-B内酰胺类抗生素-药学院.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,4/10/2020,#,-内酰胺类抗生素,（-,lactam antibiotics,）,1.,掌握,青霉素,G,的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措施。,2.,熟悉,-,内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。,3.,了解,其它,-,内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。,目的要求,一、概述,二、青霉素类抗生素,三、头孢菌素类抗生素,四、非典型-内酰胺类抗生素,主要内容,-,内酰胺类抗生素（,-,Lactam antibiotics,）,系指化学结构中具有,-,内酰胺环,的一大类抗生素，为,临床最为常用的药物：,典型：,青霉素类、头孢菌素类,非典型：,头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、,氧头孢烯类及,-,内酰胺酶抑制药,-,内酰胺类抗生素的共性,（一）化学结构相似,头孢菌素的基本结构,为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构,为6-氨基青霉烷酸,头 孢菌素化构和酶 解部位图,（二）有交叉过敏反应,完全,交叉过敏,头孢菌素类,部分,交叉过敏,部分,交叉过敏,天然青霉素,半合成青霉素,（三）,抗菌机制相同,（1）通过抑制细菌的黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白,（,penicillin binding proteins,，,PBPs,），阻碍细胞壁的,黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌,体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；,（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,抑制胞壁黏肽合成酶（,PBPS),N-,乙酰葡萄糖胺,N-,乙酰胞壁酸,交联,黏肽合成酶,黏肽,其他成分,胞壁,-,内酰胺类,抑制,药物通过,G,+,菌胞壁、,G,-,菌外膜穿透屏障的难易度；,对,-内酰胺酶的稳定性；,与靶位的亲和力不同。,影响,-内酰胺类抗菌作用的因素,G,+,与,G,-,菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图,-内酰胺类药物作用六种类型：,I,类：窄谱抗生素,如,青霉素,G,及,青霉素,V,，容易透过,G,+,菌的黏肽层，但不能透过,G,-,菌的外膜屏障，属于仅对,G,+,有效而对,G,-,杆菌无效的窄谱抗生素；,II,类：广谱,-内酰胺类,如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过,G,+,菌的黏肽层，又能很好的透过,G,-,菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对,G,+,菌的作用不如青霉素,G,类：对,G,+,产酶菌耐药,如青霉素,G,，能被,G,+,球菌细胞外的,_,内酰胺酶灭活，不能到达,PBP,S,部位，因此产酶菌株对其产生明显的耐药性；,IV,类：对,G,+,产酶菌有效,如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变,PBP,S,结构者无效；,V,类：对,G,-,球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶,时则被水解失活,如羧苄西林、阿洛西林、美洛,西林及一、二代头孢菌素,VI,类：对,G,-,球菌产生大量的酶有效，但对因染色,体突变改变了,PBP,S,结构的细菌则失去抗菌作用,-,如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，,对酶十分稳定。,1.产生水解酶,2.酶与药物牢固结合（牵制机制）,3.靶位结构改变,4.胞壁外膜通透性改变（,G,-,）,5.自溶酶缺少,（四）,细菌产生耐药性的机制相同,1.产生水解酶,最常见的机制,金葡菌、大肠杆菌,青霉素酶,青霉素,绿 脓 杆 菌,头孢菌素酶,2.酶与药物牢固结合,牵制机制（非水解）,广谱青霉素,-内酰胺酶,23代,头孢菌素,形成,屏障作用,药物滞留膜外间隙,不能与,PBPs,结合,头孢菌素,+,结合,3.靶位结构改变,PBP,的质：甲氧西林耐药金葡菌,PBP,2,高度,耐药,PBP,的量：增加或亲和力降低 低、中度耐药,4.胞壁或外膜通透性改变,-内酰胺类,OmpF,外膜孔道蛋白,进入,菌体（杀菌）,铜绿、大 肠,OmpF,丢失,耐药,5.缺少自溶酶,有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,生成,青霉素类抗生素,（,Penicillin Antibiotics,）,青霉素类抗生素为,6-氨基青霉烷酸（,6-APA,）,的衍生物，,母核中的,_,内酰胺环,是抗菌活性所必需，,已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,分类,天然青霉素：,从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，,有,F,、,G,、,K,、,X,及双氢,F,等成分，其中,以,青霉素,G,性质稳定，抗菌作用强，产,量高，用于临床；,半合成青霉素：,用人工合成的不同基团取代天然青霉素,母核上的侧链而获得。,一、天然青霉素,青霉素,G,（,Penicillin G,第一个,用于临床的抗生素（1940）,结构：侧链为苄基，故又名,苄青霉素,性质,：,不稳定,（1）水溶液易失效并产生致敏物，故,用前配制,；,（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,特点：,不耐酸、不耐酶、窄谱,英国细菌学家,Alexander Fleming,澳大利亚病理学家,Howard Florey,德国,-,英国生物化学家,Chain,，,Ernst Boris,1945,年的诺贝尔,医学,奖,【体内过程】,1、,吸收：,不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；,2、,分布：,主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、,间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过,血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；,3、,消除：,不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%,经肾小管分泌。,因此，合用,丙磺舒,可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,延长青霉素有效血浓度的措施,（1）减慢吸收（改进剂型）普鲁卡因青霉素油剂（溶解度小）,苄星青霉素（长效西林）1次/15,d,不用于急性或重症感染（血浓度低）,（,2,）减慢排泄：合用丙磺舒（提高血药浓度）,【抗菌作用】,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；,敏感菌株包括,G,+,菌、,G,-,球菌及螺旋体，属,窄谱,抗生素。,1、,G,+,球菌,：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌,（除产酶金葡菌以外）等,G,+,杆菌,：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风,杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸,杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等,2、,G,-,菌,：脑膜炎双球菌、淋球菌高敏（流感杆菌与百,日咳杆菌中敏）,3、,螺旋体,：梅毒、钩端、回归热螺旋体等,4、,放线菌,但对大多数的,G-,杆菌无效，对金葡菌产生的,_,内酰胺酶不稳定,根据抗菌机制理解下述问题,1.机制决定其抗菌谱：对,G,+,菌作用强，而对,G,-,杆菌基本无效？,2.,PNCG,为杀菌作用？,3.对急性感染疗效好？,4.对人体毒性小,难于通过,G,-,杆菌外膜,作用于细胞壁,大量合成细胞壁,无细胞壁,【临床应用】,首选用于敏感的,G,+,球菌、,G,-,球菌、螺旋体所致的感染，但须病,人对青霉素不过敏。,1、,G,+,菌：,A,组溶血性链球菌,引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；,草绿色链球菌,引起的心内膜炎；,肺炎球菌,引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；,G,+,杆菌,感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清,以中和外毒素；,2、,G,-,球菌：,脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶,淋球菌引起的淋病；,3、,钩端螺旋体病、梅毒、回归热,；,4、,放线菌,病,【不良反应】,1.过敏反应,主要不良反应,（1）轻型：药热、皮疹、关节痛，12周发生，停药可恢复。,（2）,过敏性休克（5,%,6），多在20分钟内发生。,肾上腺素救治过敏性休克,升压,1,外阻,BP,1,CO,改善呼吸困难,抑制肥大细胞（,2,）,释放组胺、白三烯等过敏介质,2,支气管平滑肌松弛,1,支气管粘膜下血管收缩,粘膜水肿,支气管分 泌,过敏性休克防治措施：,详问病史（用药史、过敏史），住院病人核对（床位、,姓名、性别、药物）,皮试：,A.15-20min,出现红晕、丘肿1,cm,（,）,B.,停药,3d,以上重作皮试,C.,不同厂家、不同批号重作皮试,专用注射器，药物新鲜配制,避免饥饿时注射或局部用药，注射后观察,30min,必备急救药物：肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱；输,液、输氧、人工呼吸,赫氏反应,用青霉素治疗,梅毒或钩端螺旋体,时，出现,症状加剧,的现象,表现：,寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等,机制,：,（1）螺旋体,抗原抗体,免疫反应,（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解,释放,内毒素,预防：,初次小剂量给药,3.其他,局部刺激、高血钾、高血钠等,（,曾加苯甲醇减轻疼痛臀肌挛缩症,）,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类,（二）耐酶青霉素类,（三）广谱青霉素类,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,（五）主要作用于,G,-,菌的青霉素,（一）耐酸青霉素类苯氧青霉素类,青霉素,V,（,penicillin V,）,非奈西林（,phenethicillin,）,特点：,耐酸不耐酶,可口服,抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,（二）耐酶青霉素类,异恶唑类青霉素,和,甲氧西林,双氯西林（,dicloxacillin,）苯唑西林（,oxacillin,）,氯唑西林（,cloxacillin,）氟氯西林（,flucloxacillin,）,特点：,耐酸耐酶,（甲氧不耐酸）,抗菌活性：双氯氟氯氯唑、苯唑,主要用于耐青霉素,G,的金葡菌感染,（三）广谱青霉素类,-,侧链增加氨基,药物：,氨苄西林（,Ampicillin,)、阿莫西林、匹氨西林,等,耐酸可口服，,不耐酶对耐药金葡菌感染无效；,对,G,-,杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及,G,-,杆菌所致的,呼吸道感染、尿路感染。,匹氨西林、海他西林水解释放氨苄,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧苄西林 （,Carbenicillin,）、替卡西林（,ticarcillin,）、磺苄西林（,sulbenicillin,）、阿洛西林（,azlocillin,）、美洛西林（,mezlocillin,）及哌拉西林（,piperacillin),等,特点：,不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；,对大多数,G,-,菌有效可用于,G,-,杆菌所致的呼吸道、,胆道及泌尿道感染；,对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所,致的感染如烧伤创面感染,抗菌活性：,哌拉、呋布、阿洛美洛磺苄替卡、羧苄,（五）主要作用于,G,-,菌的青霉素类,美西林（,mecillinam匹美西林（,pivmecillinam,）,替莫西林（,temocillin,）,特点：,1.对,G,-,菌,产生的,-内酰胺酶,稳定,2.匹美西林水解为美西林发挥作用,3.应用：,G,-,菌感染（尿路、软组织）；,产酶,G,-,菌感染,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性,天然青霉素,：,耐酸青霉素类：,耐酶青霉素类：,广谱青霉素类：,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,主要作用于,G,-,菌青霉素类：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类,广谱半合成抗生素,，其母核为,7-氨基头孢烷酸（7-,ACA,）,与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个,_,内酰胺环,，与,青霉素相比它有如下特点：,1、抗菌谱,广,，作用,强,2、对,-内酰胺酶,稳定,3、过敏反应发生率,低,（与,PNC,部分交叉）,常用,头孢菌素的分类,第一代：,头孢噻吩,cefalothin,头孢唑啉,cefazolin,头孢氨苄,cefalexin,头孢拉定,cefradin,等,第二代：,头孢呋辛,cefuroxime,头孢孟多,cefamandole,头孢克洛,cefaclor,头孢丙烯,cefprozil,等,第三代：,头孢噻肟,cefotaxime,头孢曲松,ceftriaxone,头孢他定,ceftazidime,头孢哌酮,cefoperazone,等,第四代：,头孢匹罗,cefpirome,头孢 吡肟,cefepime,头孢利定,cefolidin,头孢噻利,cefoselis,（一）体内过程,1.,吸收：,一般口服吸收差，需注射给药,头孢氨苄、拉定、克洛、克肟可口服,2.,分布：,第三代、四代,头孢菌素穿透力强，分布广，,可透过血脑屏障,3.,排泄：,主要经肾脏排泄,头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（二）抗菌作用,抗菌谱：,1.,第一代,和,第二代,对,G,+,菌,作用较强，对,G,-,菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱,或无效；,2.,第三代,和,第四代,对,G,-,菌,作用较强，对,G,+,菌作用弱（三代）,作用机制：,与青霉素类抗生素相同,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合 黏肽的形成,阻碍细胞壁合成,杀菌药,(-),（三）临床应用,第一代：,主要用以治疗,耐青霉素的金葡菌,及敏,感菌所致的轻、中度感染,第二代：,主要用于,产酶耐药阴性杆菌感染,以及,敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌,感染可作首选药,第三、四代：,主要用于,重症耐药,G,-,杆菌感染及免疫功能,低下的严重感染,（四代对耐药,G,+,球菌高敏）,铜绿假单胞菌感染,厌氧菌混合感染,（可合用甲硝唑）,（四）不良反应（较少）,1.,过敏反应：,发生率与严重程度比青霉素低，与青霉素,有交叉过敏（约510）,2.,肾毒性：,第一代第二代,注意：,避免与肾毒性的药物合用,如：氨基糖苷类、万古霉素及多黏菌素类抗生素等,3.,静脉炎或出血倾向：,头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；,防治：,Vit K,4.,高钠血症：,大量静脉注射钠盐,5.,其他：,二重感染,、“醉酒样”反应等,头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉啶、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄、头孢克洛等，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生,“醉酒样”反应,。,原因：是在其母核,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,）环的,3,位上有,甲硫四氮唑,（硫代甲基四唑）取代基，其与辅酶,竞争,乙醛脱氢酶,的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起,“醉酒样”反应,。,头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起,“醉酒样”反应,。,“醉酒样”反应,（五）各代,头孢菌素的特点,第一代头孢菌素,1.,体内过程：,组织穿透力差，脑脊液浓度低；,2.,抗菌谱：,对,G,+,菌,（含耐药金葡菌）作用强,23 代头孢菌素,对,G,-,菌,作用弱,对,铜绿假单胞菌、厌氧菌,无效,3.,酶稳定性：,对青霉素酶稳定，但对,_,内酰胺酶稳定性,24代,4.,不良反应：,有肾毒性,第二代头孢菌素,1.,抗菌谱,G,+,菌：作用,与第一代相仿或稍逊；G,-,菌：,比第一代强；,铜绿假单胞菌：,无效,厌氧菌：,部分药物有效,2.对多种,_,内酰胺酶,稳定,3.肾毒性较第一代,降低,第三代头孢菌素,1.分布,广,，组织穿透力,强,，有一定量渗入,脑脊液,；,t,1/2,延长,2.,G,+,菌：作用不及第一代和第二代,G,-,菌,：对肠杆菌科细菌等具有强大抗菌作用,铜绿假单胞菌及厌氧菌：,有较强作用,对多种,_,内酰胺酶高度,稳定,4.对,肾脏,基本,无毒性,第四代头孢菌素,1.对,G,+,、,G,-,作用均强,2.对,_,内酰胺酶,尤其是超广谱质粒、染色体介导,的酶稳定,3.无,肾脏,毒性,各代,头孢菌素的特点比较,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性,G,+,G,-,第一代,强,弱,青霉素酶稳定 耐青霉素酶,铜绿假单胞菌,-内酰胺酶差 金葡菌感染,及厌氧菌无效,第二代,强,稍强,-内酰胺酶 产酶耐药,G,-,铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低,无效，部分对 敏感,G,+,菌 感染,厌氧菌有效,第三代,弱,强,高度稳定 重症耐药,G,-,基本无毒,铜绿假单胞菌 杆菌感染,及厌氧菌有效,第四代,强,更强,更稳定 同上,(G,+,),无毒,大,非典型-内酰胺类抗生素,化学结构：,-内酰胺环,杂环,药物分类：,（一）头霉素类,（二）碳青霉烯类,（三）氧头孢烯类,（四）单环,-内酰胺类抗生素,（五）-内酰胺酶抑制药,（一）头霉素类,头孢西丁（,Cefoxitin,）,头孢美唑（,Cefmetazole,）,1、抗菌谱广，对,G,-,杆菌,作用强，对,-内酰胺酶高度稳定，,对,厌氧菌,高敏，对,MRSA,敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；,2、用于,G,-,菌和厌氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯类,亚胺培南（,Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数,G,+,、,G,-,菌有效，,对,厌氧菌,是,-内酰胺类中作用,最强者,2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用,3、易被,肾脱氢肽酶,降解，需与此酶的特异性抑,制剂,西司他丁,合用,4、临床用于产酶,G,+,、,G,-,菌及厌氧菌所致的感染,（三）氧头孢烯类,拉氧头孢（,Latamoxef,）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似,2、对,厌氧菌,尤其脆弱类杆菌作用强,（四）单环,-内酰胺类抗生素,氨曲南（,Azthreonam,）,1,、对,G,-,杆菌,高敏，,G,+,球菌、厌氧菌耐药，为,窄谱杀,菌药,2、对,G,-,杆菌产生的,-内酰胺酶高度稳定,3、用于,G,-,需氧菌所致感染（含产酶菌）,（五）-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（,Clavulanic Acid,）,舒巴坦（,Sulbactam,）,三唑巴坦（,Tazobactam),1、本身,无或有微弱的抗菌活性,，但能,抑制,-内酰,胺酶,，保护-内酰胺类抗生素免受水解；,2、对,质粒编码,的-内酰胺酶敏感，对染色体介导,的-内酰胺酶作用弱；,3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,-,内酰胺酶抑制药（与,-,内酰胺类抗生素合用）,-,内酰胺酶抑制药,-,内酰胺类抗生素,商品名,克拉维酸,阿莫西林,奥格门汀，氨菌灵,克拉维酸,替卡西林,泰门汀,舒巴坦,氨苄西林,优立新,舒巴坦,头孢哌酮,舒普深,三唑巴坦,哌拉西林,三唑西林，特治星,-,内酰胺类复方制剂组方的基本规律,复方,应用,-,内酰胺酶抑制药,+,广谱青霉素（克拉维酸,+,阿莫）,产 酶菌,-,内酰胺酶抑制药,+,抗绿脓广谱青霉素（克拉维酸,+,替卡）,产酶铜绿假单胞菌,-,内酰胺酶抑制药,+,第三代头孢（头孢哌酮,舒巴坦）,超广谱酶菌,碳青霉烯类,+,肾脱氢肽酶抑制药（亚胺培南,+,西司他丁）,减少水解，,超广谱酶菌,广谱青霉素,+,耐酶青霉素（氨苄,+,氯唑）,产酶菌,1、典型,-内酰胺类抗生素包括两类：,2、共性,（1）-内酰胺类抗生素共同的化学结构：,（2）-内酰胺类抗生素的抗菌机制：,（3）细菌最常见的耐药机制：,（4）交叉与部分交叉过敏,3、何谓牵制机制？,4、青霉素类分为哪几类？,青霉素类、,头孢菌素类,抑制粘肽合成酶（,PBPs,）导致细胞壁缺损,青霉素酶,头孢菌素酶,-内酰胺环,产生水解酶,小 结,5、青霉素的主要不良反应：,最严重不良反应：,首选抢救药物：,6、,头孢菌素类与青霉素相比的特点,7、各代头孢菌素类发展的基本规律,8、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？,9、,亚胺培南为什么要与 合用？,过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,THE END!,