神经病理性疼痛看治疗得失.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,从神经病理性疼痛的机理、看我们治疗的得与失,1,1.,您认为神经痛的诊断是否容易？,A,很容易,B,比较容易,C,一般,D,比较难,E,很难,2,什么是神经病理性疼痛,3,什么是神经病理性疼痛,4,什么是神经病理性疼痛,5,神经痛病因,周围神经痛,外伤：如,手术，断肢,代谢异常：如,糖尿病，尿毒症,感染：如,疱疹,HIV,中毒：如,化疗，酒精中毒,血管病：如,红斑狼疮，多动脉炎,营养缺乏：如,烟酸，,VitB6,肿瘤：如,转移，浸润,中枢神经痛,卒中,脊髓损伤,多发性硬化,肿瘤,Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999,;Galer BS,Dworkin RH(Eds)A clinical guide to neuropathic pain.2000:Woolf CJ,et al,.,Lancet,1999;353:1959-1964.,6,神经病理性疼痛的发病机理,以带状疱疹后遗神经痛为例,9,带状疱疹的病理生理,10,11,外周神经改变,外周神经节内病理改变,炎症、出血性坏死,神经元坏死、缺失,从皮肤到外周感觉神经、神经节内都可能出现疤痕愈合,12,外周神经改变,外周神经轴突末稍的减少,平均低于阈值,650,神经突,/mm,2皮肤面积,13,外周神经改变,外周神经脱髓鞘改变,髓鞘的绝缘作用消失,感觉传入神经,Na,+,通道表达增加,Na,v,1.8,、,Na,v,1.9,、,Na,v,1.3,14,外周神经改变,幸存外周神经的病理改变,轴突芽状突形成,新生芽突再支配损伤神经支配区域,粗、细纤维之间失衡,15,中枢神经系统改变,脊髓背角萎缩,外周感觉传入减少,对应的中枢神经元电活动增加,自我增加系统获得,Post-herpetic neuralgia:Further post-mortem,studies of cases with and without pain.Pain 44:105-117,1991.,16中枢神经系统改变,LTM,传入，有芽突到脊髓浅层,Irritable nociceptors,17,神经病理性疼痛的治疗,18,潜在治疗靶点,周围神经损伤的异位放电,膜稳定药,:Na,+,通道阻断剂,脊髓背角神经元兴奋增加,降低脊髓背角兴奋性,GABA,受体抑制的再增强,GABA,激动剂,脊髓和情感机制的改变,19,潜在治疗靶点,交感神经系统兴奋性改变,交感神经阻滞,中枢,2,受体激动剂,clonidine,脊髓肽能机制,脊髓兴奋性氨基酸受体,脑的下行性抑制机制的增强,20,潜在治疗靶点,脑的下行性抑制机制的增强,NA,、,5-HT,再摄取抑制剂,阿片类药物,21,介入治疗,常用方法,神经阻滞疗法,急性期,神经损毁,慢性期,脊髓电刺激,顽固期,22,神经阻滞疗法,药物作用,局麻药：暂时阻断痛觉传导,糖皮质激素：,抗炎,神经营养药,(,甲钴胺等,),：局部作用确切,23,神经损毁,效果不确切,24,脊髓电刺激,视神经损伤部位而定,25,药物治疗,非甾体类抗炎药,抑制前列腺素合成,抗伤害性疼痛,前列腺素合成增加不是神经病理性疼痛的主要致病因素,治疗效果评估,急性期,慢性期,26,3.,您在选择神经痛治疗药物时主要考虑哪些因素（可多选）？,A,疗效,B,起效时间,C,安全性,D,可长期用药,E,可以改善睡眠和焦虑,27,神经病理性疼痛的药物治疗,阿片类药物,28,神经病理性疼痛的药物治疗,阿片类药物,29,阿片类药物有效治疗神经病理性疼痛的临床证据,一些高质量的研究表明阿片类药物治疗神经病理性疼痛是有效的,阿片类药物治疗神经病理性疼痛的效果可以与,TCAs,相媲美，明显优于抗惊厥药,但是,1,年后继续使用阿片类药物的患者少于,20%,Unfavorable balance between effect and side effect,观察,too short to evaluate the long term,30,Moulin DE,Clark AJ,Gilron I,Ware MA,Watson CP,Sessle BJ,Coderre T,Morley-Forster PK,Stinson J,Boulanger A,Peng P,Finley GA,Taenzer P,Squire P,Dion D,Cholkan A,Gilani A,Gordon A,Henry J,Jovey R,Lynch M,Mailis-Gagnon A,Panju A,Rollman GB,Velly A;Canadian Pain Society:Pharmacological management of chronic neuropathic pain:,Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society.Pain Res Manage 12:13-21,2007,31,阿片类药物治疗神经病理性疼痛,神经病理性疼痛状态下，中枢和外周神经系统发生了改变,长期使用阿片类药物，中枢神经系统发生改变,神经病理性疼痛状况下，长期使用阿片类药物，可能使得结果更为复杂,32,NP,时阿片受体的改变,受体的改变,外周神经损伤后，突触后脊髓阿片受体的活性或者信号传导降低，但是最近的研究只显示了很小的差异,阿片受体的结合特性未发生改变,神经病理性疼痛,受体的表达未改变，所以不能通过阿片受体的缺陷来解释神经损伤大鼠吗啡作用降低的原因,33,受体的改变,神经病理性疼痛大鼠脊髓的,受体表达并未改变，或者只是暂时改变，因此阿片受体功能的改变并不能完全说明,NP,大鼠阿片类药物效果差的原因,可能和,G,蛋白遭破坏，而非,受体,阿片受体数量或者亲和力降低,脊髓,受体磷酸化,34,阿片类药物治疗神经病理性疼痛,PHN,吗啡,NNT2.7,，,Oxycodone NNT2.6,，,Tramadol NNT4.8,三叉神经痛,阿片类药物治疗效果不佳,35,阿片类药物治疗神经病理性疼痛,中枢痛,(central pain),大样本试验显示，大部分药物治疗都效果不明显,鞘内给与,baclofen,Opioids,对认知功能的损害在,CP,病人中较为突出，虽然部分病人有效，但有脑损伤的病人大多因为副作用而中途停药,36,曲马多,双相作用,混旋体,(,),对映体对于,受体都有作用,(-),对映体具有去甲肾上腺素再摄取的抑制作用,代谢产物,M,1,对,受体的亲和力更强,代谢受肝脏细胞色素,P,450,的,CYP,2,D,6,同工酶的作用,代谢受抑制，曲马多浓度升高,37,结论,38,抗抑郁药,TCAs,SNRIs,SSRIs,39,抗抑郁药、抗惊厥药,疗效最确切的是卡马西平治疗三叉神经痛,新药,gabapentin,pregabalin,40,普瑞巴林作用机理,Gee,et al,.1996;Fink,et al,.2002;Fehrenbacher,et al,.2003;Dooley,et al,.2002,Maneuf,et al,.2001;Bialer,et al,.1999;Welty,et al,.1997.,止痛、抗焦虑、抗癫痫作用,谷氨酸,去甲肾上腺素,及,P,物质释放,神经末梢钙离子内流,GABA,类似物,强力结合神经系统的,2,蛋白,(,作用于钙通道的辅助蛋白）,41,2,-,蛋白,:,生理功能,电压门控钙通道的亚单位,增强通道活性,调节通道功能,(,例如，增加钙通道灭活,),其他功能未知,R,A,细胞内,细胞外,Arikkath,J Campbell KP.,Curr Opin Neurobiol,2003;(3):298-307.,42,*Does not affect Ca,+,influx in normal neurons,普瑞巴林降低,突触,间的高兴奋性,43,Taken together,our behavioral study,demonstrates that gabapentin and pregabalin act on,supraspinal structures to activate the descending noradrenergic,system that terminates in the lumbar spinal,cord,where NA interacts with,2-adrenergic receptors,to reduce thermal and mechanical hypersensitivity.,44,45,药代动力学特点,Brockbrader,et al,.ECE 2002.,特点,临床相关意义,吸收,T,max,1,.5,hr,迅速达到血浆峰浓度,150600 mg/day,线性药代动力学,血药浓度和剂量增加呈线性关系,剂量与临床疗效呈正相关,血浆半衰期,6.3 h,BID,/,TID*,稳态,24 48 h,快速的剂量调整,血浆蛋白结合,No,药物间相互作用,肝脏代谢,No(2%),无肝脏影响,肾脏排泄,98%,为原形,肾脏功能受损剂量需调整,46,日治疗剂量,(mg/day)0,600,1200,1800,2400,3000,3600,4200,4800,稳态血药谷浓度,(g/ml),0,2,4,6,8,10,12,普瑞巴林,加巴喷丁,普瑞巴林在治疗剂量范围内呈线性药代动力学,Data on file,Pfizer Inc,47,均为,2,-,的调质,:,普瑞巴林和加巴喷丁的区别,普瑞巴林,加巴喷丁,抗惊厥的活性,(rat electroshock),1.3mg/kg(ED,50,),9.1 mg/kg(ED,50,),治疗神经痛的活性,(rat diabetes),3 mg/kg(MED),10 mg/kg(MED),吸收,治疗剂量时不饱和,可饱和的,口服生物利用度,90%,50%,每天服用次数,BID/TID,TID,Data on file,Pfizer Inc,48,49,50,展望,神经病理性疼痛的预防,帮助损伤神经的正常愈合,基因研究,其他：抗病毒疫苗,51,4.,您认为目前可作为神经痛一线治疗的药物是？,A,非甾体抗炎药,B,阿片类药物,C,三环类抗抑郁药,D,抗惊厥类药,E,神经营养药,52,5.,您对目前神经痛的治疗药物是否满意？,A,很满意,B,满意,C,一般,D,不满意,E,很不满意,53,54,