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生物活性玻璃研究进展
2008-10-17
口腔医学系十五队 杨向明
【摘 要】 生物活性玻璃（Bioglass）是玻璃经微晶化制得的多晶固体，含有CaO及P2 O5 ，是一种新型人工合成的骨替代材料，突出特点是具有成骨迅速，不仅可以和骨组织结合，还可以和软组织结合。在物理性能方面，它们与骨组织的弹性模量较接近而可避免界面形成过大应力。其颜色也有利于修复体恢复自然牙齿色泽。生物活性玻璃的主要缺点在于脆性大、其机械强度还不足，生物降解问题尚需长期研究。如何发挥其优势，避免其不足，需要进一步的研究和探讨。本文对生物活性玻璃的作用机制、优点、不足及其在口腔种植领域中的应用进行了综述。
【关键词】 生物活性玻璃
前言
生物活性玻璃（bioactive glass，BAG）是一种硬、固态透明的生物活性材料。它由SiO2、Na2O、CaO、和P205 等基本成分组成。生物活性玻璃的主要结构是硅酸盐，植入体内后其表面可形成一种高反应性的富硅凝胶层。它具有良好的生物相容性和力学性能，其特点是具有迅速的成骨作用，多数生物活性玻璃是A类生物活性材料，既有骨生成性（osteoproductive），又有骨引导（osteoconductive）[1]，与骨和软组织都有良好的结合性。因此，BAG被认为是可应用在修复领域的良好生物材料。近几年在该领域的研究发展迅速，本文就其研究现状及进展作一综述。
1 BAG的作用机制
BAG可用传统的高温熔化，铸造和烧结法制得。BAG与骨的结合的基础反应是生物活性玻璃与组织液的反应或侵蚀。当将BAG浸入生理液体中时，能形成一层反应层，它是由富含钙磷的表面层和富含硅的表面下层组成的[2、3]。其过程为BAG在浸入生理液体中后，立即释放出硅离子，在其表面形成富含硅的凝胶层，此后不久，BAG释放出钙离子和磷酸根离子的同时，也从体液中吸收钙离子和磷酸根离子，又在富含硅的凝胶层之外形成富含磷酸钙的一层[4,5]。最后，磷酸钙再结晶成羟基碳酸化磷灰石（hydroxylcarbonate apatite，HCA），其在化学计量上与骨等同[4]。成骨细胞增生扩散，胶原质形成并嵌入到硅凝胶层和正在生长的HCA层 中[4]，胶原质一玻璃界面强有力的结合便形成了。
2 BAG的特点
2.1 BAG的优点
2.1.1 高度生物相容性（biocompatible）、良好的止血效果及抗菌潜力，低毒性BAG表现出高度的生物相容性，在动物试验中没有观察到有害的细胞反应，仅有很小的区域发现一些多核细胞[4]。Bendall等[6]发现在1.0~10mg/ml的浓度范围内，BAG对于人类滑膜细胞有较低的细胞毒性，对人体基本无害。Oonish等[10]通过动物实验发现，在出血部位生物活性玻璃材料易于放置，不易流失，有良好的止血效果，新骨生成迅速，且为正常的骨组织。Allan等[11]在体外模型中发现45S5Bioglass 微粒有潜在的控制细菌在其表面移植生长的能力。
2.1.2骨形成迅速。除了通常所讲的骨引导作用以外，在颗粒内部及其周围也可见骨生成，甚至有学者认为BAG有骨诱导作用。近来的研究表明BAG具有骨引导和促进骨增长的特性，它能促进成骨细胞（osteogenic—cells）及其基质产物的移植，复制和分化[3，5]。Furusawa等[7]的研究表明，BAG颗粒在移植到人体7个月后，其周围有明显的新骨形成。Piattelli等[8]在兔胫骨的骨缺损中填入BAG微粒，在对照位置上，仅只有缺损周围的区域发现新骨；而在试验位置，甚至在缺损的中央，所有的BAG微粒周围都可观察到有新形成的骨。在颗粒表面成骨细胞活跃地分泌类骨质基质，表明BAG具有高度的骨传导性。
2.1.3 与骨和软组织有良好的结合性BAG能与骨发生直接的化学结合，Lovelace等[9]将45S5Bioglass和脱矿冻干骨治疗l5例重度成人牙周炎患者的牙周骨丧失，比较疗效，发现两组均有显著的牙周软硬组织改善，在统计学上无差别，说明其与人体自体骨有相似的生物学性能。
2.1.4颗粒大小均匀。
其颗粒直径约为300～355μm，颗粒的大小对BAG的生物活性非常重要，小于200 μm时，移植材料可引起炎症反应，吸收较快；大于400μm时，移植材料不能吸收，从而阻止新骨的形成。由于颗粒之间空隙和材料表面的大量微孔存在，为组织的长入和紧密结合提供了良好条件，利于血管长入，促进骨组织生长和周围软组织的结合。BG具有诱导骨形成的特性，对骨母细胞分化为成骨细胞具有促进作用。Schepers等[12] 研究发现BG具有亲骨性，植入体内3~4个月可见新骨形成，且骨密度和硬度与正常骨组织相似，约为200-390N/mm2，有的甚至更高。当BG植入移植区后，通过表面的离子交换过程，玻璃颗粒逐渐转化为潜掘性颗粒（excavatedparticles），其表面为磷酸钙层覆盖，内有含硅的凝胶层形成。2周后，颗粒表面出现裂缝，硅层逐渐吸收，同时骨母细胞进入并分化为成骨细胞，钙磷层作为一种保护性的外壳可促进骨母细胞的粘附及新骨形成，最后颗粒组织逐渐被骨组织包埋替代。BAG中的磷酸钙层类似于矿化阶段的骨组织，这有助于周围骨组织的改 建[13]。将种植体和BAG一起植入移植区时，在种植体表面，大多数的玻璃颗粒吸收，而与种植体距离稍远的位置，骨改建较弱，颗粒较大，仅作为支架进一步促进骨形成，这可能与丰富的血管形成及骨母细胞参与的数量有关。
2.1.5具有降解性。
颗粒可被吸收，最终形成骨样结构而不是异种材料的复合骨。
2.2 BAG的不足
BAG在应用中的最大的问题是其易脆性和高度的可溶性，这就影响了它的机械性能和长期稳定性。Jallot等发现在BAG的基本成分中加入适量的Al2O5可控制其溶解度。
3 BAG材料在口腔种植领域的应用
BAG是与羟基磷灰石（HA）同时被发现的，但是其临床应用稍晚于磷酸钙材料。BAG的主要临床用途是口腔领域的骨移植，及作为玻璃瓷用于整形外科。
3.1 骨移植，骨填充材料骨质不佳和骨量不足常导致口腔种植体的失败。BAG作为一种有效的人造骨移植材料，可用来增加种植区的骨质量，弥补牙种植体周围的骨缺损。Schepers等[14]在小猎犬的体内实验中，在植入口腔种植体之前，用300-335μm的BAG颗粒填充处理骨缺损处。在经BAG填充处理区域的种植体比在未经BAG处理区域的种植体更易获得初期稳定性，且在龈下愈合期和最初功能负荷期时，有更快、更高的骨整合水平。Gorustovich等[17]用30只雄性Wistar鼠作试验，在麻醉下，将商业纯钛片种植体放入鼠的一侧胫骨髓质间隔中（Ti组），而在其对侧的胫骨植入钛片种植体和45S5Bioglass微粒（T佃G组）。切除胫骨作光镜分析和能散x线分析（energy-dispersive x—ray analysis，EDX），研究结果表明，在Ti/BG组比Ti组的种植体周的骨厚度更大。BAG也可以和其他物质形成复合材料，来促进骨表面的扩增。杨秀文等[17]在16例兔模型的颅骨骨膜下、骨皮质表面，分别植入rhBMP一2/BAG、BAG和单纯BMP，并设空白对照组。植入后2、4、8周行组织学检查，观察植骨区的变化，并测量成骨厚度。结果是rhBMP一2/BAG组新骨形成厚度明显高于BAG组，BAG组新骨形成厚度又明显高于其他两组。
3.2 BAG涂层 由于BAG材料较弱的机械性能和易脆性，不能在负荷较大的部位应用。若将BAG作为涂层材料涂附在金属底层材料上，可有效的将金属良好的机械性能和BAG的生物相容性结合起来，并且避免了BAG材料的不足。Schrooten等[l6]研制了一种经济的切实可行的技术：反应性等离子喷涂法（reactive plasma spraying），将Ti6Al4V 口腔种植体表面涂一层50μm的BAG层（其按重量百分比的成分是：52.0 SiO2，30．5 CaO，9.8 Na2O，6.2 P2O5 and1.5 CaF2）。在体外试验中，用一系列分析法评价此BAG涂层在实际负荷环境测试下的粘结，结果证明其在口腔环境中，能用于承载负荷。
3.3复合BAG研究
为了改进BAG的吸收性和机械性能，开发具有骨样结构和骨样机械特性材料，通过与血、DBM、或与BMP混合来促进成骨形成，增加强度，骨愈合更接近于天然骨结构。由磷酸钙、三磷酸钙、碳酸钙、磷酸钠溶液组成无机矿化骨水泥Norian，新骨的强度始终大于NovaboneC/M中加入DBM后，扩增了新骨的生成，不仅在颗粒的外周发生骨生成!而且远离宿主骨的颗粒的中空部也有骨生长!吸收快于Norian。在BAG中加入rhBMP-2，成骨作用明显大于单纯BAG。通过超声波等电机械动力学影响细胞膜的界面从而促进骨的再生和BAG的吸收。在骨缺损中植入BAG后在皮肤处照射低强度脉冲超生波，可加速骨的再生率和BAG的吸收[17~20]。
BAG迅速的成骨作用与其表面形成骨样磷酸层并自发与骨黏结有关，但是用于某些骨表面扩增以及大的或形态多样的缺损时缺乏黏结性，研发二代BAG的目标是改进磷酸层，促进骨黏结。通过与中分子量右旋糖酐油灰结合，形成磷酸层；通过与凝胶复合形成BG77S sol-gel Bioglass或58S sol-geo Bioglass，提供多孔结构，增加颗粒表面积，改善吸收性和维持生物活性，这种复合物在骨缺损内吸收快，骨生长迅速，机械性能等于或大于正常骨组织[20]最近研发一种与聚乙烯的复合物BG/HDPE，改善颗粒表面的结构，提供细胞附着、增生和分化的生物表面。在细胞培养基上可见BG/HDPE复合物上细胞增生分化反应延迟，在血清培养基常见细胞的丝状伪足埋在颗粒之间，颗粒可提供细胞附着的优先位置，作为直接骨黏结的微型锚定，在BG/HDPE表面上可见大量细胞和良好的成骨细胞表达[21]。
4 展望
BAG材料有良好的生物活性，在种植领域很有发展前景。但也有它自身的不足，如其机械性能较弱，有易脆性和抗弯强度小以及高度的可溶性等。一直以来如何改善无机生物材料的不足之处，充分发挥其优良性能是各国材料工作者研究的重点。多年以来，对于生物玻璃的广泛研究积累了大量的经验、数据，使得生物玻璃的某些性能的改进取得了一定的发展，找到了从调节玻璃组分、改善玻璃制备工艺及多种材料复合等方面提高生物玻璃性能的途径。如果能以低廉的成本合成临床所需的各种生物活性玻璃材料如具有杀菌性能，可以任意塑型，既具备机械强度又具有力学韧性等的材料将极大地改善临床骨移植物不足的现状。随着研究工作的不断深入，对于生物玻璃的各项性能的改进必将取得更大的进步。