辛伐他汀论文.doc

辛伐他汀在糖尿病脑卒中二级预防中的疗效欧阳升 李安民 关文标 郭颖莹作者单位：甘肃省白银市第一人民医院神经科 730900通讯作者：欧阳升 ， E-mail ：oyshkclaw ，Tel ：[phone]甘肃省白银市第一人民医院神经科 730900【摘要】 目的 研究糖尿病并发脑卒中二级预防的有效治疗方法。方法 将209例糖尿病合并脑卒中患者分为治疗组和对照组。治疗组服用辛伐他汀20mg每晚1次加阿司匹林75mg每天1次；对照组则服阿司匹林75mg每天1次。于出院后第6月、12月、18月、24月、30月定期复查，观察2组患者脑卒中的血脂血糖血压变化情况和脑卒中（分缺血卒中组和出血卒中组）复发率并作统计学分析。结果 对照组、治疗组各时段卒中发病率两组对比统计均无显著差异（P0.05）,总发病率有显著差异(P0.05),其中缺血卒中组发病率差异显著(P0.05,无统计学意义。治疗组各期血脂CHO、LHL-C水平明显下降，其余血脂及血糖血压均无显著性变化。结论 辛伐他汀对糖尿病合并缺血性脑卒中的二级预防临床远期疗效确切，且对出血性脑卒中的复发影响不大。【关键词】辛伐他汀 脑卒中 糖尿病 二级预防【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A随着我国社会老龄化发展，糖尿病及其并发的脑卒中发病正日趋增多，糖尿病并发的脑卒中发病率高且易于反复，难以控制，近年来大量研究证实他汀类降脂药物有显著降低脑卒中发病率的作用，但是对于他汀类治疗在糖尿病脑卒中二级预防中的作用，报道很少，本临床研究观察就是为了明确其治疗价值，为积极预防糖尿病脑卒中复发提供治疗依据。1 对象与方法1.1 对象选取2005年3月-2007年8月在我院住院治疗的糖尿病并发脑卒中患者，获得212例完整病例资料，入选标准：(1)均为非胰岛素依赖型糖尿病，诊断依据世界卫生组织(WTO)和国际糖尿病组织制定的糖尿病诊断标准；(2)脑卒中根据第四届全国脑血管病会议标准分为缺血性卒中（包括短暂脑缺血发作，脑梗死）、出血性脑卒中（包括脑出血、蛛网膜下腔出血），具有临床，CT，MRI诊断依据；（3）剔除严重卒中住院死亡患者及估计出院存活不足6月者；剔除无症状脑卒中（缺乏临床症状体征）；剔除严重心脏病需服药及反复住院患者；剔除严重高血压控制不理想者。（4）年龄39-77岁，平均59.615.2岁，男性133例，女性76例.1.2 方法1.2.1 分组：神经内科及内分泌科糖尿病合并脑卒中出院患者共212例,随机分组:治疗组114例，男67例，女45例，年龄57.914.8岁；对照组98例，男66例，女31例，年龄60.213.5岁。1.2.2 给药方法：全体病人糖尿病治疗均为规范胰岛素注射治疗，定期监测血糖调整剂量。治疗组病人连续口服阿司匹林75mg/d,辛伐他汀20mg/d；对照组连续口服阿司匹林75mg/d。高血压病人口服引达帕胺，卡托普利、伊诺普利控制血压，及时监测血压调整用药。1.2.3 观察指标：缺血性及出血性脑卒中各自分阶段复发例数；血压（收缩压、舒张压）；血脂指标血清总胆固醇（CHO），甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及餐后2小时血糖化验数据。 1.2.4 随访：两组病人均于出院后的第6月，12月，18月，24月，30月进行复查（包括住院检查结果），统计病人复查结果，观察指标有：脑卒中时段发生例数，血压记录及血脂、血糖化验数据。1.3 统计学分析所有数据处理采用SPSS16.0软件。计量资料用表示，各组计量数据差异显著性检验采用t检验；计数资料差异显著性用x2检验。2 结果2.1 脑卒中复发结果比较 对照组、治疗组各时段卒中发病率两组对比统计均无显著差异（P0.05）。总发病率治疗组21.9%，对照组37.8%，统计学X2=6.378 ，P=0.012,p0.05,有显著差异。其中缺血卒中组发病率：治疗组16.7%，对照组33.7%，统计学X2=8.234 ，P=0.004,0.05,无统计学意义。具体见表1。表1 治疗组与对照组各时段脑卒中复发病例统计表 单位（例）组别例数各个复查阶段脑卒中复发例数6月12月18月24月30月总计治疗组1144（3.5）6（5.3）4（3.5）5（4.4）6（5.3）25（21.9）*缺血组4（3.5）4（3.5）3（2.6）3（2.6）5（4.4）19（16.7）*出血组0（0.9）2（1.8）1（0.9）2（1.8）1（0.9）6（5.3）对照组987（7.1）8（8.1）8（8.1）7（7.1）7（7.1）37（37.8）缺血组6（6.1）8（8.1）7（7.1）6（6.1）6（6.1）33（33.7）出血组1（1.0）0（1.0）1（1.0）1（1.0）1（1.0）4（4.0）注:括弧内为百分率(%). 各时间段与对照组比较P0.05.总计与对照组比较* X2=6.376,P0.05；* X2=7.372,P0.052.2 血脂血糖血压各指标比较治疗前两组血脂、血糖、血压均无显著差异。两组各时段血糖、血压比较差异不大，P0.05。两组各时段血脂CHO 、LDL-C对比，治疗组下降明显，P0.05,无统计学意义。具体见见表2，表2 治疗组与对照组卒中病人血脂、血压、血糖等的比较 （） 组别例数CHO（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）餐后2h血糖（mmol/L）血压（mmhg）收缩压舒张压治疗组 114治疗前6.72.0*2.60.9*0.990.23*3.11.2*9.72.9*138.29.2*84.23.1*治疗后6月5.01.92.51.0*1.230.13*2.60.99.63.4*141.12.1*86.23.9*12月4.31.52.40.4*1.230.222.51.19.83.0*138.46.4*84.56.1*18月4.22.12.20.6*1.320.16*2.50.99.12.4*139.23.5*85.17.0*24月4.01.41.90.5*1.220.25*2.30.89.62.4*143.15.0*86.13.2*30月3.91.81.80.6*1.490.33*2.20.99.93.1*142.07.1*85.86.5*对照组 98治疗前6.52.22.41.31.110.213.21.09.82.4140.14.585.38.0治疗后6月6.31.82.21.11.180.183.11.19.53.5139.24.486.25.412月6.22.02.30.90.980.203.01.29.72.4139.12.984.57.718月6.21.72.20.71.190.133.10.99.21.5138.23.587.65.924月6.01.12.10.81.280.223.61.08.93.3140.58.084.26.630月5.91.41.90.51.220.233.20.99.52.0142.95.485.34.1注：治疗前两组各数值比较 *P0.05； 治疗后两组各数值分阶段比较 *P0.05值，P0.053 讨论糖尿病是脑卒中复发的独立危险因素1，已发卒中患者，血糖、血脂、血压水平均是影响复发的危险因素。糖尿病人因血管壁和血管基底膜的蛋白质成分长期暴露于高浓度葡萄糖，引起蛋白质的非酶糖化,可造成血管壁损害2。脂质代谢紊乱促进动脉粥样硬化2，动脉粥样硬化的炎症学说认为慢性炎症反应3是硬化发生发展的重要病理过程。因此糖尿病血管的病理改变是血管壁逐渐增厚，管腔逐渐狭窄，首先微小动脉受累，因滋养受损，进而引起大血管退行性病变。糖尿病人血小板的敏感性增加，纤维蛋白溶解酶的活性减弱，纤维蛋白的分解受抑制，以及损伤的血管内皮细胞脱落后诱导凝血激酶生成加速，促进凝集，再加上高血糖高血脂，血液粘稠度增加，上述原因容易发生附壁血栓。糖尿病的心血管损害易致心源性栓子形成导致栓塞性脑卒中。这一系列病理改变致使2型糖尿病卒中是非糖尿病卒中的2-3倍,平均发病提前约10年4，复发机会大增。控制血糖、血压治疗及阿司匹林等抗血小板治疗均能明显降低糖尿病卒中复发早有定论，但是治疗卒中复发仍然不理想，而他汀类药物的研究为糖尿病脑卒中二级预防提供了新的治疗手段。他汀类药物能竞争性抑制3羟基3甲基戊二酰辅酶还原酶活性，降低血胆固醇和改善血脂成分疗效显著，不良反应小，耐受性良好5，在动脉粥样斑块形成中，他汀类能通过减少LDL-C的产生和随后的氧化减轻动脉粥样硬化6。不稳定斑块的脱落是缺血性脑卒中重要的发病机制7，他汀类通过抑制巨噬细胞的活性，降低血栓形成的强度，从而提高斑块的稳定性，还可以抑制平滑肌细胞增生，从而达到抗动脉硬化的作用。在动脉硬化斑块中炎症细胞浸润普遍存在，而他汀类能减弱-干扰素诱导抗原递呈细胞的二类主要组织相容性复合物表达，导致体内T细胞活化，抑制促炎因子释放，有抗炎作用8。他汀类还能通过调节一氧化氮合酶（NOS）,尤其是内皮型NOS，具有保护作用和协调内皮系统旁分泌功能，包括调节白细胞、血小板黏附和活化而对缺血组织发挥保护作用及扩张血管、减轻缺血引起的血管通透性增高和维持血管壁抗凝作用9,这些已在动物实验中证实10。 另外，有研究表明他汀类可以轻微降低血压11,而血压降低对于缺血性脑卒中发病有积极意义。临床试验结果表明，他汀类药物不论这些患者的血清胆固醇是否增高 均能降低患者缺血性脑卒中的发病率,Amarenco等12对他汀类药物预防卒中进行研究分析，结果显示他汀药物使脑卒中危险下降21%，并没有增加出血性脑卒中的危险。我们应用他汀类药物辛伐他汀对糖尿病并发脑卒中的二级预防进行研究。在临床研究中，考虑到糖尿病出血性脑卒中的发病率是显著高于非糖尿病群体13，在糖尿病并发脑卒中的预防中，使用阿司匹林等药物剂量上作了较为严格的控制，本临床研究应用阿司匹林常规预防脑卒中, 对于血压、血糖做了严格控制及监测，降低血压血糖对脑卒中发作的影响。结果统计数据显示两组血糖血压治疗前后对比分析没有显著差异，排除了血糖血压的影响；从连续30个月观察来看，他汀类预防糖尿病卒中再发作，各时段缺血性卒中发病均少于对照组，但统计学上无显著差异，考虑到受病例数量较少的影响，总计有显著差异，可以肯定其长期治疗价值。两组病人血脂胆固醇水平总体均呈下降趋势，认为是病人发病后饮食控制及注意生活节奏效果的积累，但治疗组血脂胆固醇尤其是LDL-C降低显著，而高密度脂蛋白略有上升但无统计意义，其降胆固醇作用与预防缺血性卒中发作正相关。另一方面，在初选阶段不考虑病人血脂水平，而服药后的疗效说明有普遍预防意义。对于出血性卒中两组比较来看，治疗组发病比例略高于对照组，但是统计学没有显著差异，因为出血病例数量的原因，还需要进一步临床验证。总之，糖尿病脑卒中患者，在治疗原发病的同时，服用辛伐他汀能够降低缺血性脑卒中发病率，其长期效果肯定，而没有明显增加出血性脑卒中的发病。可以用于糖尿病卒中二级预防。参 考 资 料1 Vermeer SE,Sandee W,Algar A,et al.Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic attack or minor ischemic stroke.Stroke,2006,37:1413-1417.2 Bartnik M,Ryden L,Ferrari R,et al;Euro Heart Survey Investigators.The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe.The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J,2004,25:1880-1890.3 Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease.N Engl J Med,1999,340:115-126.4 郭莹，钟历勇。糖尿病患者脑卒中预防。中国卒中杂志2006，1（8）：594-596.5 Ruland SD.Lifestyle modification,antihypertensives, and cholesterol-lowering medication for primary and secondary stroke prevention.Sstroke Prevention,2005,11:47-60。6 Chen L,Haught WH,Yang B,et al. Preservation of endogenous antioxidant activity and inhibition of lipid peroxidation as common mechanisms of antiatherosclerotic effects of vitamin E,Lovastatin and amlodipine .J Am Coll Cardiol,1997,30:569-575.7 华扬，郑宇。凌晨，等.动脉粥样硬化危险因素与颈动脉狭窄和缺血性脑卒中的相关性.中国脑血管病杂志，2004，1：69-72.8 Kwak B,Mulhaupt F,Myit S,et al.Statins as a newly recognized type of immunomodulator.Nat Med,2000,6:1399-1402.9 Forster C,Clark HB,Ross ME,et al.Inducible nitric oxide synthase expression in human cerebral infarct .Acta Neuropathol(Berl),1999,97:215-220.10 Huang Z,Huang PL,Ma J,et al.Enlarged infarcts in endothelail nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by itro-L-arginine,J Cereb Blood Flow Metab,1996,16:981-987.11 Huang Z,Huang PL,Ma J,et al.Enlarged infarcts in endothelail nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by itro-L-arginine,J Cereb Blood Flow Metab,1996,16:981-987.。Glorioso N,Troffa C,Filigheddu F,et al .Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on biood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia .Hypertension,1999,34:1281-1286.12 Amarenco P，Labreuche J，Lavalle P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis：systematic review and uptodate metaanalysis.Stroke，2004，35：29022909.13 王红，李震中，方宝峰，等。普通人群脑出血危险因素的汇总分析，国际脑血管病杂志，2008，16（10）：771-778。