工艺验证方案模版(原料药).doc

工 艺 验 证 方 案
本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员
部门
人员
职责
质量管理部

生产技术部

设备工程部

生产车间

QC检验室

方案制订
部门
签名
日期
质量管理部

生产车间

生产技术部

QC检验室

方案审核
部门
签名
日期
质量管理部

生产技术部

方案批准
部门
签名
日期
质量负责人

目 录
1. 基本情况 6
1.1. 概述 6
1.2. 生产工艺 6
1.2.1. 生产工艺流程图 6
1.2.2. 生产工艺的详细描述 6
1.2.3. 关键工艺步骤和参数 6
2. 验证目的 7
3. 验证前提 7
3.1. 工艺环境包括公用系统情况 7
3.2. 工艺设备情况 7
3.3. 所用原辅料和包装材料情况 7
3.4. 所用文件的准备情况 8
3.5 人员情况 8
4. 验证方案 8
4.1. 验证计划 8
4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） 8
4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 8
4.2.2第一步反应收率情况验证 9
4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 9
4.3. 粗品精制工序的验证 10
4.3.1溶解脱色验证 10
4.3.2 结晶工序验证 10
4.3.3 分离工序验证 11
4.3.4 干燥工序验证 12
4.3.5小批成品收率情况验证 12
4.3.6小批成品的质量情况验证 13
4.4批混合工艺的验证 13
4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 13
4.4.2批混合效果的验证 13
4.5最终成品的质量情况验证 14
5. 偏差处理 14
6.验证结果评定与结论： 15

1. 基本情况
1.1. 概述
本公司生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证XXXXX的整个生产工艺过程（说明是按变更管理规程而进行的验证）。
1.2. 生产工艺
1.2.1. 生产工艺流程图

应有洁净区的标识。

1.2.2. 生产工艺的详细描述
目前执行的工艺规程编号为： 于 年 月 日批准生效。具体工艺描述如下：

1.2.3. 关键工艺步骤和参数
按照不同中间体、半成品和成品分别列表。
表1－1 关键工艺参数列表
序号
工艺步骤
关键工艺参数描述
关键参数限度
1

2

3

4

5

6

7

2. 验证目的
通过对整个生产工艺的验证，以证实生产工艺是有效的，稳定的，能够始终如一的生产出符合要求的产品。
3. 验证前提
3.1. 工艺环境包括公用系统情况
在进行工艺验证之前，具体的公用系统已经经过了验证，具体的验证情况如下
A． 空调净化系统的验证（文件编号为： ）
B． 纯化水系统的验证 （文件编号为： ）
C． 压缩空气系统的验证 （文件编号为： ）
D． ……
3.2. 工艺设备情况
生产中用到的所有设备的材质均不与物料发生反应，各设备进行了相应的安装确认、运行确认及性能确认。
各设备均制定了清洁规程，对关键设备进行了清洁验证，且验证结果符合要求。
工艺设备的列表如下：
表3－1 设备一览表
序 号
设备编号
名称
型号
材质
使用步骤
生产商
验证执行时间

3.3. 所用原辅料和包装材料情况
在进行工艺验证前，对所使用的原辅料的供应商的情况进行核查，要求所用的原辅料的供应商均是批准的供应商。应用于工艺验证的原辅料均应符合相应原辅料的质量标准。

表3－2 主要原辅料供应商一览表
序号
物料名称
供应商名称
备注

3.4. 所用文件的准备情况
在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。
表3－3 涉及到的主要文件
文件编号
文件名称
生效日期

3.5. 人员情况
在进行工艺验证前，与生产和质量有关的各种人员均经过培训合格后上岗，同时人员的健康符合GMP要求。
4. 验证方案
4.1. 验证计划
按照批准的工艺规程连续生产三批产品，对生产工艺进行全面考察。具体的验证批号填入下表：
表4－1验证批号
产品名称
批次
批号
生产批量
生产日期

1

2

3

4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥）
4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证
验证方法：根据XXXXX产品的合成过程，对第一步反应中涉及到的关键工艺参数进行验证。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。
验证结果记录：

表4－2 第一步反应关键工艺参数验证结果表
序号
工艺步骤
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.2.2第一步反应收率情况验证
验证方法：将三批产品第一步反应生产的XXXXX粗品的收率与理论收率相比较。
判断标准：三批产品的第一步反应生产的XXXXX粗品的收率符合理论收率范围。
验证结果记录：
表4－3 中间体收率
中间体名称
批号
理论收率范围
产量
实际收率

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证
验证方法：将三批产品第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量检验情况与相应的中间体质量标准相比较。
判断标准：三批产品的第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量符合既定的质量标准。
验证结果记录：
表4－4 中间体质量验证结果表（填写相应的批号）
检验项目
质量标准
检验结果
（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3. 粗品精制工序的验证
4.3.1溶解脱色验证
验证方法：根据XXXXX产品的粗品精制工艺，对溶解脱色过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且对过滤后溶液取样检验。
取样和检验方法：过滤结束后每10分钟用量桶取样一次，取样量为100ml，连续取样3次，目测溶液是否澄清。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合溶解脱色步骤规定的要求，过滤后的溶液应澄清透明。
验证结果记录：

表4－5 溶解脱色关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
表4－6 过滤后溶液检测结果：
第一批
第二批
第三批
10分钟
20分钟
30分钟
10分钟
20分钟
30分钟
10分钟
20分钟
30分钟

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3.2 结晶工序验证
验证方法：根据XXXXX产品的结晶工艺，对过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，结晶结束后取样检测晶体形态和料液外观，并且在最终成品的质量和收率中考察结晶效果。
取样和检验方法：结晶结束后用烧杯取样，放大镜检测晶体晶型符合要求，目测溶液澄清透明（根据实际产品调整）。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合结晶步骤规定的要求。结晶后晶体符合要求，料液澄清透明，最后成品质量符合质量标准，成品收率符合工艺要求。
验证结果记录：

表4－7 结晶关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
表4－8 结晶样品检验结果表
检验项目
合格标准
检验结果
（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3.3 分离工序验证
验证方法：根据XXXXX产品的分离工艺要求，对分离过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，分离结束后分离机上中下取混合样，检测样品中的溶剂残留或水分，也可检测最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量。
取样和检验方法：分离结束后在分离机上中下取样并混合，取样量50g，按照水分或残留溶剂测定方法检验。用烧杯取最后一次溶剂冲洗后母液50ml，按照成品检验方法检查含量。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合分离步骤规定的要求；分离后样品溶剂残留或水分小于5％（根据工艺调整），最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量小于10％（根据工艺调整）。
验证结果记录：

表4－9 分离工序关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
表4－10 分离样品检验结果表
检验项目
合格标准
检验结果
（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3.4 干燥工序验证
验证方法：根据XXXXX产品的干燥工艺要求，对干燥过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且干燥结束后取样测定水份。
取样和检验方法：干燥结束后在干燥器的上、中、下三点取样，取样量10g，分别标1＃、2＃、3＃测定水份。，按照水分测定方法检验。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合干燥步骤规定的要求，水分测试标准≤ 0.5％。
验证结果记录：

表4－11 干燥关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
表4－12 干燥后水分验证结果表
测
试
项
目
测试结果

1＃
2＃
3＃
1＃
2＃
3＃
1＃
2＃
3＃
水分

平均

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3.5小批成品收率情况验证
验证方法：将三批产品XXXXX每小批成品的收率与理论收率相比较。
判断标准：三批产品XXXXX每小批成品的收率符合理论收率范围。
验证结果记录：
表4－13 小批成品收率
成品名称
批号
理论收率范围
产量
实际收率

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.3.6小批成品的质量情况验证
验证方法：将三批产品XXXXX小批成品的质量检验情况与相应的成品质量标准相比较。
判断标准：三批产品XXXXX成品的质量符合既定的质量标准。
验证结果记录：
表4－14 小批成品质量验证结果表（填写相应的批号）
检验项目
质量标准
检验结果
（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：

4.4批混合工艺的验证
4.4.1批混合工序关键工艺参数验证
验证方法：根据XXXXX产品混合工艺，对批混合过程中涉及到的关键工艺参数进行验证。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。
验证结果记录：

表4－15 批混合工序关键工艺参数验证结果表
序号
关键工艺参数描述
关键参数限度
验证批工艺参数
批号（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：
4.4.2批混合效果的验证
验证方法及取样计划：
按照既定的工艺参数混合结束后在在混合器的上、中、下各三个不同的部位取样，共9个样品，对各点检查含量，连续进行三批产品的验证。
可接受标准：根据不同位置的检验结果，每一批产品不同的部位取样的含量相对标准偏差RSD≤ 2.0 ％（RSD＝S/Xn,S为标准偏差，Xn为平均值）。
验证结果记录：

表4－16 混合效果验证结果表

物料批号
取样位置

上部

中部

下部

含量变异系数

检测人

4.5最终成品的质量情况验证
验证方法：将变更前三批产品XXXXX成品的质量检验情况（尤其是杂质概况）与变更后三批产品的成品质量标准相比较。
判断标准：工艺变更后，产品的杂质种类和数量不比变更前多，且产品均符合既定的质量标准。
验证结果记录：
表4－17 最终成品质量验证结果表（填写相应的批号）
检验项目
质量标准
检验结果
（第一批）
（第二批）
（第三批）

验证结果：
验证人：
验证时间：

5. 偏差处理
同步验证过程中的如果验证的数据产生偏差，则应及时进行偏差调查，并给出合理的偏差处理结果，并上报验证领导小组，记录备案，后根据调查结果进行相应的处理，出现偏差的批次不应做为同步验证的合格批。
6.验证结果评定与结论：
验证小组根据数据分析，做出相应的评定与结论，报请验证领导小组批准。
附：混合前和最终成品检验报告单。