低分子肝素之大不同-0422-V1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,普通肝素,(UFH),是一个复杂的混合物,肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以,1,4,键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含,1030,个二糖单位不等,分子量,300030000,平均分子量,15000,。,肝素中包含,10,种不同的单糖,(4,种糖醛酸和,6,种葡萄糖胺,),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确结构还不清楚,.,成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与,A T(,抗凝血酶,),结合,.,肝素结构与功能的研究进展,.,高宁国等,生物工程进展,1999,Vo l.19,No.5,Chest 2001;119;64S-94S,普通肝素抗凝机制,肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与,AT,具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活,AT,。缺乏该序列的肝素对,AT,的亲和性低,1000,倍,并且激活能力也很弱。,AT,对,Xa,的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对,II a,的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的,13,个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使,AT,与,II a,都结合上形成一个三元复合体,加速对,II a,的抑制。,肝素结构与功能的研究进展,.,高宁国等,生物工程进展,1999,Vo l.19,No.5,IIa,Xa,ATIII,LMWH,与血小板和,PF4,结合更少,研究显示，肝素与血小板和,PF4,的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。,LMWH,较普通肝素大大降低了与血小板和,PF4,的结合。,从而使肝素诱导的血小板减少症（,HIT,）的发生率大大降低。,使用,UFH,的患者发生率为,1,3,（牛源性比猪源性肝素更常见）。,使用,LMWH,的患者发生率为,0,0.8,。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,CHEST 2009;135:16511664,LMWH,与骨细胞结合更少,LMWH,更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。,1,研究显示，,LMWH,显著改善,UFH,引起的骨代谢异常。,2,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,Lai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001;24(7);447-455,Duranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine.Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8,LMWH,显著改善血透患者血脂,从普通肝素到,LMWH,肝素的分子量显著降低,使用,方便性和安全性大大提高,低分子肝素是不同的,权威共识,美国药品与食品管理局（,FDA,）,1,“FDA,提醒医生和其他卫生专业人员关于,LMWH,应用的要点，某一特定,LMWH,不能与其他,LMWH,互换”,美国胸科医师学会（,ACCP,）,2,“LMWH,是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代,国际血管医学联盟,2006,专家共识（,ICS,）,3,“,目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的,LMWH,是不同的药物制剂。,LMWH,各自特定的适应证需要通过临床的确认,对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（,WHO,）,4,“,本机构认为,所有的,LMWHs,在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗,Xa:IIa,比等,”,1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.,2.Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.,4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,首先，不同的,LMWH,，,制备工艺不同,欧洲和中国药典针对,LMWH,标准不同,2008,欧洲药典,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,欧洲药典对各个品种的,LMWH,有明确的细分标准，中国药典尚未细分,LMWH,，只有一个标准。,欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。,欧洲和中国药典对,LMWH,标准不同,欧洲药典,中国药典,分子量标准,平均,MW,在,8000,以下，小于,8000,的级分不少于,60,达肝素,5600,6400,依诺肝素,3800,5000,那屈肝素,3600,5000,平均,MW,在,8000,以下，小于,8000,的级分不少于,60,抗凝活性标准,抗,Xa,因子与抗,IIa,因子活性不小于,1.5,抗,Xa,因子与抗,IIa,因子活性不小于,1.5,杂质标准,涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准,无明确规定,2008,欧洲药典,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,不同,LMWH,的制备方法不同,LMWH,都是以未裂解肝素为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（,M,r,）的组分或片段。,目前,FDA,批准的三种,LMWH,的制备方法分别有：,亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），,消除化学解聚法（依诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）,目前国内的,LMWH,基本以亚硝酸裂解法为主。,Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,亚硝酸盐,LMWH,制品的一种常见杂质,亚硝酸盐是,LMWH,制品的一种常见杂质,亚硝酸降解法是一种常见的,LMWH,制备方法,亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中,亚硝酸盐过量会,导致带遗传毒性副产物的产生,亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是,强致癌物,Kilfoy,BA,2010,，,Int J Cancer.,Coss,A.,Am J Epidemiol,2004;,159(7):693-701,Huang,Y.G,，,Mutat Res1996;358(1):7-14,Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4(1):29-36.,研究显示,那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素,G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184,NO,2,-,亚硝酸盐,N,NO,亚硝胺,2012,年,2,月，,FDA,对,22,个,中国肝素原料供应商发出警告,FDA,警告原因：肝素原料存在质量问题,美国每年有,1200,万人使用肝素类药物进行抗凝治疗。,2008,年，在美国因使用,被污染或掺入次级品的肝素导致了诸多死亡案例,。劣质肝素引起的不良反应包括过敏及超敏反应。,被警告的肝素类产品中,掺入了过硫酸化的硫酸软骨素（,OSCO,）,。这种物质在肝素的生产过程中不会出现，在产品中出现的原因只能是人为加入从而降低生产成本。,FDA,警告原因：过硫酸化的硫酸软骨素（,OSCO,）。,OSCO,糖胺聚糖的一种，由,D-,葡糖醛酸和,N-,乙酰氨基半乳糖以,-1,4-,糖苷键连接而成的重复二糖单位组成的多糖，并在,N-,乙酰氨基半乳糖的,C-4,位或,C-6,位羟基上发生硫酸酯化。大量存在于动物软骨中。,OSCO,是动物软骨组织提取的廉价化学替代品。,经过硫化后的硫酸软骨素在化学结构上与肝素更相似，并以相似的方式凝聚在一起，用一般的检验方法无法辨别出来。,为了降低成本，肝素原料供应商向肝素里添加了过硫酸软骨素（,oversulfated chondroitin sulfate,，,OSCS,OSCS is not part of the manufacturing process for heparin and its presence suggests that somewhere in the supply chain OSCS has been added intentionally to heparin for financial reasons because it is a very cheap material prepared by a simple synthetic process.In addition,it mimics certain heparin properties so that it would pass then current United States Pharmacopeia(USP)specifications for Heparin Sodium USP.(The USP has since revised in 2009 its monograph for Heparin Sodium USP to incorporate tests that can detect the presence of OSCS).,-FDA alert 2012 Feb,FDA,警告原因：肝素原料污染后果十分严重,The adverse events have included allergic or hypersensitivity-type reactions,with symptoms such as,low blood pressure,angioedema,shortness of breath,nausea,diarrhea,and abdominal pain.,速碧林从源头保证产品质量,FDA,针对肝素产品的第三次修订标准正在拟定中，新标准对杂质含量、肝素原料来源限制等方面的要求更加严格。测定硫酸软骨素（,OSCS,）的灵敏度达到,0.1%,，此前要求的灵敏度是,1.0%,。,速碧林的肝素来源均是美国及欧洲的原料供应商,从源头上保证产品的质量,.,速碧林,制备工艺独特,产品更加可靠,进口原料，法国生产,通过国际标准检验,我来自美国,我来自欧洲,速碧林,无菌的生产车间,严格控制的生产质量,其次，制备工艺和生产标准的不同，使各种,LMWH,表现出,不同的分子结构和分子量分布，,从而各种,LMWH,的,药代动力学特点也不同,各种,LMWH,的平均分子量不同,LMWH,平均分子量,速碧林,3600,5000,道尔顿,克赛,3800,5000,道尔顿,法安明,5600,6400,道尔顿,*,立迈青,8000,道尔顿,万脉舒,8000,道尔顿,博璞青,3600,5000,道尔顿,齐征,7500,道尔顿,)速碧林,的 分子量,7500,道尔顿的长链的比例最少,:7500,道尔顿,(%),Fareed et al,.,Semin Thromb Hemost 1996;22(1):77-91,分子量的不同，抗凝机制不同,分子量（道尔顿）,抗凝作用,1800,5400,抗,Xa,5400,抗,Xa,抗,IIa,或,无抗凝活性,IIa,II,纤维,蛋白原,纤维蛋白,外源性途径,内源性途径,Xa,Chest 2001;119;64S-94S,低分子量肝素,是各种糖胺分子的,混合物，具有,较强的抗,Xa,作用,和较弱的抗,IIa,作用，其,体外特性常以抗,Xa/IIa,值表示。,抗凝血因子,IIa,的分子在血浆中迅速,消失，,LMWH,药,代动力学参数,(,半衰期等,),是根据血浆中抗凝血因子,Xa,活性的改变来进行的。,LMWH,，共性与个性,共性,:,都是混和物,较,UFH,糖链更短，平均分子量更低,;,主要通过肾脏清除,与,AT(,抗凝血酶,),以外的血浆蛋白和血小板结合得更少,药代动力学可预测性更强,个体差异更小,不需常规监测,.,个性,:,LMWH,间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,药物说明书,生物利用度,达峰时间,单位包装剂量,WHO,抗,Xa,单位,那屈肝素近,100%,2.25-4.5,小时,0.3ml(2850IU),3075IU anti-Xa,依诺肝素,近,100%,3-5,小时,0.4ml(40mg),4000IU anti-Xa,达肝素,876%,4,小时,0.2ml(16mg),2500IU anti-Xa,最后，不同的分子结构和分子量导致不同的,LMWH,抗凝疗效和安全性也不同,Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006;4(8):1693-1700,一项多中心、随机、双盲研究，比较速碧林,2850 IU(0.3ml),和依诺肝素,4000 IU(40 mg),预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性。入选,1288,例择期接受结直肠癌手术的患者，分别接受速碧林,2850 IU(0.3ml),，,qd,，皮下注射，或依诺肝素,4000 IU(40 mg),，,qd,，皮下注射。疗程为,92,天。主要有效性终点为第,12,天混合,DVT,、有症状,DVT,或,PE,的发生率；主要安全性终点为大出血。,FX140,研究：预防结直肠癌术后患者,VTE,，那屈肝素在症状性,VTE,发生率更低的同时，出血风险低于依诺肝素。,速碧林,：兼顾疗效和安全性的,LMWH,那屈肝素组,12,天时,症状性,VTE,发生率显著低于依诺肝素,那屈肝素,组,12,天时,大出血发生率显著低于依诺肝素,p=0.012,，,NNH,*,=24,*注：,NNH(number needed to harm),预防,1,例不良事件的发生，需要治疗的总例数,7.3%,11.5%,0,2,4,6,8,10,12,那屈肝素组,依诺肝素组,发生率（）,36%,与其它,LMWH,相比速碧林,抗凝活性最高,Collignon F et al.Thromb Haemost 1995;73:630-640,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,5,10,15,20,25,抗,Xa,活性（,IU aXa/ml,）,时间（,h,）,对,20,例健康年轻志愿者单次皮下注射推荐预防剂量的速碧林、依诺肝素和达肝素，发现（如图所示）：速碧林的抗,Xa,活性最高，持续时间长，可有效预防血栓形成。,速碧林,抗,a,因子活性*与,依诺肝素相当，优于达肝素,邱朝辉等,.,老年医学与保健,.2008;14(4):207-211,研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，,76,例入选的,ACS,患者随机分为依诺肝素组（,1mg/kg,）、那屈肝素组（,0.01mg/kg,）和达肝素组（,120IU/kg,）,每,12,小时皮下注射一次，至少使用,48,小时后行冠状动脉造影或,PCI,，所有手术在末次注射,LMWH,后,8,小时内完成，术中不追加,LMWH,或,UFH,，比较三药的抗凝活性。*注：抗a,因子活性较大的,LMWH,，抗栓作用强，出血风险更小。,p=0.0223,p=0.018,速碧林,血小板活化,作用最小,出血风险更低,研究证实,在多种,LMWH,中：那屈肝素与,血小板,活化作用最小，,与血小板,相互作用少则出血,风险小。,Fareed et al,.,Ann NY Acad Sci,1989;,556:333-353,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,UFH,血小板活化,(%),兔模型研究结果,最低,出血时间（秒）,最短,血小板活化情况,出血情况,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,UFH,速碧林,是唯一被证实较,UFH,显著降低普外科手术后,VTE,的,LMWH,等同于,UFH,较,UFH,，,无症状,DVT,风险的降低,N=2917,5,个研究,N=2921,11,个研究,N=2764,10,个研究,N=4919,7,个研究,p=0.70,p=0.55,p=0.29,p=0.02,LMWH,预防术后,VTE,较,UFH,更有效，与其他,LMWH,相比，应用,那屈,肝素术后,VTE,发生风险最低。,Mismetti P et al.Br J Surg 2001;88:913-930.,速碧林,在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research 1992;51(3):469-47560,50,40,30,20,10,0,症状和体征的出现频率（,%,）,血肿,肿胀,水肿,疼痛,灼热,瘙痒,速碧林,0.3ml,依诺肝素,20mg,依诺肝素,40mg,p0.05,p0.01,随机，单盲，交叉对照试验，纳入,60,名平均年龄,78.6,岁的受试者。,速碧林,在注射部位出现血肿、肿胀、水肿、疼痛、灼热和骚痒的频率均显著低于依诺肝素，局部耐受性最佳。,Thrombosis research(2008)122:293-298,产品,患者人数,治疗方案,研究结果,依诺肝素,61,20,40mg/,天，治疗,7.5,个月,BMD,大大降低,依诺肝素,16,40mg/,天，治疗,6,个月14%,患者,BMD,下降,10%,依诺肝素,vs.,那屈肝素,42,例依诺肝素,15,例那屈肝素,1mg/kg/,天，治疗,2,年,15000IU/,天，治疗,3,个月,股骨,BMD,下降,4.8%,，腰椎,BMD,下降,3.8%,股骨,BMD,下降,1.35%,，腰椎,BMD,下降,1.2%,达肝素,vs,对照组,55,例达肝素,20,例对照组,5000IU/,天，治疗,34,42,周,腰椎,BMD,下降,4.2%,腰椎,BMD,下降,3.6%,BMD:,骨密度,与常用,LMWH,相比,接受速碧林,治疗的患者骨密度下降少,速碧林,丰富的循证医学证据,心内科,Gurfinkel,研究，,1995,FRAX.I.S,研究，,1999,骨科,Blanchard,研究，,1999,Yoo,研究，,1997,KANT,研究，,2008,关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，,1993,肾内科,P.LEBON,研究，,1995,Stefoni,研究，,2002,妇科,Cyrkowicz,研究，,2002,血管外科,Prandoni,研究，,2004,Lopez-Beret,研究，,2001,呼吸科,Fraisse,研究，,2000,肿瘤科,Marassi,研究，,1993,MALT,研究，,2005,FX140,研究，,2006,PROTECHT,研究，,2009,速碧林,丰富的临床使用经验,超过,25,年,的全球临床使用经验,超过,15,年,的中国临床使用经验,总 结,不同的,LMWH,是不同的,不同,LMWH,的制备方式是不同的,LMWH,是一种混合物，不同,LMWH,分子结构平均分子量不同，进而其疗效与安全性也会有不同,速碧林,拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床上最可信赖的,LMWH,THANK YOU!,