纵观PLATO研究-亚组分析及临床启示版-PPT课件.ppt

72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考纵观PLATO研究研究-亚组分析与分析与临床启示床启示72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考王玉珠等.中国临床药理学杂志 2012;28(6):477-480.如何看待如何看待亚组分析的分析的结果？果？全体受全体受试人群人群结果果亚组分析分析结果果亚组分析的意分析的意义阳性阳性(+)阳性阳性(+)或阴性或阴性(-)考察考察试验内部一致性或探索内部一致性或探索发现最佳效益最佳效益风险比人群比人群阴性阴性(-)阳性阳性(+)为下一步研究提供下一步研究提供检验假假设，从而有可能，从而有可能证实药物在物在亚组的特定人群中的的特定人群中的疗效效阴性阴性(-)实验结果果为阴性，阴性，药物不会被批准上市物不会被批准上市亚组分析分析类型型亚组分析的意分析的意义事先事先设计(预定定义亚组)考察考察试验内部一致性或探索内部一致性或探索发现最佳效益最佳效益风险比人群比人群事先未事先未设计，事后分析，事后分析事后事后进行的行的亚组分析由于可能破坏分析由于可能破坏预定的随机化而引入偏倚从而定的随机化而引入偏倚从而使所下使所下结论不不够稳健甚至健甚至错误，其分析，其分析结果并不能作果并不能作为确确证性性结论，而只能作，而只能作为探索性探索性结果果为进一步研一步研发提供提供线索，并需要索，并需要针对性的确性的确证性研究性研究进行确行确认。基于全部受基于全部受试人群得到的人群得到的结论可靠性要可靠性要远大于只基于部分人群分析的大于只基于部分人群分析的结论可靠性可靠性72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考根据根据亚组分析分析结果果获准上市准上市或下或下结论必必须满足哪些要求？足哪些要求？l事先明确定事先明确定义和和设计亚组(预定定义亚组)1l对亚组的的检验效能有所考效能有所考虑1l根据根据亚组分分层进行随机化行随机化1l对 进行恰当的行恰当的调整整1l对该亚组确定恰当的确定恰当的统计分析分析计划划1评价某个亚组时，问题不在于是否该亚组得到有统计学意义的结果，而在于各而在于各亚组的的疗效是否有效是否有显著的著的组间差异差异交互交互检验21.王玉珠等.中国临床药理学杂志 2012;28(6):477-480.2.CONSORT 2010说明与详述:报告平行对照随机临床试验指南的更新.中西医结合学报 2010;8(8):701-741.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性研究有效性-各各亚组的主要的主要终点点(1)Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷吡格雷 更好更好0.51.02.00.2186241107475441508929689556885413408521673054884849388931371480038241631224929.810.19.410.37.08.211.48.912.04.28.214.44.713.18.614.69.114.111.712.310.812.37.010.412.910.614.34.110.915.66.215.210.217.211.214.60.84(0.77,0.92)0.83(0.74,0.93)0.87(0.75,1.01)0.85(0.77,0.94)1.00(0.75,1.32)0.79(0.69,0.90)0.90(0.79,1.01)0.84(0.75,0.94)0.85(0.73,1.00)1.11(0.53,2.31)0.77(0.64,0.92)0.92(0.79,1.07)0.76(0.58,1.01)0.86(0.71,1.04)0.85(0.76,0.94)0.84(0.71,0.99)0.82(0.74,0.90)0.98(0.79,1.22)0.680.290.170.880.270.320.940.13Ti.Cl.所有患者所有患者12个月个月时的的KM%HR (95%CI)风险比比(95%CI)特征特征P值 (交交互互)初次肌初次肌钙蛋白蛋白I总体治体治疗效效应 主要主要终点点拟行治行治疗方法方法TIMI风险评分分:UA/NSTEMI从指示事件到首次从指示事件到首次IP的的时间TIMI风险评分分:STEMI3-40-2药物物侵入性侵入性12h12h阴性阴性阳性阳性是是否否新新发ST段抬高段抬高/LBBB随机随机时否否0-2是是MI病史病史3LBBB：左束支：左束支传导阻滞阻滞5-7否否是是PCI血运重建史血运重建史72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12个月个月时的的KM%HR (95%CI)风险比比(95%CI)中度的同工中度的同工酶3A 抑制抑制剂(随机随机时)NSTEMI最最终诊断断降脂降脂药物物 (随机随机时)阻滞阻滞剂(随机随机时)使用肝素使用肝素(指示事件至指示住院指示事件至指示住院结束束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78,1.03)血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂(随机随机时)14,06010.111.70.86 (0.78,0.96)是是45649.011.60.79 (0.65,0.95)否否14,8569.511.80.80 (0.73,0.89)是是376811.011.21.02 (0.83,1.24)否否11,9289.511.10.85 (0.75,0.95)是是669610.412.60.84 (0.73,0.98)否否190710.412.10.85 (0.65,1.12)是是4899.114.70.58 (0.34,1.00)否否70268.510.10.84 (0.72,0.98)其他其他795511.413.90.83 (0.73,0.94)STEMI31128.69.10.96 (0.75,1.22)不不稳定性心定性心绞痛痛否否否否否否质子子泵抑制抑制剂 (随机随机时)273610.813.80.76 (0.61,0.95)是是15,8889.611.30.86 (0.78,0.95)钙通道阻滞通道阻滞剂 (随机随机时)是是164311.812.80.96 (0.72,1.28)血管血管紧张素素II 受体拮抗受体拮抗剂 (随机随机时)16,9819.611.60.83 (0.76,0.92)是是10,52210.112.50.81 (0.72,0.91)0.2P值 (交交互互)0.410.930.980.040.400.270.370.33否否是是637511.012.90.86 (0.75,1.00)12,2499.211.00.83 (0.74,0.93)16,7179.711.60.84 (0.77,0.93)0.69PLATO研究有效性研究有效性-各各亚组的主要的主要终点点(2)Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性研究有效性-各各亚组的主要的主要终点点(3)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95%CI)风险比比(95%CI)是是是是行行CABG血运重建病史血运重建病史性性别体重体重组65 岁特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78,0.94)80 kg131213.117.30.75 (0.60,0.99)60 kg528811.213.20.83 (0.71,0.97)60 kg13,3369.211.10.85 (0.76,0.95)女性女性287816.818.30.94 (0.78,1.12)男性男性15,7448.610.40.82 (0.74,0.91)75 岁797913.216.00.83 (0.74,0.94)75 岁10,6437.28.50.85 (0.74,0.97)65 岁115219.020.80.87 (0.66,1.13)年年龄组17,4629.211.10.84 (0.76,0.93)否否110619.521.70.88 (0.67,1.15)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77,0.93)否否是是中中/南美洲南美洲80 kg北美洲北美洲123715.217.90.86 (0.65,1.13)欧洲欧洲/中中东/非洲非洲171411.414.80.80 (0.61,1.04)亚洲洲/澳大利澳大利亚466214.116.20.88 (0.76,1.03)地区地区13,9628.410.20.83 (0.74,0.92)否否95138.310.50.79 (0.69,0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79,1.01)0.2P值 (交互交互)0.760.840.860.220.820.360.170.05181411.99.61.25 (0.93,1.67)13,8598.811.00.80 (0.72,0.90)0.49所有患者所有患者12个月个月时的的KM%Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究有效性研究有效性-各各亚组的主要的主要终点点(4)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95%CI)风险比比 (95%CI)否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治指示事件前的抗血小板治疗高加索人高加索人其他其他否否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82,1.05)男性男性 82 kg/女性女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33,1.21)男性男性82 kg/女性女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62,1.21)特定性特定性别的中位体重的中位体重22913.019.60.63 (0.32,1.23)东方人方人17,0779.511.20.85 (0.77,0.94)黑人黑人506210.011.10.90 (0.76,1.07)种族种族13,5629.711.90.82 (0.74,0.92)是是17,6979.711.60.84 (0.77,0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院指示事件至指示住院结束束)92711.613.80.87 (0.60,1.27)是是12,1478.210.00.82 (0.73,0.93)随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71,0.98)无无139715.817.80.95 (0.73,1.24)氯吡格雷吡格雷 阿司匹林阿司匹林未知未知30 kg/m2腰腰围分分组51788.910.80.83 (0.69,0.99)13,35410.111.90.86 (0.77,0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66,1.35)BMI分分组79789.712.10.79 (0.69,0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77,1.00)100 cm95678.210.80.76 (0.67,0.87)0.2P值 (交互交互)0.430.860.410.660.040.440.73所有患者所有患者12个月个月时的的KM%在有效性的在有效性的33个个亚组分析分析(25个个预定定义亚组，8个事后分析个事后分析亚组)中，只有中，只有3个个亚组(性性别特异性体重特异性体重/降脂降脂药/北美北美)的交互的交互检验存在存在统计学学显著性差异，其他著性差异，其他亚组间的交互的交互检验均无均无统计学学显著性差异，因此，可以著性差异，因此，可以认为替格瑞洛替格瑞洛较氯吡格雷在改善主要吡格雷在改善主要终点事件方面点事件方面的的获益具有高度的一致性！益具有高度的一致性！Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tablesBMI=体重指数72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血研究主要出血:亚组分析分析(1)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好吡格雷更好Ti.Cl.所有患者所有患者12月月时的的K-M%HR (95%CI)风险比比(95%CI)首次肌首次肌钙蛋白蛋白I随机随机组时非非ST段抬高左束支阻滞段抬高左束支阻滞总体治体治疗效果效果 计划的治划的治疗方案方案TIMI 风险评分分:UA/NSTEMI指示事件至首次研究指示事件至首次研究药物的物的时间特征特征0.51.02.04,80917.416.4 1.07 (0.92,1.23)575,44111.010.8 1.03 (0.87,1.22)347207.27.40.88 (0.49,1.59)025,18511.910.3 1.17 (0.98,1.39)药物治疗13,23611.511.6 0.99 (0.89,1.10)侵入性8,85413.312.21.11 (0.98,1.25)12 小时9,55610.010.3 0.97 (0.85,1.10)12 小时2,9477.07.70.93 (0.70,1.23)阴性15,00212.511.8 1.06 (0.96,1.17)阳性7,4719.09.20.98 (0.83,1.14)是10,94913.412.6 1.07 (0.95,1.19)否18,42111.611.2 1.04 (0.95,1.13)主要出血心梗史心梗史PCI再血管化史再血管化史TIMI 风险评分分:STEMI是2,45610.410.6 1.00 (0.77,1.30)否15,96511.811.3 1.04 (0.95,1.15)是3,78412.412.1 1.03 (0.85,1.24)否14,63711.411.0 1.04 (0.94,1.15)33,11211.510.6 1.12 (0.90,1.41)023,8746.26.50.91 (0.70,1.19)0.2P值(交互交互)0.300.390.140.120.810.310.900.77Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057.72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血研究主要出血:亚组分析分析(2)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好吡格雷更好Ti.Cl.所有患者所有患者12月月时的的K-M%HR (95%CI)风险比比(95%CI)是是是是CABG的再血管化史的再血管化史性性别组体重体重组65 岁 特征特征0.51.02.017,08611.510.9 1.06 (0.96,1.16)80 kg129612.615.2 0.82 (0.60,1.12)60 kg523710.710.5 1.01 (0.85,1.21)60 kg13,18411.911.4 1.05 (0.94,1.16)女性女性284614.213.3 1.04 (0.84,1.29)男性男性15,57411.110.8 1.04 (0.94,1.15)75 岁789214.413.6 1.07 (0.95,1.22)75 岁10,5289.59.51.00 (0.87,1.13)65 岁113614.614.9 0.99 (0.71,1.37)年年龄组17,28411.411.0 1.04 (0.95,1.14)否否10927.37.80.94 (0.60,1.49)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,32911.811.4 1.04 (0.95,1.14)否否是是80 kg123015.613.2 1.22 (0.89,1.66)169210.610.8 1.03 (0.76,1.40)462114.114.8 0.95 (0.81,1.12)地区地区13,80010.810.0 1.08 (0.97,1.20)否否942311.410.5 1.08 (0.95,1.23)糖尿病史糖尿病史895911.711.9 0.99 (0.88,1.13)0.2P值(交互交互)0.680.770.421.000.760.120.350.75175212.912.2 1.06 (0.80,1.40)13,74711.111.0 1.01 (0.91,1.13)0.21中中/南美洲南美洲北美洲北美洲欧洲欧洲/中中东/非洲非洲亚洲洲/澳大利澳大利亚Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血研究主要出血:亚组分析分析(3)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好吡格雷更好Ti.Cl.HR (95%CI)特征特征0.51.02.08,91012.012.01.01 (0.89,1.14)21916.811.51.30 (0.61,2.78)1,08110.311.01.03 (0.70,1.51)22212.514.60.74 (0.35,1.59)16,89911.611.21.04 (0.95,1.14)5,02810.110.10.99 (0.83,1.19)13,39312.111.61.05 (0.95,1.17)17,53511.511.01.05 (0.96,1.15)88612.715.00.82 (0.56,1.19)12,00910.710.51.02 (0.91,1.14)4,97713.412.71.07 (0.91,1.25)1,37912.712.61.03 (0.75,1.40)5,12111.610.01.21 (1.02,1.45)13,22911.611.60.99 (0.89,1.09)95215.514.71.05 (0.74,1.49)7,92011.611.01.06 (0.92,1.22)9,54911.211.01.02 (0.90,1.16)9,47211.110.41.07 (0.94,1.22)0.2P值 (交互交互)0.940.200.570.780.520.930.05否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治指示事件前的抗血小板治疗高加索人高加索人其他其他否否 东方人方人黑人黑人种族种族是是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院指示事件至指示住院结束束.)是是随机当日服用阿司匹林随机当日服用阿司匹林 无无氯吡格雷吡格雷 阿司匹林阿司匹林男性男性 82 kg/女性女性 71 kg男性男性82 kg/女性女性 71 kg特定性特定性别的中位体重的中位体重未知未知30 kg/m2腰腰围分分组30 kg/m2BMI分分组100 cm100 cm风险比比 (95%CI)所有患者所有患者12个月个月时的的KM%Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究主要出血研究主要出血:亚组分析分析(4)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好吡格雷更好Ti.Cl.HR (95%CI)0.51.02.07,99111.412.0 0.96 (0.84,1.10)13,93611.911.7 1.01 (0.91,1.12)4,48510.79.71.13 (0.93,1.37)14,73711.811.3 1.04 (0.94,1.15)3,68410.710.6 1.03 (0.83,1.26)11,81211.511.0 1.04 (0.93,1.16)6,60911.811.5 1.04 (0.89,1.20)1,88411.010.1 1.08 (0.81,1.45)44711.29.81.02 (0.54,1.92)6,9868.68.31.04 (0.88,1.23)7,88314.714.3 1.02 (0.90,1.15)3,08710.49.91.09 (0.86,1.37)2,71112.712.4 1.03 (0.82,1.29)15,71011.411.0 1.04 (0.94,1.15)1,63013.912.7 1.07 (0.81,1.42)16,79111.411.1 1.03 (0.94,1.14)10,43011.710.6 1.11 (0.98,1.25)0.2P值(交互交互)0.980.760.980.920.320.120.810.956,31212.312.50.97 (0.84,1.13)12,10911.210.5 1.08 (0.96,1.21)16,53711.711.3 1.03 (0.94,1.13)0.30风险比比(95%CI)总体患者体患者12个月个月时的的KM%中度的同工中度的同工酶3A 抑制抑制剂(随机随机时)NSTEMI最最终诊断断降脂治降脂治疗药物物 (随机随机时)阻滞阻滞剂(随机随机时)使用肝素使用肝素(指示事件至指示住院指示事件至指示住院结束束)特征特征血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂(随机随机时)是是否否是是否否是是否否是是否否其他其他STEMI不不稳定性心定性心绞痛痛否否否否否否质子子泵抑制抑制剂 (随机随机时)是是钙通道阻滞通道阻滞剂 (随机随机时)是是血管血管紧张素素II 受体拮抗受体拮抗剂 (随机随机时)是是否否是在安全性的所有在安全性的所有33个个亚组分析中，分析中，亚组在主要出血在主要出血风险方面的交互方面的交互检验都没有都没有统计学学显著性差异著性差异Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 总体人群体人群结果果72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考180mg 负荷荷剂量量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*对拟行直接行直接PCI的的STEMI患者患者进行随机化，但其可能并未接受行随机化，但其可能并未接受PCI治治疗。300 mg负荷荷剂量量氯吡格雷被批准用于之前未接受吡格雷被批准用于之前未接受氯吡格雷治吡格雷治疗的患者，研究者可根据的患者，研究者可根据需要需要进一步加用一步加用300 mg 与既往与既往ACS患者中开展的相关研究相比，患者中开展的相关研究相比，PLATO 研究拓研究拓宽了主要出血的定了主要出血的定义。主要安。主要安全性全性终点指的是首次点指的是首次发生的任何主要出血事件。生的任何主要出血事件。90mg bid+阿司匹林阿司匹林 维持持剂量量300mg 负荷荷剂量量75mg qd+阿司匹林阿司匹林 维持持剂量量氯吡格雷吡格雷 (n=9,291)24 小小时 第第 1 个月个月 第第 3 个月个月第第 6 个月个月第第 9 个月个月第第 12 个月个月随随访 2随随访 3随随访 4随随访 5随随访 6初始治初始治疗措施措施2 药物治物治疗 (n=5,216 28.0%)侵入性侵入性治治疗(n=13,408 72.0%)随机随机 所有患者在症状所有患者在症状发作作 24 小小时内住院内住院 在随机在随机时患者可以接受患者可以接受氯吡格雷治吡格雷治疗随随访 1PLATO研究：研究研究：研究设计Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.James S,et al.Am Heart J 2009;157:599605.N=18,624ACS患者患者 (UA,NSTEMI,or STEMI*)主要主要疗效效终点：点：血管死亡、心肌血管死亡、心肌梗死梗死 (除外无症除外无症状性心肌梗死状性心肌梗死)或或卒中的复合卒中的复合终点点主要安全性主要安全性终点：点：PLATO定定义的的总体主要出血体主要出血72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究研究:主要主要疗效效终点点 (心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点点)Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.两组均应用阿司匹林*1年时的NNT风险患者数患者数氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333随机化后随机化后时间(月月)8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累累积发生率生率(%)11.7氯吡格雷吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR:0.88 (95%CI,0.771.00)030天天4.85.4氯吡格雷吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR:0.84 (95%CI,0.770.92)012 月月72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究研究:主要安全性主要安全性终点点Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:10451057.两组均应用阿司匹林PLATO-定定义的的总体主要出血体主要出血(%)时间(天天)105015060120180240300360替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,235)氯吡格雷吡格雷 (n=9,186)11.2%11.6%P=0.43HR:1.04 (95%CI,0.951.13)72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究中研究中获益的持益的持续性性72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究研究:主要主要疗效效终点点 (心血管死亡、心肌梗死及卒中之复合心血管死亡、心肌梗死及卒中之复合终点点)随随时间的的变化化010203086420累累积发生率生率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷吡格雷 (n=9,291)4.85.4 HR=0.88 (95%CI,0.771.00)P=0.045时间 (天天)030天天3190150210270330864205.36.6HR=0.80 (95%CI,0.700.91)P0.001累累积发生率生率 (%)31360天天替格瑞洛替格瑞洛 (n=8,673)氯吡格雷吡格雷 (n=8,688)时间 (天天)*Wallentin L.Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009,Barcelona,Spain.August 29-September 2:179.http:/spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179.*除外前30天内发生主要终点事件的患者72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考时间间隔隔替格瑞洛替格瑞洛 n/N (K-M%)氯吡格雷吡格雷 n/N (K-M%)HR (95%CI)P值130天天443/9333 (4.8)502/9291 (5.4)0.88 (0.771.00)0.04531360天天413/8763 (5.3)510/8688 (6.6)0.80 (0.700.91)0.001160天天524/9333 (5.7)622/9291 (6.7)0.84 (0.750.94)0.002761360天天332/8628 (4.4)390/8521 (5.3)0.84 (0.730.97)0.0204190天天590/9333 (6.4)683/9291 (7.4)0.86 (0.770.96)0.006391360天天266/8543 (3.7)329/8437 (4.6)0.80 (0.680.94)0.00631120天天643/9333 (7.0)746/9291 (8.1)0.86 (0.770.75)0.0037121360天天213/8460 (3.0)266/8362 (3.9)0.79 (0.660.95)0.01071180天天729/9333 (7.9)848/9291 (9.2)0.85 (0.770.94)0.0016181360天天127/8219 (2.1)164/8124 (2.7)0.76 (0.610.96)0.0232表表2.各研究各研究时间点的治点的治疗效果效果 (即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点点发生率生率)具有良好的一致性具有良好的一致性替格瑞洛能在替格瑞洛能在12个月期个月期间为患者提供持患者提供持续获益益Data on fileEMEA submission：Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy数据以事件数n/总患者数N (K-M%)72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛能在替格瑞洛能在12个月期个月期间为患者提供持患者提供持续获益益随机化后随机化后时间 (天天)HRARR (%)30天天0.880.660天天0.841.090天天0.861.0120天天0.861.1180天天0.851.3360天天0.841.9864200102030K-M估估计率率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷吡格雷 (502/9,291)时间 (天天)5.43%4.77%前前30天天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00)P=0.0446Data on fileFDA Advisory Committee presentation,July 2010 72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究研究亚组分析分析结果果72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO研究研究：概要概要心肌梗死心肌梗死/心血管死亡心血管死亡/卒中卒中,K-M%替格瑞洛替格瑞洛组氯吡格雷吡格雷组HR for (95%CI)PP*PLATO研究研究 (n=18,624)9.811.70.84 (0.74-0.92)0.001侵入性治侵入性治疗组 (n=13,408)9.010.70.84 (0.75-0.97)0.01药物治物治疗组 (n=5,216)12.014.30.85 (0.73-1.00)0.04STEMI组 (n=8,430)9.311.00.85 (0.74-0.97)0.02CABG组 (n=1,261)10.512.60.84 (0.60-1.16)0.29PLATO-糖尿病糖尿病亚组研究研究 非糖尿病非糖尿病组 (n=13,951)8.410.20.83 (0.74-0.93)0.05PLATO遗传学学亚组研究研究 无无 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)8.810.00.86 (0.74-1.01)0.050.46 有有CYP2C19功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=1384)8.611.20.77 (0.60-0.99)0.050.21 糖尿病糖尿病组 (n=4,662)14.114.80.95 (0.81-1.12)0.05PLATO遗传学学亚组研究研究 无无 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)10.310.60.96 (0.83-1.12)0.610.60 有有CYP2C19功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=1384)11.811.31.04 (0.82-1.30)0.77主要安全性主要安全性终点点*交互P值Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.James S,et al.BMJ 2011;342:d3527.Lindholm D,et al.ACC 2013 abstract 901-3 Steg et al.Circulation 2010;122:213141.Husted S,et al.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2012;5:680-688.James et al.European Heart Journal 2010;31:30063016.Wallentin L,et al.Lancet 2010;376:1320132872.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考侵入性治侵入性治疗与非侵入性治与非侵入性治疗亚组分析分析72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考PLATO 研究中侵入性治研究中侵入性治疗亚组与与非侵入性治非侵入性治疗亚组的主要复合的主要复合终点点l两个两个亚组中替格瑞洛改善主要中替格瑞洛改善主要终点的点的获益与益与PLATO试验的的总体体结果一致果一致时间 (天天)心血管死亡、心肌梗死及卒中心血管死亡、心肌梗死及卒中发生率生率(%)非侵入性治非侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷吡格雷 (n=2,615)HR (95%CI)=0.85(0.731.00)，P=0.045侵入性治侵入性治疗组替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷吡格雷 (n=6,676)HR (95%CI)=0.84(0.750.94)p=0.002502012.0%14.3%9.0%10.7%交互交互P值=0.8915105060120180240300360James S,et al.BMJ 2011;342:d3527.Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:10451057.Confidential for AstraZeneca Discussion Purposes Only72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考非非ST段抬高性段抬高性ACS72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考替格瑞洛替格瑞洛 (n=5,581)氯吡格雷吡格雷 (n=5,499)HR (95%Cl)P值心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死 (除外无症状性心肌梗死除外无症状性心肌梗死)/卒中卒中10.0 (533)12.3 (630)0.83 (0.74-0.93)0.001心血管死亡心血管死亡3.7 (194)4.9 (247)0.77 (0.64-0.93)0.007全因死亡全因死亡4.3 (224)5.8 (290)0.76 (0.64-0.90)0.002心肌梗死心肌梗死 (除外无症状性心肌梗除外无症状性心肌梗死死)6.6 (345)7.7 (392)0.86 (0.74-0.99)0.042PLATO定定义的主要出血的主要出血13.4 (660)12.6 (618)1.07 (0.95-1.19)0.26 CABG相关的主要出血相关的主要出血9.0 (449)9.3 (463)0.96 (0.84-1.10)0.56 非非CABG相关的主要出血相关的主要出血4.8 (225)3.8 (176)1.28 (1.05-1.56)0.014 致命致命/危及生