靶向毒性管理ppt课件.ppt

靶向药物毒性的管理 孙志华分子靶向治疗药物概念分子靶向治疗药物概念 是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药物定位到靶细胞的生物分子上，抑制肿癌药物定位到靶细胞的生物分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，或使其死亡的一类药物瘤细胞的生长增殖，或使其死亡的一类药物 简言之：通过阻断肿瘤生长和转移的关键分子简言之：通过阻断肿瘤生长和转移的关键分子（靶点）从而干挠肿瘤细胞生长过程一类药（靶点）从而干挠肿瘤细胞生长过程一类药物物肿瘤分子靶向药物的特点肿瘤分子靶向药物的特点 1分子靶向分子靶向性性2高度特异高度特异性性3非细胞毒非细胞毒性性4机制相对机制相对明确明确在我国上市的分子靶向药物在我国上市的分子靶向药物 1EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼尼2抗抗 EGFR 单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗3VEGF 单抗：贝伐单抗单抗：贝伐单抗4抗抗 HER-2 单抗：曲妥珠单抗单抗：曲妥珠单抗5ALK 酪氨酸激酶抑制剂：克唑替尼酪氨酸激酶抑制剂：克唑替尼 在我国上市的分子靶向药物在我国上市的分子靶向药物1抗抗CD20、CD52单抗：利妥昔、阿伦单单抗：利妥昔、阿伦单抗抗2多靶点抑制剂：索拉非尼多靶点抑制剂：索拉非尼、舒尼替尼、舒尼替尼3Bcr-AblTKI：伊马替尼、达沙替尼：伊马替尼、达沙替尼4mTOR激酶抑制剂：依维莫司、替西罗激酶抑制剂：依维莫司、替西罗莫司莫司5其他：泛素其他：泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂-硼替佐米硼替佐米 药物血管源性靶点抗增殖靶点VEGFVEGFRPDGFREGFRRAFmTOR吉非替尼厄洛替尼 阿帕替尼 阿法替尼 曲妥珠单抗西妥昔单抗贝伐单抗恩度索拉非尼舒尼替尼帕唑替尼替西罗莫司依维莫司药物不良反应对患者的影响药物不良反应对患者的影响1影响生活影响生活质量质量2影响临床影响临床疗效疗效3降低治疗降低治疗信心信心4影响治疗影响治疗依从依从药物常见不良反应药物常见不良反应过敏反应过敏反应心血管毒性心血管毒性皮肤毒性皮肤毒性呼吸道毒性呼吸道毒性胃肠道不良反应胃肠道不良反应出凝血功能异常出凝血功能异常肝肾毒性肝肾毒性泌尿系毒性泌尿系毒性血液学毒性血液学毒性代谢性水潴留代谢性水潴留不良反应分级除特别说明外不良反应分级除特别说明外NCI-CTCAE4.0过敏反应过敏反应1常发生于单克隆抗体常发生于单克隆抗体 这这些些抗抗体体或或为为人人鼠鼠嵌嵌合合型型，或或为为人人源源化化 抗体进入人体后可能会发生超敏反应抗体进入人体后可能会发生超敏反应 1常见表现常见表现 轻中：发热、恶心、呕吐、面色潮红、皮轻中：发热、恶心、呕吐、面色潮红、皮 疹；头痛、呼吸困难疹；头痛、呼吸困难 重度：支气管痉挛、喘鸣；说话困难；血重度：支气管痉挛、喘鸣；说话困难；血 压下降、休克压下降、休克 过敏反应分级过敏反应分级1级级一过性红晕或皮疹，药物反应热382级级皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热383级级支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管神经性水肿，低血压，应静脉应用抗过敏药物4级级速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克过敏反应过敏反应 曲曲妥妥珠珠单单抗抗第第一一次次用用药药时时有有40%出出现现寒寒战战和和(或或)发发热热征征候候群群，西西妥妥昔昔单单抗抗有有5%发发生生超超敏敏反反应应，其其中中半半数数为为严严重重反反应应；尼尼妥妥珠珠单单抗抗寒寒战战、发发热热为为16.8%，血血压压下下降降为为7.8%皮肤毒性皮肤毒性 临床表现临床表现 皮皮疹疹；痤痤疮疮样样皮皮疹疹；瘙瘙痒痒；皮皮肤肤干干燥燥；指指甲甲或或甲甲周周改改变变；皮皮肤肤红红斑斑；手手足足皮皮肤肤反反应应 毛毛细细血血管管扩扩张张；毛毛发发改改变变（斑斑秃秃、脱脱发发、睫睫毛毛过过粗粗、毛毛发发过过多多等等）；色色素素沉沉着着；皮皮 肤或毛发颜色发生改变肤或毛发颜色发生改变 单克隆抗体皮肤毒性高于小分子单克隆抗体皮肤毒性高于小分子TKI皮肤毒性皮肤毒性皮肤毒性发生机制皮肤毒性发生机制 EGFRI皮皮肤肤毒毒性性机机制制不不明明,认认为为与与EGFR受受抑抑制制有有关关。EGFR对对表表皮皮维维持持正正常常发发育育和和生生理理功功能能至至关关重重要要，主主要要在在基基底底层层、上上基基底底层层及及毛毛囊囊外外层层有有增增殖殖活活力力的的角角质质细细胞胞中中表表达达。EGF等等可可激激活活EGFR，进进而而调调节节正正常常角角化化细细胞胞的的增增殖殖、分分化化、迁迁移移和和存存活活皮肤毒性发生机制皮肤毒性发生机制 EGFRI可导致可导致p27、KRT1、STAT3上调使基底细上调使基底细胞生长停滞或过早成熟分化并中性粒细胞胞生长停滞或过早成熟分化并中性粒细胞释放，中性粒细胞释放某些酶导致角质细释放，中性粒细胞释放某些酶导致角质细胞凋亡凋亡细胞积聚在真皮层下，导致皮胞凋亡凋亡细胞积聚在真皮层下，导致皮肤进一步损伤，最终形成了触痛、丘疹脓肤进一步损伤，最终形成了触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡细胞细菌繁殖从而加重疱和甲沟炎。凋亡细胞细菌繁殖从而加重炎症反应炎症反应皮肤毒性皮肤毒性痤疮样皮疹分级专用标准1级普通局限性脓疱性丘疹，无皮肤瘙痒和触痛，对日常生活无影响，无二重感染2级泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和触痛，日常生活轻度影响，无二重感染3级泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和触痛，对日常生活有明显影响，有二重感染或有潜在的二重感染可能痤疮样皮疹病理改变痤疮样皮疹病理改变炎 症 细 胞 渗 出角蛋白过多阻塞毛囊角 质 层 变 薄痤疮样皮疹痤疮样皮疹感觉障碍伴皮肤红斑和水肿(第0-1周)丘疹脓疱性皮疹(第1-3周)结痂（第3-5周）红斑毛细血管扩张症（第5-8周）痤疮样皮疹临床表现NCIhand-footsyndromegradesGradeDefinition1Skinchangesordermatitis(e.g.,erythema)withoutaccompanyingpain2Skinchangesor(e.g.,peeling,blisters,bleedingedema)withoutaccompanyingpainnotinterferingwithactivitiesofdailyliving3UlcerativedermatitisorskinchangeswithaccompanyingpainInterferingwithactivitiesofdailyliving手足综合征专用分级标准手足综合征专用分级标准皮肤毒性手足综合征手足综合征传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮 TKI所致的手足综合征呈现过度角质化的特征而且此不良反应是剂量依赖性的,提示可能与此类药物的直接毒性有关 化疗药物所致手足综合征化疗药物所致手足综合征65岁女性，乳腺癌CapecitabineNEnglJMed2015Apr16;372.16:e22化疗药物所致手足综合征靶向药物所致手足综合征靶向药物所致手足综合征63岁女性，MRCCSorafenib2015.03靶向药物所致手足综合征靶向药物所致手足综合征57岁女性，MRCCSorafenibAvicennaJMed.2015Apr-Jun;5(2):46-48 靶向药物所致手足综合征靶向药物所致手足综合征55岁男性，岁男性，MRCCPazopanib OxfMedCaseReports.2015(2):206-207 皮肤毒性皮肤毒性 临床情况临床情况 吉非替尼：皮疹吉非替尼：皮疹47%3级：级：4.2%厄洛替尼：皮疹厄洛替尼：皮疹75%3级：级：4.8%范德他尼：皮疹范德他尼：皮疹29-50%光照部位更明显光照部位更明显 索拉非尼：皮肤毒性索拉非尼：皮肤毒性42%用药两周内，用药两周内，400mg以上，皮疹和手足皮肤以上，皮疹和手足皮肤 反应，反应，3级手足皮肤反应级手足皮肤反应6%皮肤毒性皮肤毒性 临床情况临床情况 拉帕替尼：拉帕替尼：皮肤毒性皮肤毒性30%帕尼单抗：皮肤毒性帕尼单抗：皮肤毒性90%，红斑，红斑65%痤疮样皮疹和瘙痒痤疮样皮疹和瘙痒57%脱发脱发25%，皮肤干裂，皮肤干裂20%皮肤毒性皮肤毒性 皮疹与药物剂量及疗效关系皮疹与药物剂量及疗效关系1皮疹发生、严重程度与剂量呈正相关皮疹发生、严重程度与剂量呈正相关2皮疹发生、严重程度与临床获益有相关皮疹发生、严重程度与临床获益有相关性性 西妥昔、帕尼单抗、厄洛替尼西妥昔、帕尼单抗、厄洛替尼较肯定较肯定 吉非替尼、拉帕替尼吉非替尼、拉帕替尼意见不一致意见不一致 索拉非尼皮损索拉非尼皮损可能可能为为MRCC独立的预后独立的预后皮肤毒性皮肤毒性 皮疹与疗效关系可能解释皮疹与疗效关系可能解释 EGFR基因第一内含子的基因第一内含子的CA序列具有多态序列具有多态性，性，CA重复序列结构的缩短往往与重复序列结构的缩短往往与EGFR基因高表达呈相关性，而皮疹的基因高表达呈相关性，而皮疹的发生率在短发生率在短CA患者较长患者较长CA患者高患者高（61%vs17%）胃肠道反应胃肠道反应 临床表现临床表现 纳纳差差、恶恶心心呕呕吐吐、腹腹痛痛、腹腹泻泻、便便秘秘；胃胃肠肠穿穿孔孔胃胃肠肠穿穿孔孔机机制制：是是贝贝伐伐单单抗抗使使用用过过程程中中出出现现的的严严重重的的不不良良反反应应，可可能能与与VEGF被被抑抑制制后后，肿肿瘤瘤与与周周边边粘粘膜膜血血供供减减少少导导致致的的坏坏死死有有关关；另另外外VEGF可可由由正正常常肠肠粘粘膜膜表表达达，对对于于急急慢慢性性粘粘膜膜损损伤伤时时结结缔缔组组织织修修复复是是必必需需的的，VEGF抑抑制制后后易易发发生生穿穿孔孔胃肠道反应胃肠道反应腹腹泻泻机机制制：是是靶靶向向治治疗疗常常见见的的剂剂量量限限制制性性毒毒性性氯氯分分泌泌过过多多、钠钠吸吸收收减减少少为为导导致致分分泌泌性性腹腹泻泻的的原原因因，EGFR在在正正常常胃胃粘粘膜膜表表达达可可抑抑制制氯氯分分泌泌，EGFRI增增加加氯氯分分泌泌致致腹腹泻泻；药药物物直直接接损损伤伤胃胃粘粘膜膜导导致致腹腹泻泻；认认为为是是正正常常肠肠道道菌菌群群改改变变导导致致胃肠道反应胃肠道反应临床情况临床情况腹泻腹泻厄洛替尼：厄洛替尼：54%索拉非尼：索拉非尼：38%舒尼替尼：舒尼替尼：33%伊马替尼：伊马替尼：13%穿孔穿孔贝伐单抗：贝伐单抗：0.3%-2.4%治疗结直肠治疗结直肠1.5%出凝血异常出凝血异常临床情况临床情况出血出血贝伐单抗出血发生率较高，以短暂鼻贝伐单抗出血发生率较高，以短暂鼻衄最常见衄最常见35%；NSCLC鳞癌肺出血鳞癌肺出血:2%，凶险、致命性，凶险、致命性血栓栓塞血栓栓塞 贝伐单抗致贝伐单抗致ATE及及VTE 风险都会明显增加风险都会明显增加 ATE：脑梗死、：脑梗死、TIA、心肌梗死、心肌梗死 VTE：深：深V血栓、肺栓塞、血栓性血栓、肺栓塞、血栓性V炎炎与化疗联合：与化疗联合：VTE：11.9%；3级以上级以上6.3%注意注意：有血栓史及有血栓史及65岁以上风险明显增加岁以上风险明显增加出凝血异常出凝血异常出凝血功能异常机制出凝血功能异常机制抗血管生成剂抗血管生成剂1主要靶点为主要靶点为VEGF和和VEGFR，前者维持血，前者维持血管内皮完整性，受抑制后管内皮完整性，受抑制后=内皮细胞凋亡内皮细胞凋亡或结构缺陷或结构缺陷=促凝物暴露促凝物暴露=激活激活PLT=凝凝血级联反应血级联反应=血栓形成血栓形成2VEGF被抑制被抑制=抗凝促凝平衡破坏，血管内抗凝促凝平衡破坏，血管内皮更新修复功能丧失、皮更新修复功能丧失、PLT功能抑制功能抑制=机体机体出血出血心血管毒性心血管毒性心脏毒性心脏毒性临床表现临床表现 心动过速、心肌缺血、心肌梗死、心动过速、心肌缺血、心肌梗死、LVEF下降、充下降、充血性心力衰竭、血性心力衰竭、Q-T间期延长、高血压间期延长、高血压临床情况临床情况 曲妥珠单用：心脏毒性曲妥珠单用：心脏毒性 4%-7%曲妥珠联用：心力衰竭增加，曲妥珠联用：心力衰竭增加，ADM 27%心功分级心功分级3-4级级16%索拉非尼：索拉非尼：2.9%恩恩度：度：6%-13%胸闷、心悸、心肌缺血、早胸闷、心悸、心肌缺血、早搏搏心血管毒性心血管毒性高血压高血压临床情况临床情况 贝伐单抗：致高血压有剂量依赖性贝伐单抗：致高血压有剂量依赖性 低剂量组：低剂量组：2.7%-32%高剂量组：高剂量组：17.6%-36%舒尼替尼：舒尼替尼：MRCC：24%GIST：10%索拉非尼：高血压发生率：索拉非尼：高血压发生率：17%心血管毒性心血管毒性心血管毒性机制心血管毒性机制曲妥珠单抗曲妥珠单抗1HER-2作作用用促促进进心心肌肌细细胞胞发发育育，维维持持正正常常心心脏脏功功能能；诱诱导导的的心心肌肌毒毒性性可可能能与与抑抑制制HER-2靶靶向向作作用用有有关关，但但拉拉帕帕替替尼尼引引起起的的LVEF并并不不明明显显2曲曲妥妥珠珠可可诱诱发发细细胞胞内内结结合合反反应应，激激活活线线粒粒体体凋凋亡亡抑抑制制线线粒粒体体功功能能线线粒粒体体受受损损心心肌肌功功能能下下降降LVEF下降和下降和CHF心血管毒性心血管毒性血压升高机制血压升高机制抗血管生成剂抗血管生成剂1抑制抑制NO通路：通路：VEGF=NO和和PGI2舒张血舒张血管，当被抑制后管，当被抑制后=NO和和PGI2产生下降产生下降=血管阻力增加血管阻力增加=血压升高血压升高2抑制小抑制小A新生血管产生：新生血管产生：VEGFI=小小A数数目减少目减少=毛细胞血管与小毛细胞血管与小A密度比例不适密度比例不适当当=BP3引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼呼吸道毒性呼吸道毒性临床表现临床表现1支气管痉挛、呼吸困难、支气管痉挛、呼吸困难、间质性肺病间质性肺病(ILD)临床情况临床情况1支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔2呼吸困难：西妥昔呼吸困难：西妥昔25%3ILD：吉非替尼：吉非替尼5.7%、厄洛替尼、厄洛替尼2.5%依维莫司、替西罗莫司依维莫司、替西罗莫司 ILD:多发生于吉非替尼治疗的多发生于吉非替尼治疗的 4 周内，是周内，是EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，致死率为少见但极为严重的并发症，致死率为 0.3%。表现为新发作或加重的呼吸困难、低氧血症、表现为新发作或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因的肺部新发渗出影，一旦肺纤维化形成，致不的肺部新发渗出影，一旦肺纤维化形成，致不可逆性的肺功能减退，有肺部合并症的患者更可逆性的肺功能减退，有肺部合并症的患者更容易出现容易出现 呼吸道毒性呼吸道毒性 ILD机机制制:EGFR抑抑制制剂剂在在抑抑制制肿肿瘤瘤组组织织EGFR的的同同时时，也也抑抑制制气气管管上上皮皮细细胞胞的的生生长长及及损损伤伤修修复复，损损伤伤促促进进和和活活化化巨巨噬噬细细胞胞T淋淋巴巴细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞分分泌泌炎炎症症介介质质，使使免免疫疫炎炎症症反反应应失失控控，导导致致间间质质性性肺肺炎炎呼吸道毒性呼吸道毒性代谢性水潴留代谢性水潴留临床表现临床表现1眶周水肿、下肢浮肿、胸腹腔眶周水肿、下肢浮肿、胸腹腔积液积液临床情况临床情况1伊马替尼：伊马替尼：CML47%-59%GIST7%-13%1舒尼替尼：舒尼替尼：MRCC11%外周水外周水肿肿其他毒性其他毒性1索拉索拉,舒尼：虚弱、乏力、口炎、血脂肪淀粉舒尼：虚弱、乏力、口炎、血脂肪淀粉酶酶2舒尼替尼：面色发黄、甲状腺功能改变（减舒尼替尼：面色发黄、甲状腺功能改变（减/亢）亢）3依维莫司：严重口腔炎、口腔溃疡依维莫司：严重口腔炎、口腔溃疡4恩度、贝伐：伤口或创面延迟愈合恩度、贝伐：伤口或创面延迟愈合5硼替米唑：周围感觉神经改变硼替米唑：周围感觉神经改变6利妥昔：免疫抑制病毒感染利妥昔：免疫抑制病毒感染-急性重症乙肝增急性重症乙肝增多多7西妥昔：结膜炎西妥昔：结膜炎5%患者治疗风险评估患者治疗风险评估 年年龄龄、血血压压、肝肝肾肾功功能能、出出凝凝血血机机制制 有无血栓性疾病和高血压病史有无血栓性疾病和高血压病史 有有无无慢慢性性炎炎症症性性疾疾病病、消消化化性性溃溃疡疡史史 有有无无使使用用皮皮质质类类固固醇醇、非非甾甾体体抗抗炎炎药药 有有无无术术后后伤伤口口裂裂开开及及手手术术前前后后 28 天天内内抗血管生成药物注意事项1治疗前了解：年龄、心脏病史、胸部放疗史、治疗前了解：年龄、心脏病史、胸部放疗史、蒽蒽环类药物使用史环类药物使用史1治疗前评估：超声心动图、治疗前评估：超声心动图、EKG、放射性心、放射性心血管血管造影、造影、LVEF1治疗期间每治疗期间每3个月及治疗后复查个月及治疗后复查LVEF2LVEF降低降低16%或者或者LVEF低于正常值范围低于正常值范围且且相对治疗前绝对降低相对治疗前绝对降低10%时，应时，应停止曲妥珠单抗治疗停止曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗使用注意事项1有临床症状的心力衰竭患者有临床症状的心力衰竭患者：强烈建议：强烈建议禁用曲妥珠单抗，除非获益大于风险禁用曲妥珠单抗，除非获益大于风险-慎重慎重2不不推推荐荐使使用用曲曲妥妥珠珠单单抗抗冶冶疗疗：充充血血性性心心力力衰衰竭竭病病史史、高高危危未未控控制制的的心心律律失失常常、需需要要药药物物治治疗疗的的心心绞绞痛痛、有有临临床床意意义义瓣瓣膜膜疾疾病病、心心电电图图显显示示透透壁壁心心肌肌梗梗死死、控控制制不不佳佳的的高高血血压压曲妥珠单抗使用注意事项1该类药物引起高血压常见，用药前评估该类药物引起高血压常见，用药前评估血压血压2在肝脏内通过细胞色素氧化酶在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 介介导的氧化作用进行分解导的氧化作用进行分解3引起的高血压不建议应用抑制引起的高血压不建议应用抑制 CYP3A4 通通路钙离子拮抗剂如维拉帕米、尼群地平路钙离子拮抗剂如维拉帕米、尼群地平等治疗等治疗4以防止药物体内蓄积增加不良反应发生以防止药物体内蓄积增加不良反应发生率率多靶点抑制剂使用注意事项1而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利普利2对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受者可用血管紧张素受者可用血管紧张素受体阻滞剂如氯沙受体阻滞剂如氯沙坦钾缬沙坦、伊贝沙坦等治疗坦钾缬沙坦、伊贝沙坦等治疗3用药后仍严重或持续高血压或出现高血压用药后仍严重或持续高血压或出现高血压危象者需请专科医师指导治疗并考虑永久危象者需请专科医师指导治疗并考虑永久停用停用多靶点抑制剂使用注意事项1舒尼替尼出现甲减舒尼替尼出现甲减/亢现象亢现象(85%)，治疗期间定期，治疗期间定期进行甲状腺激素监测，必要时可进行激素替代治进行甲状腺激素监测，必要时可进行激素替代治疗疗 2舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，血液学毒性舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，血液学毒性加剧不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用加剧不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用 3舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少小板减少 多靶点抑制剂使用注意事项1克唑替尼最常见是视觉障碍：闪光、视力模糊、克唑替尼最常见是视觉障碍：闪光、视力模糊、重影；平均重影；平均 2 周即开始，视觉障碍多是周即开始，视觉障碍多是 1 级级2不需要对患者进行视觉基线评估或常规评估不需要对患者进行视觉基线评估或常规评估3视觉障碍加剧，应接受进一步的专科检查和处视觉障碍加剧，应接受进一步的专科检查和处理理4治疗前应告知可能的视觉问题，治疗中视觉障治疗前应告知可能的视觉问题，治疗中视觉障碍加重，嘱在症状改善前碍加重，嘱在症状改善前不要驾驶机动车不要驾驶机动车 ALK抑制剂使用注意事项抑制剂使用注意事项1胃胃肠肠道道反反应应包包括括恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻以以及及便便秘秘等等多为多为1-2级级1推推荐荐吃吃饭饭时时服服用用克克唑唑替替尼尼有有助助于于改改善善恶恶心心症症状状2止吐药物考虑茶苯醇胺或灭吐灵止吐药物考虑茶苯醇胺或灭吐灵3禁禁用用丙丙氯氯拉拉嗪嗪或或5-HT3拮拮抗抗剂剂，致致QT间间期期延延长长4不不推推荐荐止止吐吐用用阿阿瑞瑞吡吡坦坦,其其是是CYP3A4的的底底物物和和抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加ALK抑制剂使用注意事项抑制剂使用注意事项靶向药物不良反应管理靶向药物不良反应管理一般处理原则一般处理原则11-2级，如能耐受不停药，同时对症处理级，如能耐受不停药，同时对症处理23级停药，并对症处理，恢复级停药，并对症处理，恢复0-1级后原量级后原量给药给药34级停药，并对症处理，恢复级停药，并对症处理，恢复0-1级后减半级后减半给药给药如副反应可以耐受，可逐渐恢复至全量如副反应可以耐受，可逐渐恢复至全量1再次出现再次出现4级副反应，永久停药级副反应，永久停药靶向药物不良反应管理靶向药物不良反应管理特殊原则特殊原则1抗血管生成药物立即停药指征抗血管生成药物立即停药指征心肌明显缺血和心肌明显缺血和/或梗死或梗死LVEF下降下降10%，或，或LVEF45%出血出血CTCAE3级级胃肠穿孔胃肠穿孔ATE事件事件VTE事件事件CTCAE3级或级或4级级高血压危象高血压危象靶向药物不良反应管理靶向药物不良反应管理特殊原则特殊原则1永久性停药指征永久性停药指征发生两次发生两次4级毒性级毒性发生发生2-4级毒性持续级毒性持续4周周以上不能恢复到以上不能恢复到0-1级级过敏反应的管理过敏反应的管理1使用单抗更易过敏，使用前应认真阅读说明使用单抗更易过敏，使用前应认真阅读说明书书2使用单抗前使用单抗前30-60min据使用要求进行预处理据使用要求进行预处理3过敏反应在用药中或用后过敏反应在用药中或用后1h内发生，加强观内发生，加强观察察4首次应用宜慢，首次应用宜慢，1-2级减慢滴速，重度停药级减慢滴速，重度停药处理处理5用药过程中应全程心电监护用药过程中应全程心电监护皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理生活护理生活护理1推荐用温水、硫磺皂洗脸两推荐用温水、硫磺皂洗脸两次次2洗后不宜擦油膏，防止毛孔洗后不宜擦油膏，防止毛孔堵塞堵塞3尽量使用去屑洗发水尽量使用去屑洗发水4穿着宽松衣物和软底鞋穿着宽松衣物和软底鞋5不推荐热炎泡浴不推荐热炎泡浴6避免使用油脂类、粉脂类化避免使用油脂类、粉脂类化妆品妆品皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理生活护理生活护理1避免使用或长期使用激素类避免使用或长期使用激素类药物药物2注意皮肤日常保湿注意皮肤日常保湿3尽量减少光照尽量减少光照4推荐不含酒精的润滑油推荐不含酒精的润滑油5推荐使用推荐使用SPF15以上的防晒以上的防晒用品用品6不推荐治疗寻常痤疮的不推荐治疗寻常痤疮的OTC药膏药膏皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理EGFRI皮疹的治疗皮疹的治疗轻度反应者轻度反应者1一般不需要治疗一般不需要治疗2局部使用皮质激素局部使用皮质激素乳剂乳剂或或/和和1%克林霉素凝胶克林霉素凝胶1无需调整无需调整EGFRI的的剂量剂量皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理EGFRI皮疹的治疗皮疹的治疗中度反应者中度反应者1局部使用皮质激素乳剂或局部使用皮质激素乳剂或/和和1%克林霉素凝胶或克林霉素凝胶或1%吡美莫司乳吡美莫司乳膏膏1可加用多西环素或米诺环素口服可加用多西环素或米诺环素口服2暂不调整暂不调整EGFRI剂量，但需密切剂量，但需密切随访随访皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理EGFRI皮疹的治疗皮疹的治疗重度反应者重度反应者1推荐减少推荐减少EGFRI剂量剂量2可使用中度反应时的治疗可使用中度反应时的治疗手段手段3同时考虑使用冲击量的甲同时考虑使用冲击量的甲强龙强龙42-4W无缓解建议永久停药无缓解建议永久停药手足综合症管理手足综合症管理 对于轻度的手足综合征，可采取以下措施改善症对于轻度的手足综合征，可采取以下措施改善症状：避免长时间站立；着棉袜、垫软质的鞋状：避免长时间站立；着棉袜、垫软质的鞋垫，减轻足部压力；足部保湿护理等垫，减轻足部压力；足部保湿护理等当出现当出现3级手足综合征时，应中断治疗使反应缓级手足综合征时，应中断治疗使反应缓解至解至1级，重新治疗时适当减少药物剂量级，重新治疗时适当减少药物剂量若出现严重的不能耐受的反应，应终止治疗若出现严重的不能耐受的反应，应终止治疗手足综合症管理手足综合症管理YonseiMedJ.2009Dec31;50(6):796-802.手足综合征管理手足综合征管理YonseiMedJ.2009Dec31;50(6):796-802手足综合症手足综合症 Preventionstrategiesforchemotherapy-inducedhand-footsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysisofprospectiverandomisedtrialsCONCLUSIONS:FromallavailablepossibilitiesforthepreventionofHFS,celecoxibappearstobethemostpromising,withstatisticallysignificantresults.LargermulticentricstudiesarerequiredtoreinforcethisfindingSupportCareCancer.2014Jun;22(6):1585-1593预防HFS：塞来昔布是一个有前景的药物手足综合征手足综合征 Prophylacticpyridoxinewasnotabletoreducetheincidenceofcapecitabine-inducedhand-footsyn-drome:Ameta-analysisCONCLUSIONS:Basedonourmeta-analysis,prop-hylacticpyridoxinedidnotappeartoreducetheincid-enceofHFSinpatientsreceivingcapecitabineBiomedRep.2013Nov;1(6):873-878Meta-analysis：维生素B6不能预防HFS的发生皮肤毒性的管理皮肤毒性的管理甲沟炎的治疗甲沟炎的治疗1局部使用局部使用75%酒精酒精湿敷湿敷2局部涂抹抗生素软局部涂抹抗生素软膏膏3口服抗生素口服抗生素4必要时外科处理必要时外科处理血栓的管理血栓的管理1发生发生ATE永久性停药；发生永久性停药；发生4级级VTE永久性停永久性停药药2密切观察症状和体征，高龄、高凝患者尢应密切观察症状和体征，高龄、高凝患者尢应注意注意3一旦发生血栓，应按血栓的处理进行治疗，一旦发生血栓，应按血栓的处理进行治疗，抗抗凝、溶栓，必要时请专科医师协助治疗凝、溶栓，必要时请专科医师协助治疗4血栓解除后，除需永久停药情况外，可以考血栓解除后，除需永久停药情况外，可以考虑继续使用，但需严密观察虑继续使用，但需严密观察腹泻的管理腹泻的管理11级可以不处理级可以不处理22级继续用药，加对症处理；无法耐受可并减量或停级继续用药，加对症处理；无法耐受可并减量或停药，恢复到药，恢复到1级以下继续应用，可耐受升到全量级以下继续应用，可耐受升到全量33级暂时停药，恢复到级暂时停药，恢复到1级以下恢复应用级以下恢复应用44级立即停药，恢复到级立即停药，恢复到1级以下半量使用级以下半量使用5常用对症处理药物：必齐散剂、易蒙停、复方苯乙常用对症处理药物：必齐散剂、易蒙停、复方苯乙哌啶哌啶谢谢谢谢