局部麻醉剂苯佐卡因的合成研究.doc

局部麻醉剂苯佐卡因的合成研究

摘要：
本综述简单介绍了对氨基苯甲酸乙酯的基本性质及用途，主要介绍了其制备方法。制备对氨基苯甲酸乙酯主要有三种原料，即硝基苯甲酸、对甲基苯胺、甲苯。本文重点介绍了以这三种方法为原料，合成对氨基苯甲酸乙酯的具体步骤。
关键词：制备，硝基苯甲酸，对甲基苯胺，甲苯。
正文：
1.1简介
1.1.1基本性质
对氨基苯甲酸乙酯，别名苯佐卡因。无色斜方形结晶，无嗅无味，分子量165.19，熔点88-90℃，易溶于醇、醚、氯仿，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸，难溶于水。 遇明火、高热可燃。其粉体与空气可形成爆炸性混合物，当达到一定浓度时，遇火星会发生爆炸。受高热分解放出有毒的气体。
1.1.2用途
苯佐卡因主要用于医药、塑料和涂料等生产中。它作为一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用。主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。相对于其他一些局麻药，苯佐卡因还有一个显著的优点:它是一种脂溶性较强的药物，易与粘膜或皮肤的脂层结合，不易透过而进入人体内产生毒性[1]。其作用原理是阻断神经末梢，以解除疼痛与不适。以苯佐卡因为前体原料合成的奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等麻醉药物，具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点，因而得到广泛的使用[2,3]。
1.2制备方法
1.2.1对硝基苯甲酸为原料的制备方法[4]
1.2.1.1先还原后酯化法
在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。方法如下图1.1所示。在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离。此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酷化反应的效率也不高，产物的收率较低。

1.2.1.2先酯化后还原法
采用浓硫酸为催化剂对硝基苯甲酸与乙醇进行酷化反应得对硝基苯甲酸乙酷，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯佐卡因粗品进行精制得产品。本方法为国内大部分生产厂家所采用，其合成路线见图1.2。

1.2.1.3对硝基苯甲酞氯法
用氯化亚矾与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酞氯，然后加入无水乙醇制备对硝基苯甲酸乙酷，最后用铁粉还原得到苯佐卡因产品。合成路线如下图1.3所示。

1.2.1.4一步制备法[5]
在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。制备反应式如图1.4所示。本方法工艺简单，反应周期短，所得产品纯度高，收率也高。但催化剂金属锡的价格较贵。

1.2.2对甲基苯胺为原料的合成方法[4]
先用乙酸对甲基苯胺进行酞胺化，然后用高锰酸钾将苯环上的甲基氧化成酸，加入盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后用乙醇与对氨基苯甲酸反应制备苯佐卡因产品。其合成路线见图1.5。在本合成方法中虽然所用的条件较温和，但反应步骤多，产品收率低。

1.2.3甲苯为原料的制备方法[6]
1.2.3.1甲苯一硝化一氧化法
甲苯硝化制得对硝基甲苯，然后将对硝基甲苯中的甲基氧化制得对硝基苯甲酸，再用还原剂将对硝基苯甲酸中的硝基还原，得对氨基苯甲酸，最后将对氨基苯甲酸酷化制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.6所示。

1.2.3.2甲苯一硝化一还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯，再将对硝基甲苯还原得对氨基甲苯，然后用醋酸醉和对氨基甲苯作用制得对甲基乙酞苯胺，再用高锰酸钾将对甲基乙酞苯胺氧化制得对乙酞胺基苯甲酸，最后用无水乙醇和对乙酞氨基苯甲酸发生酷化反应制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.7。

1.2.3.3甲苯一硝化一氧化酒旨化一还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯，对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸，再将对硝基苯甲酸酷化生成对硝基苯甲酸乙酷，最后将对硝基苯甲酸乙酷中的硝基还原制备苯佐卡因。其反应过程如下图1.8。

实验设计
1.实验原理

2.实验试剂
对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液。
3.实验装置

4.实验步骤
（一）对甲基乙酰苯胺
在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（<=0.1g），搭建装置（图1），加热，温度保持100～110℃，当反应温度自动降低时，表示反应结束。取下圆底烧瓶，将药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，抽滤，滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置（图2）进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。
（二）对乙酰氨基苯甲酸
在100mL烧杯A中加入7.5g（0.05mol）对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁，混合均匀。在500mL烧杯B中加入19g高锰酸钾（不可过量）和420mL冷水，充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中，再将A中的混合物倒入B中，加热至85℃，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现，边搅拌边逐滴加入C中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产品。
（三）对氨基苯甲酸
称量上一步产物，并测熔点。在100mL圆底烧瓶中加入5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液，小火回流（图2）30分钟。冷却，加入50mL水，用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成（此时pH≈5），抽滤，干燥产品，称重，测熔点，记录数据。
（四）对氨基苯甲酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中加入1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液，旋摇圆底烧瓶，使溶解，在冰水冷却下，加入1.00mL浓硫酸，生成沉淀，加热回流（图2）30分钟。将反应混合物转入250mL烧杯中，加入10%碳酸钠至无气体产生，继续加入10%碳酸钠至pH≈9，抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次（每次用5mL乙醚），并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次（每次用20mL乙醚），合并乙醚层（乙醚层是上层），无水硫酸镁干燥，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置（图3），回收反应混合物中的乙醚和乙醇。在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液（用无水乙醇和水按1:1的比例配置）和适量活性炭，加热回流（图2）5分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数据。
参考文献
[l]侯连兵.常用药物新剂型及临床应用技术[M].北京:人民军医出版社，1997，121一125.
[2]彭司勋.药物化学[M].北京:化学工业出版社，1988.
[3]原正平，王汝龙.化工产品手册:药物[M].北京:化学工业出版社，1987.
[4]卢忠.苯佐卡因的制备方法[J].数理医药学杂志,2000, 13(5):445~446.
[5]Basa SC and Srinivasulu C.One-Pot Process for benzoeaine from P-nitrobenzoic acid[J] Organic Preparations and Procedures Intemational,1981,13(6):424一425.
[6]邬宪伟.化学实验技术基础[M].北京:化学工业出版社，1998.