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强直性脊柱炎诊治进展解放军174医院风湿免疫科林志翔一、概念二、表现三、特点四、病程演变五、诊断六、治疗概念强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）是一种慢性进行性疾病，主要侵犯骶髂关节，脊柱骨突，脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外病变,如心脏、眼部、肾脏等。严重者可发生脊柱畸形和关节强直。我国的患病率约为0.3%。AS在50年代前后一直被认为是类风关的亚型，错误把AS称为类风湿脊柱炎或类风湿关节炎的中枢型。70年代公认为是一组独立的关节炎。80年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等统称为血清阴性的脊柱关节病(SpA)。90年代提出未分化型脊柱关节病。多数的临床医生对以AS为典型表现的这一类脊柱关节病(SpA)是知其然，而不知其所以然。由于不充分认识脊柱关节病，导致临床上诊治关节疾病时总是感觉心里不塌实；或误诊误治;或疾病未能早期确诊而得不到控制，进行性发展至脊柱强直，关节（尤其是髋关节）强直，乃至残废。脊柱关节炎(SpA)主要表现中轴受累/脊柱炎症关节内关节炎外周附着点炎4.炎性腰背痛炎性腰背痛（IBP）心脏心脏(主动脉瓣关闭不全主动脉瓣关闭不全,心脏传导阻滞心脏传导阻滞)眼眼(急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎)肺肺(限制性肺疾病限制性肺疾病,肺尖纤维化肺尖纤维化 囊性变囊性变)肾肾(淀粉样变淀粉样变)皮肤皮肤(银屑病样改变及指甲损害银屑病样改变及指甲损害)马尾综合征马尾综合征骨质减少骨质减少 骨质疏松骨质疏松 脊柱骨折脊柱骨折肠道肠道(炎性肠病炎性肠病,镜下炎性病变镜下炎性病变)肢端肢端指炎指炎SpA的关节外表现血清阴性的脊柱关节病(SpA)的比较强直性Reiter幼年型强银屑病炎性肠病脊柱炎综合征直性脊柱炎关节炎关节炎发病年龄40岁青、壮年女男女男女男=女男=女起病方式慢不定不定慢慢骶髂关节炎对称不对称不定不对称对称骶髂关节炎100%50%50%20%20%或脊柱炎眼葡萄膜炎+或结膜炎皮肤或+指甲病变尿道炎+主动脉瓣+/闭锁不全HLA-B279095%7090%80%20%5%阳性者周围关节炎40%90%90%90%常见SpA具有如下一些共同的特点:1、家族聚集现象2、与HLA-B27有密切关系（其阳性率见于50%银屑病及肠病性脊柱炎，90%以上强直性脊柱炎）。3、与肠道革兰氏阴性杆菌有一定相关性：如强直性脊柱炎与肠道的肺克雷白杆菌相关，Reiter综合征与福氏痢疾杆菌相关，反应性关节炎与沙门杆菌、痢疾杆菌相关。4、临床有以下表现可单独或重叠出现：眼炎，口腔、肠道和生殖器溃疡，尿道炎，前列腺炎，结节性红斑，银屑病样皮疹，坏死性脓皮病，血栓性静脉炎等。5、外周关节炎常为本病突出表现，下肢关节多于上肢，常为不对称性。6、无类风湿结节。7、类风湿因子阴性。8、骶髂关节炎，有脊椎和各大关节受累可能性。9、基本病理改变为肌腱端病或附着点炎。足跟痛、足掌痛都是常见的附着点表现。强直性脊柱炎(AS)病程演变放射学前阶段放射学前阶段（USPA）放射学阶段放射学阶段（AS）背痛背痛（MRI：可提示骶髂关节炎）：可提示骶髂关节炎）背痛背痛放射学放射学骶髂关节炎骶髂关节炎背痛背痛韧带钙化韧带钙化时间时间（Years）强直性脊柱炎(AS)自然演变过程自然演变过程诊断强直性脊柱炎的ACR纽约标准（19841984年修订年修订）v临床标准：1.下腰部疼痛至少持续3个月，活动后减轻，休息后不消失 2.腰椎活动受限（矢状面与额状面）3.扩胸度较同年龄与性别的正常人减小v肯定AS：至少1条临床标准+3级以上单侧骶髂关节炎或双侧 2级骶髂关节炎诊断标准诊断标准Arthritis Rheum 1984;27:361-368骶髂关节炎的X线分级l0级，正常（normal）l1级，可疑骶髂关节炎（suspicious）l2级，轻度骶髂关节炎（minimal）l3级，中度骶髂关节炎（moderate）l4级，骶髂关节强直（ankylosis）09年3月国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)发布中轴型脊柱炎分类标准腰背痛持续至少腰背痛持续至少3个月，发病年龄小于个月，发病年龄小于45岁，岁，若符合以下任何一条标准，即可诊断中轴型若符合以下任何一条标准，即可诊断中轴型SpA：（1）经影像学证实的骶髂关节炎+至少一项脊柱关节炎特征(见下图)；（2）HLAB27阳性+至少另外两项脊柱关节炎特征(见下图)。经影像学证实的骶髂关节炎定义如下(符合任意一条)：（1）MRI检查提示骶髂关节活动性急性炎症，高度提示与脊柱关节炎相关的骶髂关节炎。(见下图)（2）根据1984年修订后的纽约标准，骶髂关节炎影像学改变确切。(见下图)或或ASAS中轴型SpA的分类标准（起病年龄（起病年龄4545岁，慢性腰背痛岁，慢性腰背痛 3 3个月）个月）*SpA特征：lIBPl关节炎l起止点炎（跟腱）l眼葡萄膜炎l指（趾）炎l银屑病l克罗恩病/溃疡性结肠炎l对NSAIDs反应良好lSpA家族史lHLA-B27阳性lCRP升高影像学提示骶髂关节炎影像学提示骶髂关节炎*+1条条SpA特征特征*HLA-B27阳性阳性+2条条SpA特征特征*影像学提示骶髂关节炎：影像学提示骶髂关节炎：MRIMRI提示骶髂关节活动性提示骶髂关节活动性(急性急性)炎症，高度提示炎症，高度提示与与SpASpA相关的骶髂关节炎相关的骶髂关节炎明确的骶髂关节炎放射明确的骶髂关节炎放射学改变（根据学改变（根据19841984年修年修订的纽约标准）订的纽约标准）敏感性82.9%,特异性 84.4%;n=649 患者有慢性背痛，并且起病年龄 45 岁.单独影像学(骶髂关节炎的敏感性为66.2，特异性为97.3%.*CRP升高是SpA 特征中的一项Rudwaleit M et al.Ann Rheum Dis.20092009;68:777-783.诊断标准诊断标准血清阴性的脊柱关节病血清阴性的脊柱关节病(SpA)特佂特佂炎性腰背痛（炎性腰背痛（IBP）定义新标准）定义新标准国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）强调，炎性腰背痛（IBP）为脊柱关节病（SpA）和强直性脊柱炎（AS）分类标准的重要指标。IBP定义，对年龄45岁、慢性腰背痛超过3个月者，以下提示IBP：有晨僵；活动后改善而休息无缓解；因腰背痛半夜醒来；交替性臀区疼痛。研究显示，如上述4条中存在2条，诊断IBP特异性为81.2%，敏感性为70.3%，存在3条特异性95%。09年5月又推出中轴型脊柱炎分类标准中活动性骶髂关节炎的MRI定义，以供临床医生更加准确地判定早期SpA。活动性骶髂关节炎的活动性骶髂关节炎的MRI定义定义(即“阳性MRI”)MRI可以发现诸如骨髓水肿(BMO)/骨炎、滑膜炎、附着点炎和滑囊炎等与SpA相关的活动性炎症病变。其中，确实存在BMO/骨炎是定义活动性骶髂关节炎的必要证据（金标准）。且有研究评估，阳性MRI对于诊断SpA的特异性约为90%。反映活动性骶髂关节炎的骨髓水肿(BMO)STIR像中BMO表现为高强度信号。骶骨椎间孔骨髓信号可作为判定骨骼正常信号的基准。受累骨髓区(箭头所指)位于软骨下以及关节旁(A,C,D;STIR序列)。BMO在T1像(B,与图A是同一个病人)中常表现为低强度信号。(D)左侧髂骨BMO(白色箭头;STIR序列)。由于本扫描切面上仅看到一个炎症信号,如要符合活动性骶髂关节炎的定义,则应在邻近切面上发现至少一个BMO信号。图骨髓水肿骨髓水肿/骨炎骨炎但单独出现的其它炎症性损伤，如滑膜炎、附着点炎或滑囊炎等，而不伴有BMO/骨炎，不能定义为“阳性MRI”。结构破坏性损伤结构破坏性损伤的定义的定义 (反映骶髂关节之前发生过炎症的反映骶髂关节之前发生过炎症的MRI病变病变)骶髂关节结构破坏性损伤可以表现为:(a)软骨下硬化;(b)侵蚀;(c)脂肪沉积;(d)骨桥/强直。关节旁脂肪沉积关节旁脂肪沉积骨桥骨桥/强直强直软骨下硬化软骨下硬化侵蚀侵蚀结构性损伤，如脂肪沉积、骨硬化、侵蚀或骨性强直，提示之前很可能发生过炎症。然而目前，共识小组认为不伴有BMO/骨炎而单独存在的结构破坏，不能定义为“阳性MRI”。但在类风湿关节炎病人的手指关节中,也发现MRIBMO与病理学炎症有类似的相关性。因此,BMO可能反映了中轴型SpA的炎症,但是机械性应力也可导致BMO，而且,骶骨不全骨折、恶性骨肿瘤以及感染性骶髂关节炎也可发生BMO。对SpA相关骶髂关节炎进行鉴别诊断时应考虑到以上罕见疾病。20102010国际脊柱关节炎评估工作组国际脊柱关节炎评估工作组（ASASASAS）外周型脊柱关节病（外周型脊柱关节病（SpASpA）诊断标准）诊断标准SpASpA特征特征 葡萄膜炎葡萄膜炎 银屑病银屑病 克罗恩病克罗恩病 前驱感染史前驱感染史 HLA-B27HLA-B27阳性阳性 影像学证实的骶髂关节炎影像学证实的骶髂关节炎其他其他SpASpA特征特征 关节炎关节炎 附着点炎附着点炎 指（趾）炎指（趾）炎 炎性腰痛炎性腰痛 SpASpA家族史家族史外周外周SpASpA诊断：关节炎（主要指下肢非对称寡关节炎）诊断：关节炎（主要指下肢非对称寡关节炎）或或 附着点炎附着点炎 或指（趾）炎或指（趾）炎 加加 11项项SpASpA特征特征 或或22项其他项其他SpASpA特征特征敏感性敏感性:75%75%，特异性，特异性:82.2%82.2%诊断标准诊断标准强直性脊柱炎（ASAS）治疗治疗治疗窗口期治疗窗口期 AS的治疗目标缓解炎症缓解炎症+抑制新骨形成抑制新骨形成1、控制症状和体征2、最大程度提高生活质量3、避免远期关节畸形4、保持社交能力AS的治疗 非甾体抗炎药（NSAIDs）：是AS和早期有放射学改变的中轴SpA患者的首选药物。最新研究表明，连续2年NSAID治疗甚至可能延缓放射学进展。反应不良可能提示预后差。止痛剂如对乙酰氨基酚和阿片类药物可用于NSAID治疗不满意或失败、有禁忌证和不耐受的患者。常用非甾体类抗炎药（常用非甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）l甲酸类 乙酰水杨酸（阿司匹林）l乙酸类 吲哚美辛、舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸l昔康类 炎痛喜康l烯醇酸类 美洛昔康l非酸类 尼美舒利l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布 艾瑞昔布 传统改变病情抗风湿药（DMARDs）:柳氮磺吡啶 甲氨蝶呤 来氟米特 对SpA的主要症状炎性腰背痛（IBP）不起作用或是作用十分有限，但对外周关节炎有效的。来氟米特对银屑病关节炎的皮疹和关节炎有效。生物制剂改变病情抗风湿药（生物制剂改变病情抗风湿药（DMARD）TNF拮抗剂是近年脊柱炎症治疗中最具价值的进展。研究证实英夫利昔、依那西普、阿达木和戈利木单抗可明显短期改善脊柱疾病、功能和炎症指标。阿达木可延缓AS患者脊柱强直。TNF拮抗剂对银屑病关节炎的外周关节症状和皮肤病变有效。依那西普对炎性肠病无效。肿瘤坏死因子（TNF-）拮抗剂（1）可溶性TNF-受体融合蛋白Etanercept（依那西普），国产的商品名为益赛普和安佰诺，进口的商品名为恩利，合资的商品名为强克；（2）人鼠嵌合TNF-的单克隆抗体Infliximab（英夫利昔单抗），进口的商品名为类克；（3）完全人源化的重组TNF-a单克隆抗体adalimumab（阿达木单抗）,进口的商品名为修美乐；golimumab(戈利木单抗);2005年瑞典卡罗林斯卡研究院Askling等的一项新研究显示,RA患者在接受TNF拮抗剂治疗后,其结核病危险可增至普通RA患者的4倍。2009年8月，美国食品与药物管理局（FDA），强调当儿童及青少年接受该药治疗青少年类风湿关节炎、炎性肠病及其他炎性疾病时，癌症的危险增加，尤其非霍奇金淋巴瘤危险增加25倍。这类药物包括英夫利西单抗、依那西普特（etancercept）、阿达木单抗、certolizumabpegol和golimumab。处于高恶性肿瘤危险的患者(如吸烟者)或慢性阻塞性肺病患者有可能增加肺癌发生危险。【注意事项】在使用本品治疗前，应评估患者是否有感染结核病的危险因素，并应检查患者是否有潜伏性结核感染。治疗前要筛查乙型及丙型病毒感染，有活动性者不宜应用本品；乙肝病毒健康携带者使用本品治疗前需抗病毒治疗2-4周，同时每13个月检测肝功和病毒定量。不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用。使用本品期间不可接种活疫苗。1、结核潜伏感染、陈旧性结核病结核病变稳定:一般无需治疗。在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予预防性抗结核治疗，至少4周后，才可开始使用TNF拮抗剂。参考方案1)异烟肼03g阳，利福平045固耐，连续治疗6个月2)异烟肼06g，每周2次，利福喷丁06g，每周2次，连续治疗6个月。2、活动性结核病与结核感染(状态)的患者:不推荐TNF拮抗剂治疗,要进行标准抗结核治疗。3、对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF拮抗剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF拮抗剂，如依那西普，其次考虑单克隆抗体类TNF拮抗剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗。3、严密监测，警惕LTBI的活化以及新发结核感染1)监测方法常规方法：临床症状、体征，胸部x线片，有条件者同时监测IGRAs如出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核的病原学检查。2)监测频率用药后第36个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月应用单克隆TNF拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人群，适当增加随访频率出现可疑结核症状，应随时就诊。糖皮质激素无证据表明全身应用皮质类固醇对中轴SpA有效。不做为常规用药，主用于非甾体类药物过敏，非甾体药加慢作用药控制不理想的患者，严重外周关节炎，眼部疾病者。以强的松7.5-15mg/日为宜，特殊情况可适当加量。关节肌肉炎症部位可局部注射皮质类固醇。谢谢