狼疮性肾炎免疫学解析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,/25,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,狼疮性肾小球系膜足细胞病,（狼疮性肾炎）,蒋莹辉,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮是慢性炎症性自身免疫病,。,特点是：免疫功能异常,一、细胞免疫异常,T,细胞和,NK,细胞功能失调,二、体液免疫异常,产生多种自身抗体，形成循环免疫复合物,。,肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。,发病原因,、感染因素：细菌、病毒感染等,、自身免疫紊乱：,Treg,细胞功能紊乱,、环境因素：如紫外线、化学物质,、遗传因素：具有一定家族倾向,、性激素失调：雌孕激素失调,发病机理,LN,患者,T,淋巴细胞调节功能异常，,B,淋巴细胞耐受性减低，当外来抗原进入人体后，引起,B,细胞活化。,B,细胞通过交叉反应与外来抗原相似的,自身抗原,结合，并将抗原递呈给,T,细胞，活化,T,细胞。,在活化的,T,细胞刺激下，,B,细胞产生大量自身抗体（,IgA,、,IgG,、,IgM,等），并与自身抗原形成循环免疫复合物，随血液循环沉积于肾脏，引起肾脏损伤。,如图：,遗传素质,环境因素,(,感染、日晒等,),免疫调节功能紊乱,自身抗原暴露,(T,辅助细胞,，,B,细胞,),多种自身抗体,致敏,T,淋巴细胞,免疫复合物沉积,实质脏器损伤,沉积,多系统、多器官病变,系统性红斑狼疮的发病机制,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁,的炎症,反应和,坏死,局部组,织缺血,固有细,胞坏死,T,杀伤细胞,肾脏固有细胞受损,肾小球系膜细胞和足细胞是组成了肾脏机械屏障和电荷屏障的重要组成细胞，当肾小球系膜细胞和足细胞因炎症反应受到损伤时，机械屏障 和电荷屏障出现漏洞，血液里带负电荷的蛋白成分和血细胞从漏洞处流失到尿液里。,所以临床上可以检测出现蛋白尿和血尿，反应肾脏受到损伤。,肾功能受损,免疫复合物长期沉积得不到及时清除时，导致炎症反应长期和持续存在，受损的肾脏固有细胞逐渐增多，长期和大量的蛋白丢失也将进一步加重肾小球缺血和硬化。,但受损的肾小球大量坏死的时候，残余的肾小球不能代偿时从而出现肾功能衰竭。,我院的治疗方法,第一步：免疫诊断,第二步：免疫清除,第三步：免疫阻断,第四步：免疫耐受,第五步：免疫调节,第六步：免疫保护,一、免疫诊断,国际诊断标准,自身抗体的意义,狼疮活动度的判断标准,我院免疫特检与病情活动的关系,肾脏损伤程度判断,1,、颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑,2,、盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞,3,、光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏,4,、口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡,5,、关节炎 非侵蚀性关节炎，累及,2,个关节,6,、浆膜炎 胸膜炎、心包炎,7,、肾脏病变 蛋白尿、细胞管型,8,、神经系异常 抽搐、精神病,9,、血液学异常 溶血性贫血，三系降低,10,、免疫学异常,LE,细胞、抗,dsDNA,、抗,Sm,抗体阳性、梅毒血清试验假阳性,11,、抗核抗体 阳性,1.SLE,的国际诊断标准,符合,4,条和,4,条以上即可诊断系统性红斑狼疮,蝶形红斑,盘状红斑,光过敏,2.,自身抗体在,SLE,诊断中的意义,抗 体 敏感性（,%,）特异性（,%,）,抗核抗体,(ANA),dsDNA,抗体,抗组蛋白抗体,抗核糖体,P,蛋白抗体,Sm,抗体,U1-RNP,抗体,SS-A(Ro),抗体,SS-B(La),抗体,类风湿因子,PCNA,抗体,抗核小体抗体,80,95,50,50,99,87-94,70,40,30,95,92,99,70,30-80,58,25,50,25-35,15,25,5,85,3.,狼疮活动性标准,积分,临床表现,8,癫痫发作：除外代谢、感染、药物所致,8,精神症状：严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响,8,器质性脑病：感觉紊乱、失眠或白天瞌睡、精神运动性活动或。除外代谢、感染、药物所致,8,视觉障碍：,SLE视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致,8,颅神经病变：累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变,8,狼疮性头痛：严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效,8,脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化,8,脉管炎：溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或经活检、血管造影证实,4,关节炎：,2个以上关节痛和炎性体征,压痛、肿胀、渗出,4,肌炎：近端肌痛或无力伴,CPK,，或肌电图改变或活检证实,4,管型尿：,HB、颗粒管型或RBC管型,4,血尿：,5RBC/HP，除外结石、感染和其它原因,4,蛋白尿：,0.5g/24h,新出现或近期,4,脓尿：,5WBC/HP，除外感染,2,脱发：新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发,2,新出现皮疹：新出现或复发的炎症性皮疹,2,粘膜溃疡：新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡,2,胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、渗出或胸膜肥厚,1,发热：体温大于或等于,38,，排除感染原因,1,血小板减少：小于,100 x10,9,/L,1,白细胞减少：小于,3.0 x10,9,/L，排除药物原因,SLE,病情的判断：,0-4,分 基本无活动,5-9,分 轻度活动,10-14,分 中度活动,=15,重度活动。,4.,特检对狼疮活动的意义,1,、血常规：,白细胞,4x10,9,/L,血小板,100 x10,9,/L,红细胞,4x10,9,/L,血红蛋白,110g/L,2,、免疫五项：,CH50,、,C4,、,C3,等水平降低。,3,、,IL-6,水平增高,（,Th2,活化增强致体液免疫增强产生抗体和炎症反应）,4,、淋巴细胞亚群,：,CD3+CD4+,细胞减少,Nk,细胞减少,CD4/CD8,比值降低,5,、循环免疫复合物：,病理情况下,CIC,大量的持续产生。,6,、自身抗体：,抗,PCNA,抗体,与,SLE,发展为弥散性增殖性肾小球肾炎有关。,抗核糖体,P,蛋白抗体,的滴度与,SLE,的活动性相关，还与,SLE,的中枢神,经系统、肾脏或肝脏受累相关。,抗核小体抗体,与,SLE,的病情活动积分数相关。,抗,dsDNA,抗体,高滴度提示,SLE,处于活动期。,ANCA,阳性：,高滴度是,SLE,患者神经系统受累的一种标志,肾损系列：,尿,IgG,：当尿中出现大量,IgG,等大分子蛋白时，说明肾小球基底膜已丧失选择功能。,尿,1-,微球蛋白,比,2-,微球蛋白更能反映肾脏早期病变,，特别是肾小管损伤,。,尿,NAG,：在近曲小管细胞溶酶体内内含量最丰富，尿中,NAG,活性对肾小管活动损伤十分灵敏。,尿,GGT,：,SLE,是否有肾脏累及的指征。,5.,肾脏损伤程度判断,尿蛋白电泳：,生理性蛋白尿（未检出蛋白带或仅限白蛋白淡染区带）,肾小球性蛋白尿（中分子或中高分子型蛋白）,肾小管性蛋白尿（低分子型蛋白区带）,混合性蛋白尿（低、中、高型蛋白区带）,肾脏疾病的早期诊断，对肾脏损伤程度及损伤部位的判断有较好的价值。,5.,肾脏损伤程度判断,尿毒七项：,Cys C,：,在肌酐盲区更早期的反应肾小球滤过功能损伤。,不受肌肉活动、饮食、年龄和体重的影响,2-MG,测定肾小球滤过功能减退的敏感指标,感染，肿瘤，自身免疫性疾病时亦可升高,5.,肾脏损伤程度判断,尿毒七项：,同型半胱氨酸,(H c y),心血管疾病的独立危险因素。,血液中的,H c y,浓度不仅与肾功能有关，还与营养摄入、维生素状态等有关。,蓄积可增加血管平滑肌细胞的增生，引起动脉粥样硬化，干扰抗凝血功能，增加血栓形成的机会。,5.,肾脏损伤程度判断,尿,NGAL,：,狼疮肾病尿,NGAL,是优于抗,dsDNA,抗体滴度的狼疮肾病诊断指标。,当尿,NGAL,临界值为,13.6ng/mL,时，诊断敏感性和特异性分别为,89%,、,72%,。,5.,肾脏损伤程度判断,肾动态显像：,可以早期和准确判断肾脏的滤过功能。并可以了解到分肾的功能状态。,可以了解病人双肾血流灌注情况。,可以了解病人双上尿路排泄情况。,5.,肾脏损伤程度判断,二、免疫清除,常用方法：,血浆吸附,血浆置换,DNA,吸附,血液灌流,床旁血滤,不同血浆净化方式的个体化选择,白细胞,-红细胞-血小板,-LDL（不良胆固醇）,胆固醇-IDL,-HDL（良性胆固醇）,-IgM,免疫球蛋白-IgG,（,球蛋白）,-IgA,白蛋白,蛋 白,胆红素,维生素,尿素氮,肌酸内酰胺,糖,电解质,水,血细胞,血,浆,分子量大,分子量小,血液透析,血液滤过,血液吸附法,单重血浆置换,双重血浆置换,免疫吸附,血液,细胞吸附,1.,血浆吸附,血浆吸附：,将具有高度特异性的抗原、抗体或具有特定理化亲和力的物质（配基）与吸附材料（载体）结合，制成吸附柱，使其可以选择性或特异性地吸附体内相应的致病因子，以达到治疗疾病的目的。,特点：,治疗不损失有用的血浆蛋白成分,不需补充置换液，没有感染和过敏等并发症；,能高效特异的去除致病物质；,不会吸附药物；,专病专用的吸附器，可根据不同疾病选择不同的吸附器,。,2.,双重血浆置换,优点：,对血浆中致病因子清除的选择性高，对血浆中有用成分的丢失范围与数量小，减少输入大量血浆带来的风险等优点。,适应症：,对药物有抵抗性，有活动性的进展期病例,由于对药物过敏或有副作用，不能使用药物治疗的病例,自身抗体或免疫复合物呈高滴度水平的病例,由于高免疫球蛋白血症，而伴有高粘度综合征的病例,3.DNA,吸附,原理：,将,DNA,抗原,作为配基与,球形碳化树脂,载体结合,制成吸附剂,利用其特异性吸附性能,选择性或特异性地清除除患者血液中,Ds-DNA.,特点：,吸附后,ANA,、,ds-DNA,抗体滴度有显著下降,可以长时间维持在很低的水平，无反弹,吸附后尿蛋白量、肾功能、血清,IgG,水平以及疾病活动性评分（,SLEDAI,评分）均较吸附前有一定改善,4.,血液灌流,HA280,原理：,采用中性大孔吸附树脂作为吸附剂，针对免疫相关致病因子在树脂合成过程中调节树脂孔径至特定区间、调整树脂分子基团极性、调节包膜膜孔及亲脂性等，达到相对特异性吸附的目的。,特点：,清除炎症性细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6及TNF。,5.,床旁血滤,适应症：,适用于急、慢性肾功能衰竭以及炎症反应性疾病。,特点：,顽固性高血压：心血管系统及细胞外液比较稳定，减少了对肾素-血管紧张素系统的剌激，血滤时清除了血浆中某些加压物质，应用血滤后，血压都恢复正常。,水潴留和低血压：对于水潴留伴有低血压的患者，可以通过床旁血滤排除多余的水分。,高血容量性心力衰竭,尿毒症心包炎,急性肾衰竭：,三、免疫阻断,激素和免疫抑制剂,：,泼尼松、甲泼尼龙控制炎症反应，减少炎症细胞浸润，减少炎症介质合成和释放,CTX,、,MMF,、,CsA,、,FK506,，抑制,T,细胞和（或）,B,细胞的活化增殖,。,SLE,治疗的药物选择,发热,浆膜炎,关节炎,皮损,肌炎,肾炎,血管炎,神经精神症状,心肌炎,狼疮肺炎,血液系统,溶血性贫血,血小板减少,脾肿大,淋巴结肿大,+,+,+,+,+,+,+,+,+NSAIDs,抗疟药 糖皮质激素 免疫抑制剂,+,有指征；,无指征；,三、免疫阻断,云克苦参碱：,云克：抑制炎症反应，防止免疫复合物的形成，抑制,lL-6,的产生。,苦参碱：抗炎，抗纤维化，抑制基质金属蛋白酶,(MMPs),。,利妥昔单抗：,清除,B,淋巴细胞，阻断,B,细胞向浆细胞转化，减少自身抗体的产生。,四、免疫耐受,定期检测：,每三个月到医院进行免疫检查，了解患者免疫状态,定期阻断：,激素、免疫抑制剂、云克、苦参碱、利妥昔单抗的定期小剂量输注。,五、免疫调节,微化中药使用直流电将药物离子通过皮肤、粘膜导入体内进行治疗。它是在药物溶液中，使一部分药物离解成离子，并在直流电作用下，阴离子和阳离子定向移动。由于它不需口服，避免了药物对胃肠的刺激，同时作用于穴位，采用药物离子导入仪，通过直流电的作用，将药物的离子导入人体穴位内，从而达到治疗目的一种方法。本法对皮肤不造成损伤，无疼痛感，也没有服药所引起的胃肠刺激性副作用，故是一种安全，易为患者所接受的方法。,中药浴：通过发汗驱邪，促进代谢废物和循环免疫复合物的排出，扶助正气，增强免疫功能。,五、免疫保护,脉康合剂：,益气养血治疗通过补充人体的微量元素，增强人体的正气，达到阴阳平衡，增强免疫功能。,为弱碱性药物，长期应用逐渐纠正和调整病人的酸性体质，恢复免疫功能。,五、免疫保护,细胞治疗,Treg,细胞，通过抑制,CD4,和,CD8,细胞的活化和增殖，负性调节免疫功能，可以避免长期应用药物的不良反应。,干细胞：修复和代替受损的肾脏固有细胞，调节和重建机体免疫功能。,注意事项,注意调养，保持积极乐观的态度。中医学认为，,SLE,的发病与外邪、饮食、七情所伤有关。忧郁悲伤、喜怒无常、情志不畅都能化火，火邪内盛可伤及五脏六腑而诱发并加重该病。因此，保持情志豁达、饮食有节、起居有常，使人体脏腑功能协调，气血调和，才会有益于疾病恢复。,注意劳逸结合，适当锻炼，节制性生活。,SLE,患者在病情处于活动期时，应卧床休息，病情稳定后适当参加一些社会活动，从事一些力所能及的工作，但不宜过劳。适当锻炼身体，注意节制性生活，病情活动期应严格避孕，病情稳定一年以上才可考虑妊娠。,注意预防感冒，积极防治各种感染。感冒及各种感染如急性扁桃腺炎、肺部感染、肠道感染都易诱发,SLE,并加重病情。,注意事项,注意避免皮肤直接暴露在太阳光下。,SLE,患者对紫外线特殊敏感（光过敏），故外出时要特别注意。另外，某些食物如香菇、芹菜、草头（南苜宿、紫云英），某些药物如补骨脂、独活、紫草、白疾藜、白芷等能引起光敏感，应尽量不用。,红斑狼疮、注意戒烟、戒酒。香烟中的尼古丁等有害成分能刺激血管壁而加重血管炎症，应戒除。酒性温烈，会加重,SLE,病人的内热症状，不宜饮用。,有一些西药常能引发或加重该病，注意避免使用。如肼苯达嗪、心得安、氯丙嗪、丙基或甲基硫氧嘧啶、金制剂、,D-,青霉胺、苯妥英钠、异烟肼、青霉素、链霉素、磺胺类药等。,注意有的保健品对,SLE,病人非旦无益，反而有害。如人参、西洋参、绞股蓝及其复方制剂，因含人参皂甙，既能提高人体的细胞免疫功能，又能提高人体的体液免疫，这对非,SLE,的人确实有强身健体，延年益寿的功效，但对,SLE,病人，由于这类保健品提高了免疫球蛋白，使免疫复合物增多，激活了抗核抗体，从而可加重或诱发,SLE,。,注意事项,注意避免使用含雌激素的药品和食品。紫河车（胎盘）、脐带、蜂皇浆、蛤蟆油、某些女性避孕药均含有雌激素，而雌激素正是,SLE,发病的重要因素之一。,注意不吃羊肉、狗肉、马肉、鹿肉、驴肉。这类肉食品性温热食，用后不仅会加重,SLE,病人的内热症状，而且临床上发现有个别病人吃了这类肉类病情加重，造成不良后果。,注意补充优质蛋白和多种维生素，少吃含高脂肪、高胆固醇的食物。狼疮性肾炎病人长期有蛋白从尿中丢失，故应及时补充。较优质的蛋白质来源有牛奶、鸡蛋、瘦肉、鱼等。维生素，特别是,B,族维生素、维生素,C,对防治,SLE,的某些症状大有裨益，应多加补充。注意不能食用红辣椒，韭菜，猪头肉，狗肉，海物，非新鲜鸡蛋和变质的食物。避免接触农药和化肥。在中医临床发现，有很多狼疮复发病人食用过以上食物或接触过以上的化学物品。,谢谢！,