信必可药理学.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,信必可,吸入治疗的疗效依赖于,单一组份的药理学特性,组份间的分子相互作用,剂型吸入装置,布地奈德与福莫特罗的药理学特性,布地奈德,高气道选择性,的吸入性糖皮质激素,C=O,O,HO,O,CH-OH,O,C,H,C H,3,7,Budesonide,Miller-Larsson A et al.1998,大鼠气道灌注试验,100,80,60,40,20,0,-20大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,0 1 2 3 4 5 6 7,8,占原始水平的,BUD,FP,BDP,氢化可的松,灌流后时间(小时),(,Miller-Larsson et al.1994),布地奈德在气道滞留时间长,Budesonide,Budesonide,GCS receptor,nucleus,lipolysis,Budesonide,esters,(inactive),esterification,独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间,酯,化,反,应,C=O,O,HO,O,CH-OH,O,C,H,C H,3,7,Budesonide,C21,位游离羟基,1/31/2025,肺,（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循环,（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较,布地奈德不同给药方式的体内分布,总药量,原型药物,酯化药物,3.1,0.7(23%),0.9(30%),4.7,2.1(45%),18,12(68%),2(12%),1.6,1.1(70%),1.6(33%),390,27(7%),315(81%),26,4(16%),18(72%),1.1,0.7(70%),1.1,肌肉注射 1,nmol/rat(250g),气管内滴注 1nmol/rat(250g),气管,血浆,总药量,原型药物,酯化药物,400倍,5倍,血浆皮质激素,(nmol/L),100,200,300,400,500,600,治疗前,一年后,治疗前,一年后,400,g bid,(n=227),800,g bid,(n=104),基线激素水平,ACTH,刺激后,(Kemp,1995),布地奈德对内源性激素水平的影响,治疗前,一年后,口服激素依赖性亚组,(n=142),福莫特罗,速效、长效的完全,2,受体激动剂,GINA,更新的,2,受体激动剂分类体系,速效,长效,短效,慢效,非诺特罗,吡布特罗,丙卡特罗,沙丁胺醇,特布他林,福莫特罗,班布特罗,沙美特罗GINA,Workshop Report,2003),不同,2,受体激动剂在膜表面的扩散方式,沙丁胺醇,亲水性,作用短,起效快,福莫特罗,适中亲水/脂性,作用长,起效快,沙美特罗,亲脂性,作用长,起效慢,信必可和沙美特罗替卡松,治疗成人哮喘起效时间的比较,信必可和沙美特罗替卡松,治疗成人哮喘起效时间的比较,Palmqvist,et al(2001),Palmqvist,et al(2001),信必可,320/9,g,信必可,160/4.5,g,沙美特罗替卡松,50/250,g,*,与,沙美特罗替卡松,相比，,p,0.01,25,10,5,0,-5,0,5,10,15,0.5,1,3,%,FEV,1,改变值,时间,(,分,),15,20,时间,(,h),2,*,*,安慰剂,*,*,*,人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱,1,mol/L,-,1,保持张力，无,(,),与有,(,),沙美特罗,1,mol/L,-1,存在的量效曲线。,为沙,美特罗的效应。,福莫特罗,(,log mol L,-1,),100,50,0,人支气管松弛,(%,）,-10 -9 -8 -7 -6 -5,人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用,Balanag,ERS 2003,FEV,1,(%,D,),时间,(,分,),信必可,1280/36,m,g,沙丁胺醇,1600,m,g,NS,-5 0,60,120,5,15,25,35,45,180,3.90,3.74,3.58,-5 0,60,120,180,血清,K,+,(,mmol,/,L),NS,n=88(,急诊病例,),福莫特罗和,沙丁胺醇,（金标准）,治疗急性严重哮喘缓解症状时间的比较,福莫特罗和,沙丁胺醇,（金标准）,治疗急性严重哮喘的比较,福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用,布地奈德和福莫特罗间互补,作用,modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191,抗原,病毒?,呼吸道,高反应性,巨噬细胞,嗜酸性粒细胞,T-,淋巴细胞,布地奈德,福莫特罗,病毒?,Adenosine,Exercise,Fog,肥大细胞,支气管收缩,血浆渗出,感觉神经激活,糖皮质激素受体,2,-,肾上腺素受体,布地奈德对,2,肾上腺素受体的作用,布地奈德,抗炎作用,福莫特罗对糖皮质激素受体的作用,福莫特罗,支气管扩张,布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用,modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191,布地奈德对,2-,肾上腺素受体的作用,2,-,受体基因,细胞核,GRE,GRE,GRE,mRNA,布地奈德,2,-,肾上腺素受体,糖皮质激素受体,modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191,布地奈德对,2,-,肾上腺素受体的作用,增加,2,-受体表达,对抗炎症和慢性过度刺激引起的,2,-受体功能降低,福莫特罗对糖皮质激素受体的作用,细胞核,GRE,GRE,GRE,mRNA,布地奈德,2,-,肾上腺素受体,糖皮质激素受体,蛋白,福莫特罗,PKA,cyclic AMP,+,MAPK,激素敏感性基因,modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191,福莫特罗和布地奈德间相互协同作用的分子基础,福莫特罗激活,GR,通过,：,GR,从细胞液移位到细胞核内,增加,GR,结合至糖皮质激素反应元件,(,GRE),的活性,福莫特罗诱导,GR,依赖蛋白,Roth et al,ERJ 2000,Roth et al,AJRCCM 2001,剂型吸入装置:都保,气道靶向性给药装置,吸入器对吸入治疗效果的影响,肺沉积率,(,Thorsson et al,1998),都保是加压定量吸入器的2倍,减少药量,依从性,(,Cochrane et al,2000,Bosley et al,1994),都保吸入器平均依从率86%,平均依从率2073%,吸入不足2469%;吸入过量223%,方便性,(,Cochrane et al,2000),易携带,体积小,60吸在手,吸次少,旋转顺滑,对都保偏好的,OR,比值,2.94,(95%,CI=1.74-4.89,P0.001),0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,35,微细颗粒(,直径,5,m,)剂量率(标示量,),肺沉积率,%(标示量),mean SEM,R=0.94,Turbuhaler,pMDI,Cyclohaler,Rotahaler,沙丁胺醇,体内,体外相关性,Olsson et al.,1996,0,%,0,10,20,30,(,L),2.5,3.0,pMDI,Turbuhaler,40,Borgstrm et al.,1996,微细颗粒剂量,肺沉积率,FEV,1,In-vitro,in-vivo&clinical effect,0.25,mg,terbutaline,总结,布地奈德和福莫特罗协同作用于哮喘和,COPD,的发病环节；,在细胞、受体和分子水平相互作用导致,抗炎,作用增强、保持,激素受体,和,2,受体,功能；,布地奈德和福莫特罗均表现为：,起效迅速,疗效随剂量增加；,作用持久；,大剂量时耐受良好；,都保吸入器提高药物气道选择性，治疗方便、可靠.,