成,大球形颗粒,（,Dane颗粒,），完整的病毒体，直径42nm,包膜,：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm,核心,：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBV DNA和HBV DNAP,11,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV不同颗粒结构模式,12,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV不同颗粒结构模式,13,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 血液中HBV颗粒电镜图,14,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 血液中HBV颗粒电镜图,15,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,16,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 血液中HBV颗粒电镜图,17,病毒性肝炎专业知识宣讲,中,表面,抗原,核壳体,DNA,多聚酶,被膜,基因组,DNA,小,表面抗原,RNA,引物,大,表面抗原,HBV,模式图,18,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV结构模式图,19,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV电镜模式图,20,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV基因组结构图,21,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV基因组结构图,22,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV HBsAg结构图,23,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV 基因与HBsAg结构图,24,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约,3.2kb,，,环状部分双股DNA,4个开放读码区（,S、C、P、X 区,）,S区,：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAg,C区,：编码,HBcAg,前C区,：编码,HBeAg,P区,：编码,DNAP,X区,：编码,HBxAg,反式激活病毒和细胞转录,传染性标志,：,HBeAg、HBV DNA、DNAP、,前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,25,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBV,标志物的俗称,“大三阳”,：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）,“小三阳”,：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）,“大小三阳”,：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-,HBc（+）,“小二阳”,：HBsAg、抗-HBc（+）,26,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量：,-样本吸光度与临界值比值（S/CO）,-临界值指数（COI）,定量：,-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU,-,HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich,Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，,称PEIU,HBsAg亚型,-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml),-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),27,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：HBsAg亚型HBsAg亚型为血清型,10,个，主要为,adr,、,adw,、,ayr,、,ayw,等,定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBsAg参考物质制定标准曲线，称PEIU,-ad（1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml）,-ay（1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml）,传染源与续发病例之间具有共同的亚型,交叉免疫不完全,-,28,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBV,基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国,B型 东南亚,C型 远东,D型 地中海区、中东、印度,E型 南美、中美、印度,G型 美国、法国,H型 墨西哥、南美,我国 北方以C型为主，南方以B型为主,29,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBV,基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90,Zhou Xia,，,Wang YM,，,on publication,重要性远超过HBsAg血清型,自发,HBeAg,血清学转换：,B,型多于,C,型,肝病活动及肝硬化：,C,型多于,B,型，常见,混合型（,B+C,型）,对,IFN,应答：,B,型优于,C,型,对,NAs,应答：新近发现对,LAM B,型优于,C,型,30,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：HBV DNA复制过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成,共价闭合环状DNA,（covalently closed circular DNA,cccDNA,）,以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成,复制中间体,（,前基因组RNA,）,以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA,前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解,在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA,双股DNA部分环化,31,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1,32,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶,HBV DNA序列易发生变异,S区变异：HBsAg亚型转变及血清,HBsAg阴性CHB,P区变异：HBV复制停止，YMDD变异,X区变异：HBxAg合成障碍,前C区变异：,HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,33,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,又称输血后或体液传播型NANB病毒,1989年命名为HCV,黄病毒（,Flavivirus,）科HCV属,直径55nm，球形颗粒，有包膜,核心部分：直径33nm，含,9.5kb单股正链RNA,基因组,基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）,-,Simmonds分型,（16型）,中国1a、1b、2a、6（香港）,易感动物：黑猩猩、树鼩,（尚未确定）,34,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：,HCV,结构,3非编码区、5非编码区和一个ORF,ORF,结构基因（,核心蛋白,和,包膜蛋白,）,非结构基因:,NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白,变异,：E区高变异区（,HVR1、HVR2,）,准种（quasispecies）,：,存在于同一宿主，相互关联而各不相同的病毒,35,病毒性肝炎专业知识宣讲,HCV,基因组和聚蛋白表达,Lauer GM,Walker BD.,N Engl J Med.,2001;345:41-52.,36,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 HCV基因组和聚蛋白表达,37,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HCV,病毒,电镜及模式图,38,病毒性肝炎专业知识宣讲,结合,小泡融合及病毒体释放,RNA复制,+链,-链,翻译,和多聚蛋白加工,脱壳,膜融合,病毒体装配及成熟,胞饮作用,Davis GL et al.,Semin Liver Dis,.1999;19（suppl 1）:103-112.,HCV,生命周期,LDLR/CD81,39,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直径3537nm，,单股环状闭合RNA，1.68kb,缺陷病毒,，必需有HBsAg的存在才能复制,定位于肝细胞核内,在血液中,由HBsAg所包被,HDVM：,HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA,易感动物：黑猩猩、树鼩（？）,40,病毒性肝炎专业知识宣讲,Hepatitis D（Delta）Virus,HBsAg,RNA,d,antigen,41,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HDV,病毒电镜,42,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HDV复制时在细胞内的3种HDV RNA形式,43,病毒性肝炎专业知识宣讲,病原学：戊型肝炎病毒,（HEV）,肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒,1989年命名为HEV,萼状病毒（,Calicivirus,）科,呈球状，无包膜，直径3234nm,单股正链RNA,，全长,7.5kb,，分结构区和非结构区，有3个ORF,2个亚型：缅甸和中国，墨西哥,肝细胞内复制，通过胆汁排出,动物模型：多种猴类,初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,44,病毒性肝炎专业知识宣讲,Hepatitis E Virus,45,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HEV基因组结构图,46,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：传染源（甲型肝炎和戊型肝炎,）,传染源：患者和亚临床感染者,未见慢性患者和病毒携带者,HEV携带者多见于儿童（?）,传染期：起病前2周和起病后1周,47,病毒性肝炎专业知识宣讲,Geographic Distribution of HAV Infection,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,48,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBsAg Prevalence（%）,8:High,2-7:Intermediate,25%of Sporadic Non-ABC Hepatitis,53,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：传播途径（甲型肝炎和戊型肝炎）,粪口传播为主,日常生活接触,甲型肝炎：水生贝类如毛蚶等,戊型肝炎：饮用水污染,甲型肝炎输血传播：偶见,54,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,肯定、怀疑及潜在的HEV传播途径,55,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：传播途径（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,体液传播,（输血传播）,生活上的密切接触,母婴传播,（垂直传播和水平传播）,性接触,（唾液、精液和阴道分泌物）：,为输血传播的特殊形式,吸血昆虫：缺乏充足的证据,56,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：易感性与免疫力,普遍易感,甲型肝炎：,6个月婴儿不易感,不同HCV病毒株之间不存在交叉免疫,抗-HCV、抗-HD IgG并非保护性抗体,57,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：流行特征,散发性发病：甲型肝炎、戊型肝炎,暴发流行：,甲型肝炎和戊型肝炎,1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4个月，31万例,19861988年新疆南部地区两起戊型肝炎水型流行，18个月，12万例,季节分布,甲型肝炎：,秋、冬季,戊型肝炎：,雨季或洪水后,乙、丙、丁型肝炎：季节分布不明显,58,病毒性肝炎专业知识宣讲,流行病学：流行特征,地理分布,甲型肝炎地理分布不明显,乙型肝炎：中国、非洲发展中国家,丙型肝炎：埃及,丁型肝炎：南美洲、中东、巴尔干半岛、地中海、,我国西南地区,戊型肝炎：亚洲（南亚次大陆）、非洲发展中国家,全世界：感染HCV1.7亿人,感染HBV3.5亿人,59,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：甲型肝炎,HAV经口进人体内,经肠道进入血流，引起病毒血症,约1周后到达肝,通过胆汁排入肠道,HAV不引起细胞病变,通过,免疫介导引起肝细胞损伤,免疫复合物,可能参与发病机制,60,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：乙型肝炎,以,免疫反应,为主，,病毒直接损伤,为次,免疫反应中以,细胞免疫反应,为主,迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是,CD4,Th细胞,T细胞毒反应（主要）：效应细胞是,CD8,T细胞,主要靶抗原：肝细胞膜上的,HBcAg,、,胞膜型HBeAg,慢性化机制：,免疫耐受,是关键因素之一,HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受,61,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV感染的免疫应答过程,62,病毒性肝炎专业知识宣讲,急性感染及恢复,慢性感染,B细胞,一过性,T,H,细胞,B细胞,CTL,抗HBs,细胞内病,毒被清除,细胞因子,细胞外病,毒被清除,极低频率,T,H,细胞,CTL,无抗HBs,细胞内病,毒持续存在,细胞外病,毒持续存在,Th0/Th2细胞因子,图 急、慢性,HBV,感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151,63,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,HBV感染免疫发病机制简图,64,病毒性肝炎专业知识宣讲,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点,急性乙型肝炎,-CTL应答是强烈,多克隆性,，针对多个抗原位点,-HLA-,类分子的识别位点众多,慢性乙型肝炎,-病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈,单特异性或,寡特异性,-受染的肝细胞HLA-,分子的表达低下,急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的,亲和力,-MHC结合位点的多态性,-T细胞受体库的差异,65,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行,Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答,A：在T效应细胞（CTL）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整,B：如果Treg渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续,C：如果Treg渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤,结论：,低病毒复制,可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协,Nature Immunol.2008,66,病毒性肝炎专业知识宣讲,Ganem D,Prince AM.N Engl J Med 2004,350:1118,图 急慢性,HBV,感染的血清学变化过程,67,病毒性肝炎专业知识宣讲,慢性感染,（%）,有症状的,感染,（%）,感染时的年龄,出生,1,6,月,7,12,月,1,4,年,年龄较大的,儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,68,病毒性肝炎专业知识宣讲,Natural History of Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30,50,Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Cirrhosis,CompensatedCirrhosis,Liver Cancer,Death,Adapted from Feitelson,Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis,（,Death,）,69,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBeAg,细胞核细胞浆（+）（-）,（+）,细胞膜（+）,HBsAg/,前,S,细胞膜细胞浆（+）细胞浆,（+）,（+）,细胞膜（+）,HLA-1,（,-,）（,+,）（,+,）,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期/残余,再活动,前-,C,区变异,HBV-DNA,HBeAg,（,+,）,抗-HBe,（,+,）,HBsAg,清除,ALT/,分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢乙型肝炎的自然病程,70,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,71,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBeAg+ve CHB HBeAg-ve CHB,HBV infection,Clearent infection Persistent infection,（Resolved infection）（Chronic infection）,Inactivative infection Activative infection,（without hepatitis）（with hepatitis）,Inactivated HBV carrier Inactivated HBsAg carrier,（immune tolarence）（immune silence）,（HBeAg+ve,HBV DNA+ve）（HBeAg-ve,HBV DNA-ve）,Fig.Various manifestations of HBV infection,72,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：急性自限性肝炎,发生于,抗病毒免疫功能健全,的个体,功能健全的Tc细胞攻击受HBV感染的肝细胞,血中HBV被抗-HBs、抗-前S等结合,IFN生成较多,非细胞致病性抗病毒机制,：HBV清除在前，T细胞免疫病理在后,病毒清除，感染终止,73,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：,重型肝炎,急性重型肝炎,强烈的T细胞毒反应,特异性抗体远多于特异抗原：,Arthus反应,亚重型肝炎和慢重型肝炎：,内毒素,细胞因子轴-肝损伤,以肝坏死为主,：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎,以肝功能失代偿为主,：部分慢重型肝炎,74,病毒性肝炎专业知识宣讲,肝性脑病,发病机制新认识,基本认识：,肠源性氮质,所致脑功能障碍,氨中毒,：仍处HE发病机制中心地位,神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多,GABA起协同作用,内源性鸦片物质,及,星形胶质细胞,作用受到重视,兴奋性递质,：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素,抑制性递质,：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类,75,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：丙型肝炎,HCV引起宿主的,免疫反应,是肝脏损伤的主要原因,HCV可能,直接引起细胞病变,，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一,巳证实,CD81,是丙型肝炎肝细胞受体,HCV的,易变异特点,使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化,76,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 HCV与宿主免疫应答的相互作用,77,病毒性肝炎专业知识宣讲,发病机制：丁型肝炎,通过类似HBV相同机制感染肝细胞,HDV对肝细胞有,直接致病性,免疫反应,亦有参与,78,病毒性肝炎专业知识宣讲,病理解剖：急性肝炎,肝细胞变性及气球样变,肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体,肝细胞灶性坏死与再生,汇管区可见炎症细胞浸润,79,病毒性肝炎专业知识宣讲,病理解剖：慢性肝炎,过去分型,慢性迁延性肝炎（CPH）,慢性活动性肝炎（CAH）：,碎屑样坏死,现在分型,轻度慢肝,：包括,CPH、慢性小叶性肝炎及轻型CAH,，,碎屑样坏死,中度慢肝,：相当于,中型CAH,小叶结构保留,重度慢肝,：相当于,重型CAH,小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化,80,病毒性肝炎专业知识宣讲,Chronic active hepatitis（mild）,Chronic active hepatitis（severe）,Chronic persistent hepatitis,Chronic persistent hepatitis,81,病毒性肝炎专业知识宣讲,82,病毒性肝炎专业知识宣讲,Mononuclear cells,Fibrosis,Chronic hepatitis Reversible,Cirrhosis Irreversible,Mononuclear,Fibrosis,83,病毒性肝炎专业知识宣讲,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎,：,大块坏死,（急性肝坏死）,亚重型肝炎,：,亚大块坏死,（亚急性肝坏死）,慢重型肝炎,：在慢性肝炎的基础下出现,亚急性重型肝炎,的病理改变,84,病毒性肝炎专业知识宣讲,表 肝衰竭的分型,命名,定义,急性肝衰竭,（ALF）,急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现,亚急性肝衰竭,（SALF）,起病较急，15日26周出现肝衰竭的临床表现,慢加急性肝衰竭（ACLF）,在慢性肝病基础上出现,急性肝功能失代偿,慢性肝衰竭,（CLF）,在终末期肝病基础上，出现,慢性肝功能失代偿,肝衰竭诊治指南,2006,8,PTA,40%；,CLF：T.Bil,171,mol/L,85,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 肝硬化的肝内血管及结构变化,86,病毒性肝炎专业知识宣讲,图,肝纤维化的启动及维持,87,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 急性重型肝炎所致大块坏死,88,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 急性重型肝炎所致大块坏死,89,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）,90,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 肝炎肝硬化,91,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 肝炎肝硬化,92,病毒性肝炎专业知识宣讲,病理解剖：淤胆型肝炎,轻度急性肝炎变化,毛细胆管内胆栓形成,肝细胞内胆色素滞留,肝细胞内小点状色素颗粒,93,病毒性肝炎专业知识宣讲,肝性脑病的最新定义及分型,传统观点,：HE系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征,有关HE的最新共识（2001年）,将“严重型肝炎病”修正为“,严重的肝功能失调或障碍,”,将HE分为三种主要类型,A型,为,急性肝衰竭,相关（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴发的急性HE,B型,为,不伴有内在肝病,的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常,C型,指在,慢性肝病/肝硬化,基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性,94,病毒性肝炎专业知识宣讲,病理生理：出血,肝细胞坏死致由肝合成的多种,凝血因子缺乏,血小板减少,DIC,食管静脉破裂,出血,95,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：潜伏期,甲型肝炎1545日,乙型肝炎30180日,丙型肝炎15150日,戊型肝炎1070日,丁型肝炎30180日？,96,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：急性甲型肝炎,黄疸前期,起病急,发热乏力象感冒,消化症状更突出,纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深,本期持续,1,21,日，平均,5,7,日,黄疸期,热退黄疸现,，症状有所减，肝大有压痛,持续,2,6,周,恢复期,黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常,持续,2,周至,4,个月,总病程约,2,4,个月,97,病毒性肝炎专业知识宣讲,98,病毒性肝炎专业知识宣讲,Fecal,HAV,Symptoms,ALT,IgM anti-HAV,Total anti-HAV,Months after Exposure,Titer,Typical Serologic Course,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Virus Infection,99,病毒性肝炎专业知识宣讲,滴度,接触病毒后的月份,症状,抗,-,HBe,0,1,2,3,4,5,6,12,24,黄疸,ALT,抗-,HBc,HBeAg,HBsAg,抗-,HBs,有症状的,急性乙型肝炎,100,病毒性肝炎专业知识宣讲,接触,HBV,后的时间（月）,0,1,2,3,4,5,6,12,24,ALT,抗-,HBs,抗-,HBc,抗-,HBe,HBsAg,亚临床型乙型肝炎,滴度,101,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：,CHB,轻度,：病情较轻，症状不明显，生化指标仅12项轻度异常,中度,：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间,重度,：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白32g/L、胆红素,85.5 mol/L、PTA40%60%（三项之一）,102,病毒性肝炎专业知识宣讲,接触,HBV,后的时间,滴度,ALT,抗,-,HBc,抗-,HBe,症状,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,月,年,图 CHB血清学演变经过,103,病毒性肝炎专业知识宣讲,Serologic Pattern of Acute HCV Infection,with Recovery,Symptoms+/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALTNormal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,104,病毒性肝炎专业知识宣讲,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection,Symptoms+/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,105,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBV-HDV Coinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,106,病毒性肝炎专业知识宣讲,HBV-HDV Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titer,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,107,病毒性肝炎专业知识宣讲,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,Weeks after Exposure,Titer,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,108,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：各型肝炎特点,乙型肝炎,/,丙型肝炎：,起病缓，常无发热,丙型肝炎：,黄疸发生率及,ALT,升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达7,0,常见肝外表现,甲型肝炎,/,戊型肝炎发热常见,戊型肝炎：,淤胆症状及病情较甲型肝炎重，尤其是妊娠后期,丁型肝炎,协同感染,：,少见，与,HBV,同时感染，病情轻，,5%,转为慢性,重叠感染,：在,HBV,感染基础上感染,HDV,，病情重,70,转为慢性,109,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣,110,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,111,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：淤胆型肝炎（,毛细胆管炎型肝炎,）,较长期（,2,4,个月）肝内梗阻性黄疸,皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、,ALP,及,GGT,112,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：小儿肝炎,甲型肝炎常见,易成为无症状,HBsAg,携带者,重型肝炎中急性重型肝炎相对常见,113,病毒性肝炎专业知识宣讲临床表现：老年肝炎,黄疸常见，黄疸程度较深，持续时间较长,重型肝炎比例高，病死率高,114,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：妊娠期肝炎,妊娠期肝负担加重，故症状较重,消化道症状较明显，产后大出血多见,重型肝炎比例高，病死率高,115,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床表现：,重型肝炎,PTA40%,、,胆红素171mol/L,急性重型肝炎（暴发性肝炎）,：急黄肝起病，于发病14日内发生明显,肝性脑病（II度）,黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水,亚重型肝炎,：急黄肝起病，于发病,15日8周,陷入肝衰竭,慢重型肝炎,：拟似亚急性重型肝炎，在,慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成,116,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 扑翼样震颤的评定,117,病毒性肝炎专业知识宣讲,Hepatology and Gastroenterology,1995,图 数字连接实验（NCT）,118,病毒性肝炎专业知识宣讲,临床疑诊进展性肝纤维化,低度,高度,中度,全身功能无异常,体检正常,病程短,影像学正常,非侵入法：,血清肝纤加肝纤维化扫描,早期疾病：,每612月系列监测,中度,INR，血小板,肝病征象,病程长,影像学提示脾大、肝不规则,非肝活检：,血清肝纤加肝纤维化扫描,明显肝硬化,肝活检,筛查：食道静脉曲张及HCC等,图,肝硬化诊断流程图,119,病毒性肝炎专业知识宣讲,实验室检查：肝功能检查,ALT（GPT）存在于细胞浆升高,2倍有诊断价值,酶胆分离,：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降,机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭,AST,（GOT）存在于细胞器（,线粒体,），特异性较ALT为低,120,病毒性肝炎专业知识宣讲,实验室检查：白球,（AG）,比值,肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降,肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低,后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白,结果：,白球（AG）比值下降，甚至倒置,蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映,球蛋白百分比,，,有助于慢性肝炎和肝硬化诊断,121,病毒性肝炎专业知识宣讲,实验室检查：凝血酶原时间（PT）,凝血酶原主要由肝合成,肝损害程度判断最特异的指标,凝血酶原活动度（PTA）,40,提示重型肝炎或肝衰竭,122,病毒性肝炎专业知识宣讲,识黄魔,直胆色素特占强,间胆贫血柠檬黄,直胆为主示阻黄,间胆为主示溶黄,肝黄乏力纳差现,阻黄疼痛加瘙痒,溶黄贫血和浅黄,非驴非马示肝黄,丙戊秋于西南医院 宇明,123,病毒性肝炎专业知识宣讲,治疗：概述,尚缺乏特效治疗,以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅,避免饮酒及使用对肝脏有害的药物,用药宜简不宜繁,124,病毒性肝炎专业知识宣讲,图 外用中药导致皮肤和肝损害,125,病毒性肝炎专业知识宣讲,抗炎保肝药物特点,甘草酸类,以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点,联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且ALT反弹率高,双环醇以,ALT/AST稳定双降为特点,水飞蓟素,类的抗炎保肝作用以解毒为主，兼ALT/AST稳定双降,126,病毒性肝炎专业知识宣讲,CHB抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA10,5,拷贝/ml （HBeAg阴性者为10,4,拷贝/ml）,ALT 2ULN -如用干扰素治疗，ALT应10ULN -血总胆红素水平应2ULN,ALT 2 ULN -肝组织学：Knodell HAI 4，或G2炎,症坏死,127,病毒性肝炎专业知识宣讲,治疗:CHB抗病毒治疗疗效影响因素,病程短者优于病程长者,肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者,HBV DNA低水平优于高水平者,基因型：IFN疗效依次为A、B、C、D,女性优于男性,成年期感染优于幼儿期感染,无肝硬化者优于已有肝硬化者,128,病毒性肝炎专业知识宣讲,各核苷类似物的国际年注册临床研究：HBeAg阴性患者HBV DNA较基线下降值,试验药物,对照,-Hepsera,.Accessed May 2007,May 2007.,Accessed May 2007.,数据来自美国处方信息,源于不同的研究（不同的人群,基线值,HBV DNA检测方法），非直接对照,-3.65,-1.32,-5.04,-4.53,-5.23,-4.4,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-21,0,阿德福韦,安慰剂,恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定,拉米夫定,Log,10,HBV DNA,从基线下降值,129,病毒性肝炎专业知识宣讲,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率（%）,HBeAg,转阴率,PEG-IFN-,-2a和PEG-IFN-,-2a治疗比较,HBV DNA,转阴率,ALT,正常率,HBeAg,转换率,25%,25%,130,病毒性肝炎专业知识宣讲,拉米夫定,LAM,抑制,HBV,复制机制,HBsAg,被膜,部分双链,DNA,A,（,n,）,感染性,HBV,病毒颗粒DNA,感染性,HBV,病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,逆转录酶,被包裹的前基因组,mRNA,Lai,et al.,J Med Virol,2000,131,病毒性肝炎专业知识宣讲,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg,血清转换,患者（%）,ALT,1,ULN（n=41）,ALT,2,ULN（n=26）,LAM,治疗,HBeAg,阳性,CHB5,年结果,Guan,et al.2002,132,病毒性肝炎专业知识宣讲,ADV治疗,HBeAg阳性CHB,Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,（PCR方法 1 000 copies/mL）,%,133,病毒性肝炎专业知识宣讲,恩替卡韦治疗48周时,HBV DNA下降平均幅度,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,log,10,copies/mL,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,LVD,ETV,TT Chang NEJM 354（10）,Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354（10）,Mar 9,2006:10121020,354,145,141,313,325,355,134,病毒性肝炎专业知识宣讲,替比夫定组24周时PCR检测不到者2年时临床疗效显著,49%,替比夫定组患者24周时,PCR 检测不到（300 copies/mL）,86%,PCR 检测不到,（2年时）,49%,HBeAg血清转换,（2年时）,2%,耐药率,（2年时）,基线ALT 2 x ULN的HBeAg阳性患者,85%,ALT 复常,（2年时）,Lai CL,and others.Abstract 91.AASLD 2006.,135,病毒性肝炎专业知识宣讲,*,注：资料分别来源于,Paris JSM,et al.Lancet,2003,361:1319,；,Poutanen SM,et al.N Engl J Med 2003 Apr 10 epub ahead of print,；,Tsang KW,et al.N Engl J Med 2003 Apr 11 epub ahead of print,；,Lee N,et al.N Engl J Med 2003 Apr 14epub ahead of print,病 毒,肝细胞,DNAP错配率及变异 cccDNA半衰期长 感染肝细胞半衰期长,病毒持续存在,选择压力,抗病毒药物,免疫应答,其他,选择性耐药变异株,图 病毒持续及药物耐