新型抗高血压药：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂.doc

新型抗高血压药：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
高丽
（东华大学化学与生物学院，上海201620）
[摘要] 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，也是目前国际上的研究热点之一。其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血压下降。本文从血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的发展概况、作用机制及构效关系三个方面进行综述。
[关键词]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；发展概况；作用机制；构效关系
New antihypertension drugs: angiotensinⅡreceptor blockers
Abstract：Angiotension－Ⅱreceptor antagonist is a new kind of antihypertensive agents, as well as a hot point of research in the world. The mechanism of agents is directly acting on angiotension－Ⅱreceptor ,reducing blood pressure. The article reviewed mainly three important agents：general situation of the development，mechanism of action and structure-activity relationship.
Key words: angiotensinⅡreceptor antagonist； general situation of the development；mechanism of action；structure-activity relationship
1 发展概况
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)在治疗高血压和其它心血管疾病具有较好的功效。其作用原理系抑制血管紧张素转化酶， 阻止血管紧张素Ⅰ变成血管紧张素Ⅱ， 从而减低由血管紧张素Ⅱ介导的一切作用，达到降压作用。然而，现发现在RAS系统中有相当一部分血管紧张素Ⅱ是由非ACE酶催化途径形成，即糜酶(chymase )通路形成[1]，该酶主要分布在心肌、肝、血管、皮肤等组织，在组织中形成血管紧张素Ⅱ。由此可知血管紧张素转换酶抑制剂并不能完全抑制AngⅡ的形成，一部分血管紧张素Ⅱ仍可从旁路(糜酶)途径生成，从而影响了ACEⅠ的疗效。而血管紧张素(AT)受体拮抗剂则不同，它主要在受体水平上起作用，故无论AngⅡ来源于AngⅠ或是糜酶的途径形成，它均具有竞争性拮抗AT1受体，从而保证了更有效和完全阻断AngⅡ的各种作用。此外，ACEⅠ抑制ACE时，也同时抑制激肽释放酶，使激肽降解减少， 结果循环中缓激肽蓄积而引起咳嗽的副作用， 而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂就不影响激肽， 故无咳嗽、血管性水肿等副作用。血管紧张素II拮抗剂具有高度特异性，故在用于治疗高血压时其安全性和耐受性比其他降压药更佳。
血管紧张素Ⅱ拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(saralasin), 但其口服无效, 作用持续时间短, 又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到Exp6155和Exp6803 ,其对AngⅡ受体的亲和力分别提高了10倍和20倍, 但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦（Losartan）以来，世界各大制药公司都参与了AⅡ受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出
一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂。目前非肽类AT1受体拮抗剂以其与AT1受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型降压药和抗心衰药物，其中已经上市的药物有8个，进入临床研究阶段的化合物有40多个，它们大多是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获的AT1受体拮抗剂[3-8]。如缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦, 组成一类新型的抗高血压药, 已上市并应用于临床[4]。AngⅡ受体拮抗剂药物都以“Sartan”结尾，因此，人们将其通称为沙坦类药物。其结构式如下：

该药及活性代谢物能阻滞血管紧张素II的血管收缩作用和醛固酮作用。其主要是阻断存在与许多组织中如血管和肾上腺中的血管紧张素II的I型受体。由于该药阻滞了血管紧张素II受体结合位点，故能更为专一。当前国内有一亿人患高血压病，而得到治疗的尚不到3%。在美国据IMS战略小组灵活的预策系统，血管紧张素II拮抗剂进入高血压市场后三年即可进入美国充血性心力衰竭(CHF)市场。

2 作用机制
血管紧张素原是约有400个氨基酸组成的糖蛋白，主要在肝脏合成。肾素是由肾脏释放的高特异的酸性蛋白水解酶，它在血浆中可以水解血管紧张素原成为无升压活性的十肽血管紧张素II。存在于肾脏的血管紧张素转化酶(ACE)，能催化两种不同的反应:一是催化水解血管紧张素I(AngI)，去掉羧端(C端)的组氨酸和亮氨酸，生成有强烈收缩血管而使血压升高的八肽血管紧张素II(AngII)。血管紧张素II在氨基转肽酶的作用下，失去N端的门冬氨酸生成七肽的血管紧张素III(AngIII)，它能促使醛固酮释放，还能导致血压升高。血管紧张素转化酶另一作用能使有降压活性的缓激肽失活，生成无活性的七肽化合物。可见，在长期血压控制中就是通过RAS的AngII发挥关键作用，这也体现出血管紧张素II拮抗剂类药物的降压作用。
AngⅡ受体至少有两种类型,即AT1和AT2,它们都属于7-跨膜G-蛋白-偶联的受体族系。人体如脑、心血管、肾脏、肝脏等一些部位,存在丰富的AT1受体；AT2 受体则主要分布在脑、肾上腺髓质、子宫等部位,在成熟组织中仅呈低水平。大多数成年血管组织(除非损伤后) 缺乏AT2 受体。AT1能调控AngⅡ所有重要的心血管活动,包括升压效应,促平滑肌细胞收缩,醛固酮释放,体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖。研究表明,通过AT1受体激活磷酸肌醇磷脂或钙旁路或抑制腺苷酸环化酶活性介导AngⅡ的全部反应。AT2 受体亚型在成人组织有相似的调节功能,尤其是在组织损伤如血管/心肌肥厚或梗死后。
由此有人推测: 1型受体和2型受体对血管收缩和细胞增殖共同产生平衡作用，它们的功能和信号机制不同。就细胞生长和血压调节来说,这些受体表现相反的效应。如AT2与AngⅡ结合后具有扩血管和抗增殖作用，从而对心血管、肾脏具有保护作用。AT1受体与拮抗剂结合后，AngⅡ只能与AT2受体结合，激活AT2受体，起到进一步降压与抗增殖作用[3]。
3 构效关系
3.1　血管紧张素Ⅱ基本骨架的确定
血管紧张素Ⅱ的结构特征为：具有Tyr4-Ile5-凳式折叠(bend)结构；His6-Pro7以反式存在；3个氨基酸Tyr4-His6-Phe8的侧链芳香环聚集在一起,形成由酪氨酸的羟基-组氨酸的咪唑基-苯丙氨酸的羧基组成的电子传递系统[6]。该系统类似于丝氨酸蛋白水解酶中的电子传递系统；C端的三肽形成-转角( -turn)；7-位脯氨酸的存在可保持6、8位两个氨基酸的空间构象处于聚集状态 [7]。

血管紧张素Ⅱ的结构
根据大量研究结果发展了AngⅡ受体结合构象模型，活性位点包括C-末端羧酸根、三个氨基酸Tyr4-His6-Phe8的芳香侧链组成的电子传递系统、Tyr4-Ile5-凳式折叠(bend)结构、His6-Pro7的反式构象。根据该构象设计血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的两部分基本骨架为富电荷区和疏水区，富电荷区相当于C-末端羧酸根及其电子传递系统，在与受体配位结合过程中起到供电子作用；疏水区相当于Ile的脂肪烃侧链；中间用具有一定空间结构的刚性或非刚性基团进行连接，其作用相当于Tyr4-Ile5-凳式折叠(bend)结构与His6Pro7的反式构象[5]。
3.2 富电荷区的结构改造
富电荷区常见基团有羧基、四氮唑、磺胺、5-氧代-1，2，4-噁二唑、5-氧代-1，2，4-噻二唑等。
羧基的代表性化合物有替米沙坦（Telmisartan，1）、伊普沙坦（Eprosartan，2）

四氮唑的代表性化合物[10,11]有已经上市的洛沙坦(DUP753，3)、缬沙坦(Valsartan，4)、坎地沙坦(Candesartan,5)、伊贝沙坦(Irbesartan,6)、奥美沙坦(Olmesartan,7)和艾力沙坦(Elisartan,8)。

磺胺化合物如HR-720(9)和MK-996(L-159282,10),随着磺胺基团体积的增大,AT2受体的拮抗活性也增强[8]。

用叠氮化钠或三丁锡叠氮合成四氮唑 ，毒性大。体内代谢若存在另一个酸性基团，极性增加不易吸收。5-氧代-1, 2, 4-口恶二唑、5-氧代-1, 2, 4-噻二唑等化合物如TA K2536（11）和12, 它们均有较好的受体亲和性和很高的口服生物利用度。但后者易代谢,作用时间短，故用5-氧代-1,2,4-噁二唑代替四氮唑合成的TAK-536较好。

3.3疏水区的结构改造
疏水区一般连有2～5个碳原子的亲脂链,如乙基、正丙基、环丙基、正丁基或乙氧基等,中间部分连接基团可影响脂肪烃侧链的大小。连接基团为乙基的代表化合物有KT3-866(13)[9],正丙基化合物DMP811(14),环丙基化合物如E4177(15),乙氧基化合物如坎地沙坦,而更多的化合物是连接了正丁基,如洛沙坦、奥美沙坦等。

3.4 中间连接部分的结构改造
中间连接部分可为钢性结构,也可为非钢性结构,其优势构象应可使富电荷区与疏水区保持一定的空间距离。可将其大致分为联苯甲基咪唑、联苯甲氨基、联苯甲氧基和苯甲基咪唑等几种结构类型,如化合物洛沙坦、A-81988(16)、BMS-183920(17)和伊普沙坦[10]。

这类化合物联苯部分中的一个苯环可以被其它基团取代,如化合物BMS-181688(18)是由吲哚取代了苯环,该化合物具有较高的体内活性和口服生物利用度,且作用时间较长;Zolarsartan(GR-117289,19)则由苯并呋喃取代了苯环,它对AT1受体的阻断作用超过24h,是一种长效的AT1受体拮抗剂;化合物20结构中的苯环被萘环或四氢萘环取代[11],但有人认为它与AT1受体结合的方式可能与洛沙坦等化合物不一样。
鉴于第1个药用的AT1受体拮抗剂沙拉新的应用局限性，1982年武田公司发现1-苄基咪唑-5-乙酸类衍生物具有收缩血管作用，美国杜邦公司从中筛选发现：S-8307、S-8308具有微弱竞争性的AT1受体拮抗剂作用。根据AngⅡ的C－末端肽分子（Tyr-Ile-His-Pro-Phe）构象，合成的拮抗剂应具有同以下结构相吻合的部分：C-末端羧基侧链；与Ile结构相似的脂肪烃侧链；能与N-末端成氢键结合的中心。据此合成了EXP6155 、EXP6803、EXP7711、DUP753(洛沙坦，losartan)等10多种化合物。
构效关系表明：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高。②引入的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、-CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力,四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好。③末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2ˊ、6ˊ位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。④咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力。⑤咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团。⑥咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等[16]。
3.5苯环的结构改造
西尔公司和孟山都生命科学研究中心用吡咯环取代联苯基终端苯环，得到的化合物拮抗性质与洛沙坦一致，吡咯的2位用四氮唑和羧基取代的活性都比洛沙坦的低5倍，吡咯其他部位的修饰也不能提高活性Glaxo公司用苯并噻吩、吡啶等来代替1个苯环的位置得到化合物GR138950、GR159763,均具有良好的降压活性，生物利用度很高[12]。
3.6咪唑环各位取代基的结构类型：
（1）用氟代乙烷取代C4的氯原子得到的DUP532是1个理想的AT1受体拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服和静脉注射，ED50分别为0.21和0.02 mg/kg，作用时间长于24h。
（2）杜邦公司发现在C4用乙基取代得到DMP581和DMP811，在肾性高血压大鼠实验中，口服ED50分别为0.027和0.03 mg/kg；DMP581的生物利用度为60％～70％，体内主要代谢成DMP811，药效为DUP753的20倍。
（3）C4位用较大的杂环或杂原子取代，得到CI-996和HR-720。CI996呈剂量依赖性降低主动脉血压，作用时间长于24 h，比等剂量DUP753作用强；HR-720，静脉注射和口服ED50分别为0.11和0.7 mg/kg，在肾性高血压大鼠实验中降压作用持续24 h。
（4）C5位取代基多为能形成氢键的基团，用羧基取代，得到EXP3174，它与受体结合率很高，选择性强，是非竞争性拮抗剂，缺点是生物利用度较低，约为12％左右，它是DUP753的体内代谢物；EXP3174咪唑环上的羧基经成酯修饰，得到HN-65021，吸收加快，生物利用度增加。
3.7 咪唑部分被吡唑、吡啶、哌啶、三氮唑以及哌酮等取代
如化合物UP221-78(21)、KT3-579(22)、RWJ46458(23)、SC-50560(24)和他索沙坦(Tasosartan,ANA-756,25)[13,14, 15]。

3.8 环并咪唑的类型
3.8.1咪唑并吡啶类
L-158809是竞争性拮抗剂，在自发性高血压大鼠实验中，口服生物利用度达100%，ED50 0.029 mg/kg(静脉注射)，0.023 mg/kg(口服)，作用时间超过24 h，成为1个比DUP753起效快，作用时间长，选择性高的口服活性AT1受体拮抗剂。MK-996、E4177也属于该类化合物，经结构修饰，将四氮唑变为苯磺酰胺和羧基，得到效果较好的AT1受体拮抗剂。Thomae公司着力研究咪唑并吡啶环的6位取代情况，他们发现了BIBR277 (Temisartan)，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量3 mg/kg，降压作用可维持24h。作用强度与EXP3174相当，是DUP753的100倍[16]。
3.8.2苯并咪唑类
日本武田公司开发成功的TCV-116（坎地沙坦,candesartan）是CV11974的前药，是该类药的典型代表，TCV-116在自发性高血压大鼠实验中，ED50为0.069mg/kg，口服1mg/kg降压作用超过24h，生物利用度为28％～33％。吸收后，在体内迅速水解成CV11974，作用增强，是EXP3174的10倍。TCV-116已由日本武田公司生产，1997年瑞典上市。

3.8.3 七圆环并咪唑类
在连接咪唑环的七圆环结构中，KT3671显示很强的生物活性，在肾性高血压大鼠实验中，口服KT3671(1～3 mg/kg)呈剂量依赖性降低血压。按3 mg/kg剂量服用后2～3 h达到最大作用，作用时间长达24 h。另1个化合物为KT3866是非竞争性拮抗剂，其抗高血压活性是KT3671的5倍，作用时间更长。
3.8.4 喹唑啉酮类：在不改变DUP753的咪唑环1、3 位氮取代和2位亲脂性烃基取代基基础上，用喹啉酮六圆环代替咪唑环的结构，其中羰基同DUP753的羟甲基作用一样。得到L-159093、CL-329167、CL-332877等一系列化合物。L-159093在清醒大鼠实验中，口服1 mg/kg可维持最大时效>5h。其中CL-329167是竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量5 mg/kg可降低平均动脉压65 mmHg，效应维持时间大于24 h；CL-332877是1个长效、非竞争性AT1受体拮抗剂。
3.8.5咪唑啉酮类： Sanofi研究所发现DUP753的咪唑啉环5位的羟甲基可用羰基取代，成为二氢咪唑-4-酮的形式。开发了另一系列AT1受体拮抗剂—咪唑啉酮类，代表化合物SR47436(Irbesartan)是强效、长效、有口服活性的AT1受体拮抗剂。SR47436在清醒大鼠实验中拮抗作用呈剂量依赖性，在同剂量下与DUP753拮抗作用相似，但SR47436的最大时效长达3 h，而DUP753则为15 min。在猴实验中，产生同样的拮抗作用，SR47436 所用剂量是DUP753的1/10。Aprovel公司已将SR47436开发成药物，1997年在英国上市。
3.8.6 哌酮类型:哌酮类与喹唑啉酮结构相似，有1个含氮原子和羰基的氢键受体，含氮杂环的侧链连接1个亲脂性取代基，这一结构同DUP753的咪唑环相似，由此得到一系列化合物：ANA-756、ZD-7155、ANA-756(Tasosartan) 是1个竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠动物实验中，口服1 mg/kg降血压作用至少相当于30 mg/kg DUP753的剂量，而且作用时间长于24 h。在清醒高血压大鼠实验中，ANA-756呈剂量依赖性降低平均动脉压，口服维持24 h，ED50 0.58 mg/kg。在自发性高血压大鼠实验中ANA-756按3 mg/(kg.d)给药，5 d后的持续降压水平同10倍量的DUP753作用相似。该药由美国的家庭日用品公司开发，处于Ⅲ期临床阶段［7］。ZD-7155的结构同ANA-756酷似，作用相当。
3.8.7直链氨基酸类：在很多文献和专利中均将注意力集中在洛沙坦中的咪唑环替换为其它的杂环。相比较，Peter 等人设计出一种新型的化合物。该化合物是用氨基酸替换洛沙坦中的杂环。因此化合物I是具有活性中间体的母体化合物当x为一0-,-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH一等时，其具有良好的降压效果。但这些化合物的口服效果均大大低于静脉注射效果。
Peter等人，根据血管紧张素Ⅱ末端肽键组成，改变咪唑环为直链N-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行结构修饰和改造:经筛选得到强效、长效非杂环类AT1拮抗剂缬沙坦(Valsartan，CGP48933)，它在肾性高血压大鼠动物实验中口服剂量为3～10 mg/kg，血压降低呈剂量依赖性，服药2～4 h后达到最大效应，抗高血压活性可持续达24 h。临床资料表明本品由胃肠道迅速吸收，口服后2～4 h血药浓度达峰值，仅20％的药物在肝脏内代谢。本品大多数以原药随粪便排泄，其清除半减期约为6 h。口服缬沙坦80 mg/d、氨氯地平5 mg/d时，用药4、8和12周时，缬沙坦和氨氯地平对降压均有效，降压效果相仿，但缬沙坦较氨氯地平稍好。缬沙坦80 mg/d治疗轻、中度高血压的疗效与依那普利相当。临床资料提示缬沙坦可能延长心室功能低下患者的存活期或改善症状，对糖尿病患者的肾功能有保护作用，使用缬沙坦的心力衰竭患者，尽管同样存在肾功能不全，但其死亡率仍低于口服卡托普利的患者。
以上各类化合物都是在咪唑环的位置将咪唑环结构延伸、改造而得,其都具有能与受体形成氢键的1个或多个Ｎ原子中心；具有与受体疏水性基团相结合的亲脂性侧链或侧环,起到增加吸收的作用；含有易电离的离子作用基团如羧基、羟甲基及强极性官能团羰基等[17-25]。
3.9 4-亚甲基-1，1′-联苯环结构的改造
该部分的结构改造可在两处进行：延长4位亚甲基同咪唑环的距离和改变联苯环的结构。
3.9.1氧代或胺代亚甲基结构:
Zeneca公司的研究人员发现，在杂环同联苯环之间增加1个杂原子，可以提高其同受体的亲合力，同时通过体内氧化，联苯亚甲基易代谢成联苯酸，起到不同的拮抗作用。ZD-8731是长效、强效竞争性拮抗剂，ZD-6888是由ZD-8731氢化后得到，其亲合力更强。ME3221是竞争性拮抗剂，口服和静脉注射均有效并呈剂量依赖性降低血压。A-81988通过胺代亚甲基将吡啶与联苯四氮唑连接起来，是高活性的AT1受体拮抗剂，其N-丙基，同DUP753咪唑环2位取代基作用相似，羧基作用同EXP-3174中羧基。在清醒的RHR实验中口服0.3 mg/kg降低平均动脉压可超过24 h，生物利用度大于50％。BMS-183920是由4-羧基喹啉与氧代亚甲基连接，与DUP753比较，具有更大的拮抗活性，而生物利用度却不到11％。
3.9.2 联苯环的结构改造：
Glaxo公司研究人员在DUP753基础上依据AngⅡ受体构象，提出新的先导模型，认为在联苯结构中，其中1个苯环的位置，完全可以用苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吡啶等来代替，并且发现了化合物GR117289(Zolarsartan)、GR138950、GR159763，均具有良好的活性。GR117289在RHR实验中，单剂量口服10 mg/kg，降压作用超过24 h。GR138950是为了提高GR117289生物利用度经修饰所得，在肾性高血压大鼠实验中按口服剂量1 mg/kg可以明显地维持降低血压>7 h，生物利用度不低于75 ％。GR159763在肾性高血压大鼠实验中口服1 mg/kg即可明显地降低血压，作用时间超过24 h，通过高压液相分析，发现并不象DUP753那样5位羟甲基在体内很快代谢成羧基，相反很稳定，生物利用度也很高。目前通过改变联苯环的结构，寻找更好的AT1拮抗剂，是1个新思路，许多新的化合物模型有待确定[16]。

4非联苯四氮唑类AT1受体拮抗剂
史克比切(SB)公司的学者没在DUP753的基础上进行结构改造，而是独立地以S-8307为先导，结合AngⅡ受体结构，发现了非联苯四氮唑类AT1拮抗剂SK-F108566(Eprosartan)。SK-F108566由英国Smithline Beechan公司开发，1997年德国上市。
　　　AT1拮抗剂在近几年内发展十分迅速。目前，可进行结构修饰和改造的灵活性很大，尤其是结合AngⅡ的构型，还有许多模型化合物有待开发。以刚上市的DUP753为代表，该类药物治疗作用明确，副作用小，作用时间长，服用方便，患者耐受良好的特点。对于一些患者长期服用钙拮抗剂后出现严重水肿，血管紧张素转化酶抑制剂引起严重干渴等副作用，不能耐受，可用该类药物治疗起到很好的疗效。本世纪末，随着一批钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂的临床副作用日益明显和专利的陆续到期，AT1拮抗剂将会成为21世纪治疗高血压疾病的首选药物[26-28]。
目睹了血管紧张素II拮抗剂的优势，使我们意识到当前世界上在降压药物上的热点，明白了为赶超国际发展脚步，对于的血管紧张素II拮抗剂研究迫在眉睫。另外结合我国现有状况一我国恢复关贸总协定缔约国地位的工作正在进展和1993年我国修改的专利法以实施可以说机遇与挑战并存。在目前厂新药开发尚不能一步到位的情况下，选择国外已上市或不久可能上市，国外专利到期及即将到期不属于行政保护范围，在应用和市场上具有发展前景的新药进行仿制，仍不失为短期内加快结构调整速度的一个方法。因此对血管紧张素II拮抗剂的合成是符合这一发展前景的。
作者：高丽，1983年生，女，汉族，山东人，硕士生，主要研究新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的合成。Tel：[phone]，E-mail：dygy12@。

[参考文献］
[1] 邓江红，余英. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂研究新进展. 广西医学.2002，6；24 （60）：845
[2] 中国高血压防治指南起草委员会. 中国高血压防治指南(试行本)—高血压的药物治疗.中国循环杂志.2002，2；17（1）：9
[3] 柯道正，唐海沁，审校.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床研究现状与展望. 临床中老年保健.2002，3；5（1）：73
[4] 张石革，宋菲，宗怡. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的进展与合理应用. 中国全科医学.2002，7；5（7）：567
[5] 蔡芸,陈志龙,王建国,等.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂研究进展[J].药学进展.2003；27 (3)：150-155
[6] Matsoukas J M,Bigam G,Zhou N,et al.1H-NMR studies of[Sar1]angiotensin Ⅱconformation by nuclear Overhause effect spectroscopy in the rotating frame(ROESY):Clustering of the aromatic rings in dimethylsulfoxide[J].Peptides,1990,11:359-366.
[7] Fermandjian S,Morgat J L,Fromageot P.Studies of angiotensin Ⅱ conformation by circulardichroism[J].Eur J Biochem,1971,24:252-258.
[8] Wexler R R,Greenlee W J,Irvin J D,et al.Nonpeptide angiotensinⅡ receptor antagonists:the next generation in antihypertensive therapy[J].J Med
[9] Ueyama N,Yanagisawa T,Baba H,et al.Cycloheptimidazoles based angiotens Ⅱin receptor antagonists. 4,5,6,7-tetrahydro-8-carboxymethyⅡdene cycloheptimidazoles[J].Bioorg Med Chem Lett,1994,4:1637-1642.
[10] 贾庆忠, 马桂林, 黎文志, 等. 抗高血压缬沙坦的合成 [J]. 中国医药工业杂志. 2001, 32(9):385-387.
[11] Buhlmayer P,Criscione L,Fuhrer W,et al.Nonpeptide angiotensinⅡ
antagonists :synthesis and invitro activity of a series of novel naphthalene and
tetrahydronaphthalene derivatives[J].J Med Chem,1991,34:3105-3114.
[12] Philippe R. Bovy, David B. Reitz, Joseph T. Collins, et al. Nonpeptide angiotensin II antagonists: N-phenyl-1H-pyrrole derivatives are angiotensin II receptor antagonists [J].J. Med. Chem, 1993; 36(1); 101-110

[13] Nicolai E,Cure G,Goyard J,et al.Synthesis and angiotensinⅡ receptor antagonist activity of C-IInked pyrazole derivatives[J].Chem Pharm Bull,1994,42(8):1617-1630.
[14] Ueyama N,Yanagisawa T,Kawai T,et al.Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists.I.Synthesis and biological activity of pyridine derivatives[J].Chem Pharm Bull,1994,42(9):1841-1849.
[15] Reitz D B,Penick M A,Reinhard E J,et al.1H-1,2,4-triazole angiotensin Ⅱreceptor antagonists: N-phenylpyri-dinylmethyl and N-pyridinylphenylmethyl analogs of SC-50560[J].Bioorg Med Chem Lett,1994,4(1):99-104.
[16]马桂林，贾庆忠，黎文志，曹维克. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂结构改造与活
性关系. 河北医科大学学报.2000，21（4）：249-252
[17] Carini DJ,Ardecky RJ,Ensinger CL,et al.Nonpeptide angiotensinⅡreceptor
antagonists: the discovery of DMP581 and DMP811.Bioorg Med Chem Lett,
1994,4(1):63
[18] Kubo K,Kohra Y,Yoshimura Y,et al.Nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists,synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimi-dazole-7-carboxylic acids.J Med Chem,1993,36(22):2343
[19] Ries UJ, Mihm G, Narr B, et al.6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists: synthesis, biological, activity, and structure activity relationships. J Med Chem,1993,36(25):4040
[20] Ueyama N,Yanagisawa T,Baba H,et al.Cycloheptimidazoles based angiotensinⅡreceptor antagonists,4,5,6,7-tetrahydro-8-carboxymeth-ylidene cyclohep-timidazoles.Bioorg Med Chem Lett,1994,4(12):1637
[21] Bernhart CA,Perreaut Pm,Ferrari BP,et al.A new series of imidazolones: highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensinⅡ receptor antagonists,J Med Chem,1993,36(22):3371
[22] Levin JI,Chan PS,Coupet J,et al. Synthesis and biological evaluation of the potent isoxazolinyl angiotensinⅡ receptor antagonists CL332877 and its enantiomers. Bioorg Med Chem Lett,1994,4(12):1709
[23] John WE,Michael DC,Dominick QG,et al.Metabolites of the angiotensinⅡ receptor antagonists tasosartan:the important of a second acidic group. J Med Chem,1998,41(22):4251
[24] Yasuda S, Hui C, Fujishima K, et al. In vivo pharmacological profile of ME3221,a novel angiotensinⅡ(AⅡ)receptor antagonists. Jpn J Pharmacol, 1994, 64(suppl):331P
[25] Lloyd J, Ryono DE, Bird JE,et al. Quinolinecarboxylic acids as angiotensinⅡ receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett,1994,4(1):195
[26] Middlemiss D, Watson SP.A medicinal chemistry case study: an account of an angiotensinⅡ receptor antagonists drug discovery programme. Tetrahedron,1994,50(46):13049
[27]. Kohara Y,Kubo K,Imamiya E,et al.Synthesis and angiotensinⅡ receptor antagonists of bemzimidazole derivatives bearing acidic heterocycles asnovel tetrazol bioisosteres.J Med Chem,1996,39(26):5228
[28] Sandrine N,Pierre RD,Michel RB,et al.Specific nonpeptide Photoprobes as tools for the structureac study of the angitensinⅡ AT1 receptor. J Med Chem,1999,42(22):4572