作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计ppt课件.ppt

1第第三三章章作用于作用于过氧化物氧化物酶体增殖体增殖因子活化受体的因子活化受体的药物物设计2内内 容容1简介2PPAR 激动剂3PPAR 激动剂4PPAR 部分激动剂5PPAR 拮抗剂6PPAR/双重激动剂7PPAR 激动剂8PPAR/三重激动剂3一、简介一、简介型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），占糖尿病患者的90%以上。现在，已有一亿两千万人口患有糖尿病。据估计，到2020年，这一数字将达到二亿。治疗型糖尿病的基本方法是控制血糖水平。但是，降糖治疗会导致心血管并发症如视网膜病的发生。这说明，研制开发新型高效低毒的糖尿病药物已经迫在眉睫。在研发降糖新药的各种方法中，引人瞩目的一个方法 是 研 发 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 活 化 受 体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）的激动剂。4过过过过氧氧氧氧化化化化物物物物酶酶酶酶体体体体增增增增殖殖殖殖因因因因子子子子活活活活化化化化受受受受体体体体（PPARsPPARs）是由Issemann和Green在1990年发现的。过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）属于核受体超家族的成员，也是一类由配体激活的转录因子。该受体发现以后的短短几年间，科学家识别了该受体的三个亚型，分别为PPAR(NR1C1),PPAR(NR1C2)(also known as PPAR,NUCI,FAAR)和PPAR (NR1C3).5PPAR 存在于肝脏和骨骼肌组织中。在这些组织中，PPAR 调节基因的表达，如脂肪的代谢和平衡。PPAR 广泛存在于各种组织中，但是其功能尚未明确。PPAR 主要存在于脂肪组织。体外实验表明，PPAR 在脂肪细胞分化过程中起着重要作用。这说明，PPAR 是脂肪储存利用方面的一个重要成分。6PPAR当被特定的小分子（如类固醇、类维生素A、脂肪酸等）激活以后，PPAR与类维生素A受体形成二聚物。该二聚物与某些基因上游的特异的一段DNA，亦称为过氧化物酶体增殖因 子 反 应 元 件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE，位于靶基因的调节区）结合，然后刺激了关于脂代谢和脂平衡的基因转录。PPREs的作用是编码蛋白质，包括脂质和脂蛋白代谢。PPAR与类维生素A受体二聚物的激活与控制脂质，糖类和能量平衡的基因密切相关。所以，PPARs不适当的激活或者失活会导致疾病的发生，如型糖尿病、心血管病，等。7p近十年来，PPARs介导各种代谢过程的能力已经使其成为药理学和遗传学研究的焦点。现在的药学研究目标是寻找PPAR的配体，以期发现新型高效低毒的抗糖尿病药物。现已发现的配体包括：PPAR 激动剂（抗动脉粥样硬化，抗脂异常）；PPAR 激动剂（用于治疗型糖尿病）；PPAR 部分激动剂（抗糖尿病活性，副作用小）；PPAR 拮抗剂（是研究PPAR 信号通路的工具）；PPAR/双重激动剂（能协同的改善糖脂代谢）；PPAR 激动剂（可能对脂循环有作用）；PPAR/三重激动剂（有抗糖尿病活性）。8二、二、PPAR 激动剂激动剂1.1.天然天然PPAR 激动剂激动剂 蝶芪（音齐）（蝶芪（音齐）（Pterostilbene(1)）是）是PPAR 的激动剂。的激动剂。92.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂2.1 苯氧基烷酸类（贝特类，苯氧基烷酸类（贝特类，Fibrates）及其类似物）及其类似物 近年来，贝特类药物，如氯贝丁酯(clofibrate，2)、非诺贝特(fenofibrate，3)、苯扎贝特(bezafibrate，4)(Fig.1)是临床上广泛应用的影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。Fig.1.贝特类药物 102.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂112.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂虽然贝特类药物是PPAR配体，但是其亲和力很弱（需要微摩尔浓度才能激活PPAR），PPAR亚型选择性很差。因此，需要大剂量使用(about 300-1200 mg/day)，才能起效。因此，需要研发更有效的具有亚型选择性的PPAR 激动剂。122.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂据报道，具有手性中心的贝特类药物(5,Fig.2)的立体化学性质影响其药理活性。科学家合成了一些具有手性中心的无环贝特类似物(5,Fig.2)和成环贝特类似物(6-8,Fig.2)。活性测试表明，成环后，化合物刚性增加，表现出抑制脂肪分解的活性。Fig.2.无环贝特类似物(5)和成环贝特类似物(6-8)132.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂GlaxoSmithKline(葛兰素史克)公司发现了一个PPAR 激动剂GW9578(9)，也是苯氧基烷酸类似物。142.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂Merck公司用1,3-二二氧氧亚亚丙丙基基linker链接酸酸性性头头部部和亲亲脂脂性性尾尾部部，发现了2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸类化合物10，这是高效且具有亚型选择性的PPAR 激动剂.其EC50 1000倍。据推测，这类化合物的高选择性是由于2,3-二氢苯并呋喃环引起的构象限制构象限制产生的。152.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂Eli Lilly(礼来)公司和Ligand公司发现了具有2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(三唑酮)母核的PPAR 激动剂。其中活性最好的一个化合物是LY518674(11)，其对PPAR 的EC50=42 nM，且具有高度的亚型选择性。LY518674已经进入临床试验研究。162.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂Meyer等人发现了K-111(12,BM 17.0744，-取代的烷基羧酸)是PPAR激动剂，且没有PPAR 和PPAR 激动活性。172.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂 2.2-取代的苯丙酸衍生物取代的苯丙酸衍生物日本Kyorin公司选择了KRP-297(13，PPAR/双重激动剂，对/活性相当)作为先先导导化化合合物物，开发选择性的PPAR激动剂。该公司科学家预测，将将噻噻唑唑烷烷二二酮酮(thiazolidine-2,4-dione，TZD)母母核核替替换换成成其其他他的的酸酸性性官官能能团团，如如贝贝特特类类药药物物中中的的羧羧基基，可可能能会会减减少少PPAR 的的亲亲和和力力，有有利利于于PPAR 的的选选择择性性(Fig.3)。根据这一 思 想，他 们 发 现 了 一 个 PPAR 激 动 剂(S)-10(14,KCL1998001079,-烷基苯丙酸衍生物)。该化合物对PPAR 有选择性。Fig.3.(S)-10的发现.182.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂Fig.4.(S)-10的构效关系.192.合成的 PPAR 激动剂2.3 恶唑基恶唑基-丝氨酸类化合物丝氨酸类化合物 大多数合成PPAR,和激动剂具有以下结构特征：极极性性头头部部“A”通过短短链链“B”和芳芳环环“C”相连，芳环“C”又通过链链“D”与疏疏水水环环“E”相连。短链“B”和链“D”有可以含有取代基F和G(Fig.5)。Fig.5.合成PPAR,和 激动剂的结构特征.202.合成的合成的 PPAR 激动剂激动剂在此结构特征基础上，Wei等人设计合成了一系列恶唑基-丝氨酸类PPAR激动剂，其中，15 是活性最好的一个，对PPAR 的 EC50=0.67 uM。21三、三、PPAR 激动剂激动剂 1.1.天然天然 PPAR 激动剂激动剂Palmer和Wolf发现了cis-parinaric acid(16,CPA,Fig.6)（杷荏酸，十八烷四烯酸）是PPAR 激动剂，其Kd值是669 nM。这是脂肪酸激动PPAR 的第一次报道。无无环环呋呋喃喃二二萜萜化化合合物物saurufuran A(17,Fig.6)是从Saururus chinensis（三白草）的根中得到的，是 PPAR 激动剂，EC50=16.7 uM。15-deoxy-12,14 前前列列腺腺素素J2(15-d-PGJ2,18,Fig.6)是 J-系列环戊烯酮前列腺素的代谢产物，是迄今最有效的天然PPAR 激动剂，其EC50=1-2 uM。Fig.6.天然PPAR 激动剂.222.合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.1 噻噻 唑唑 烷烷 二二 酮酮 类类(Thiazolidinediones，TZDs)上世纪九十年代末，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准噻唑烷二酮类(“glitazones”or thiazolidinediones)药物上市，用于治疗型糖尿病。这类药物具有共同的结构特征：噻唑烷二酮母核(TZD)。232.合成合成 PPAR 激动剂激动剂1997年，第 一 个 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 曲曲 格格 列列 酮酮（troglitazone）上市。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。1999年，罗罗格格列列酮酮rosiglitazone和吡吡格格列列酮酮pioglitazone上市，成为此类目前应用的主要品种。Fig.7.噻唑烷二酮类药物242.合成合成 PPAR 激动剂激动剂同时，在九十年代中期，科学家发现噻唑烷二酮类药物的靶点是PPAR。噻唑烷二酮类药物通过激动PPAR，增加脂肪细胞、肝细胞、骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用；同时降低血糖及游离脂肪酸的水平。252.合成合成 PPAR 激动剂激动剂Fig.8.噻唑烷二酮类PPAR激动剂的药效团结构.Kurogi研究了噻唑烷二酮类药物的可能药效团结构。他将罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone的结构分成连接区连接区和效应区效应区。连接区是噻唑烷二酮母核，效应区是决定生物活性的区域。在连接区和效应区之间有一个linker（Fig.8）。262.合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.2 L-酪氨酸类化合物酪氨酸类化合物 22是PPAR 的激动剂，其EC50在微摩尔数量级。以22为为先先导导化化合合物物，Glaxo Wellcome(葛兰素威康)公司发现了PPAR 激动剂 23(Fig.9)。Fig.9.法格列酮farglitazar及其衍生物的发现.272.合成合成 PPAR 激动剂激动剂对化合物的结构优化发现23结结构构中中烯烯胺胺酮酮基基团团被被2-氨氨基基二二苯苯酮酮基基团团替替换换得得到到24，活活性性更更好好(Fig.9)。将将24的的苄苄基基用用4-乙乙基基-5-甲甲基基-2-苯苯基基唑唑代代替替，得得到到高高效效选择性的选择性的PPAR 激动剂激动剂25(法格列酮，法格列酮，farglitazar)(Fig.9)。Fig.9.法格列酮法格列酮farglitazar及其衍生物的发现.282.合成合成 PPAR 激动剂激动剂Glaxo Wellcome（葛兰素威康）公司又进一步研究了芳烷基醚基团的构效关系。将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替，如吡啶基，得到26(PPAR pKi=8.85,PPAR pEC50=8.74)。将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替，如4-甲基哌嗪基，得到27(PPAR pKi=8.66,PPAR pEC50=8.89)。这两个化合物是选择性的PPAR 激动剂，与法格列酮farglitazar相比，水溶性增加(Fig.9)。Fig.9.法格列酮farglitazar及其衍生物的发现.292.合成合成 PPAR 激动剂激动剂与 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 相 比，法 格 列 酮farglitazar对PPAR 的pKi=8.94，pEC50=9.47，亲和力和活性都有了较大提高。噻唑烷二酮类药物与法格列酮亲和力和活性的差别可以通过Fig.10 得到解释。法格列酮farglitazar现已进入期临床实验。302.合成合成 PPAR 激动剂激动剂Fig.10.PPAR 活性位点的氨基酸。催化区由SER289,HIS323,TYR473 and HIS449组成（蓝色）。法格列酮farglitazar是PPAR 激动剂。在PPAR 活性位点左侧底部，有一个口袋。法格列酮farglitazar的2-氨基二苯酮基团能够伸入这个口袋。这种伸入导致了法格列酮farglitazar和PPAR 更有效的结合（主要是通过疏水作用）。但是，噻唑烷二酮类药物没有能够伸入口袋的基团。此外，-苯丙酸基团可以看作是苄基噻唑烷二酮的电子等排体。312.合成 PPAR 激动剂 2.3 苯并恶嗪酮衍生物苯并恶嗪酮衍生物 Rybczynski等人发现了苯并恶嗪酮类化合物是PPAR 激动剂。这类化合物不含噻唑烷二酮母核。他们还研究了构效关系。苯并恶嗪酮的苯环上有取代基时，不利于活性。苯并恶嗪酮氮原子上连接脂肪侧链时，活性最好，最佳侧链长度是5-8个原子。化合物的立体化学也对活性至关重要。R构型化合物活性最好。28 和29是活性最好的两个化合物，其PPAR EC50分别是110 nM 和274 nM。322.合成合成 PPAR 激动剂激动剂2.4 二芳基醚羧酸衍生物二芳基醚羧酸衍生物 LY293111(30)是一个二芳基醚羧酸衍生物，也是一个PPAR 激动剂，已经进入期临床实验。332.合成 PPAR 激动剂2.5 吲哚类化合物吲哚类化合物 Mahindroo等人合成了一系列吲哚类PPAR 激动剂，并研究了构效关系。正丙基或正丁基是最佳的linker连接；5-取代的吲哚、羧酸头是最佳的PPAR 结合基团；苯基恶唑尾是最佳的效应基团。吲哚基团可与PPAR 活性位点疏水结合，是重要的结合基团。通过体外实验，发现了先导化合物BPR1H036(31)。34四、四、PPAR 部分激动剂部分激动剂 最近临床前研究表明，血管紧张素受体拮抗剂泰米沙坦telmisartan(32)是选择性的PPAR 部分激动剂。35五、PPAR 拮抗剂上述PPAR 配体都是其激动剂。发现PPAR 拮抗剂能够提供研究PPAR 信号通路的工具，有重大意义。在高通量筛选寻找PPAR 配体过程中，GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司发现了GW9662GW9662(33)是PPAR 拮抗剂，其对PPAR 拮抗活性IC50达到纳摩尔数量级，且对PPAR 有选择性拮抗作用。36六、六、PPAR/双重激动剂双重激动剂1.天然天然PPAR/双重激动剂双重激动剂8-(S)-HETE(34)是花生四烯酸代谢产物，是PPAR 强激动剂(EC50=100 nM)，对PPAR 也有部分激动活性。因此，Caijo等人选择8-(S)-HETE作为先导化合物，设计其类似物(Fig.11)。Fig.11.8-(S)-HETE及其喹啉类衍生物.37部分类似物表现出PPAR/双重激动活性。其中活性最好的一个化合物是喹啉类化合物35。其结构特点是在56位有一个炔键。该化合物对PPAR 的EC50是114 nM，对PPAR 的EC50是617 nM。Fig.11.8-(S)-HETE及其喹啉类衍生物.382.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂2.1-取代苯丙酸衍生物取代苯丙酸衍生物替赛格列他Tesaglitazar(36,AZ242)是苯丙酸衍生物，是PPAR/双重激动剂。392.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂具有PPAR/双重激动活性的该类化合物还有SB 213068(37)。Lohray等人用不同的三环系统取代SB 213068(37)的甲氨基苯并恶唑基团，发现了罗格里扎ragaglitazar(38,(-)DRF 2725),是含有吩嗪结构的苯丙酸类化合物(Fig.12-1)。罗格里扎ragaglitazar是PPAR/双重激动剂，其EC50分别是0.98 和 0.092 uM。Fig.12-1.罗格里扎ragaglitazar的发现.402.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂Novo Nordisk（诺和诺德）公司用咔唑三环系统替代罗格里扎ragaglitazar的吩嗪三环系统，发现了3q(39)，是PPAR/双重激动剂，PPAR (EC50=0.36 uM)，PPAR (EC50=0.17 uM)(Fig.12-2)。Fig.12-2.3q的发现.412.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂此 外，Eli Lilly（礼 来）公 司 和 Ligand公 司 发 现LY510929(40)是PPAR/双重激动剂，其EC50分别是9和4 nM。422.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂Eli Lilly（礼来）公司研究了含有苯氧基苯醚结构的2-烷氧基苯丙酸类化合物构效关系，发现了改变苯氧基的取代位置会调节PPAR各亚型的活性，调节PPAR各亚型的选择性。LY519818(41)是一个PPAR 高效激动剂，也是一个PPAR 弱激动剂。432.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂基于已知的-烷氧基苯丙酸和-氨基苯丙酸类PPAR激动剂的结构，Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司通过电子等排策略设计了一个苄基甘氨酸类化合物42。通过这种改变，可以除去一个手性中心，简化合成，更易于衍生化。通过将42的N-苄基用其他基团替换，发现了莫格他唑muraglitazar(43,BMS-298585)，这是一个PPAR/双重激动剂(Fig.13)，其EC50分别是PPAR (EC50=320 nM)；PPAR (EC50=110 nM)。Fig.13.莫格他唑muraglitazar的发现442.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂2.2 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类（Fibrates）类似物）类似物 Eli Lilly（礼来）公司和Ligand公司将已知PPAR 和PPAR 选择性激动剂的药效团整合到一个分子中，设计合成了丙酸衍生物44。44具有PPAR/双重激动活性。452.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂噻唑烷二酮类药物在其母核5位有一个手性中心，并且仅仅(S)-对映体有选择性PPAR 活性。2-苯氧基异丁酸是苯氧基烷酸类药物的共有结构，具有弱的PPAR 激动活性。将苯氧基烷酸结构环合，将噻唑烷二酮看作是羧酸基团的结构类似物，Merck公司设计合成了一系列结构新颖的(2R)-色烷-2-羧酸类PPAR激动剂(Fig.14)。Fig.14.苯氧基烷酸环合策略.462.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂他们成功的将PPAR 和PPAR 活性整合到一个分子中。通过PPAR/双重激动活性的构效关系研究，他们发现了PPAR/双重激动剂45。472.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂Merck公司发现了O-芳基扁桃酸类PPAR激动剂 46(Fig.15)，其对PPAR 激动活性是微摩尔数量级，而对PPAR 激动活性是纳莫尔数量级（Ki 63 nM）。46在在50 mM时仍对PPAR 无活性，说明对PPAR 和PPAR 有高度选择性。在此基础上，他们又合成了46的类似物47(Fig.15)。Fig.15.48的发现.482.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂他们又将苯氧基烷酸类药物中的异丁酸基团和47的亲脂基团芳氧基整合到一个分子中，设计了2-芳氧基-2-甲基-丙酸类化合物48(Fig.15)。48是PPAR/双重激动剂，对激动活性强，对激动活性弱。Fig.15.48的发现.492.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂通过对-氧取代苯丙酸的结构简化，Pinelli等人设计合成了(S)-7(49)，是一个PPAR/双重激动剂。构效关系研究表明，其结构中的立体化学对活性至关重要。502.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂2.3 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）日本Kyorin公司的科学家发现了PPAR/双重激动剂KRP-297(13)，这是一个亚微摩尔数量级的PPAR/双重激动剂，其:活性比约为2。512.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂Merck公司发现了一系列5-5-芳芳基基噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类PPAR/双重激动剂。这些化合物的噻噻唑唑烷烷二二酮酮母母核核与与苯苯环环直直接接相相连连。化合物50是一个PPAR 选择性激动剂，它的噻噻唑唑烷烷二二酮酮母母核核位位于于苯苯环环的的对对位位。当当噻噻唑唑烷烷二二酮酮母母核核位位于于苯苯环环的的间间位位时时(51)，表现出PPAR/双重激动活性(Fig.16).Fig.16.5-芳基噻唑烷二酮类PPAR/双重激动剂的结构改造和构效关系研究522.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂构效关系研究表明：3-3-碳碳亚亚甲甲基基链链是是必必须须的的，正正丙丙基基取取代代在在苯苯环环C-2C-2位位活活性性最最佳佳。因此他们在保留这些活性基团的基础上，根据生生生生物物物物电电电电子子子子等等等等排排排排原原原原理理理理，将将噻噻唑唑烷烷二二酮酮母母核核TZDTZD替替换换成成恶恶唑唑烷烷二二酮酮母母核核OZDOZD，设设计计合合成成了了5252（X X=O O）(Fig.16)。Fig.16.5-芳基噻唑烷二酮类PPAR/双重激动剂的结构改造和构效关系研究532.合成合成PPAR/双重激动剂双重激动剂进一步的构效关系研究表明，苯苯环环C-4C-4位位是是重重要要的的结结构构改改造造位位点点。通过改造，发现了口服有效的PPAR/双重激动剂53(Fig.16)。Fig.16.5-芳基噻唑烷二酮类PPAR/双重激动剂的结构改造和构效关系研究54七、七、PPAR 激动剂激动剂与PPAR 和 相比，还没有靶向于PPAR 的上市药物。由于缺乏PPAR 的选择性配体作为研究其药理学的工具，PPAR 的生理功能仍是未知的。因此，发现PPAR 高效选择性的配体对于阐明其功能至关重要。然而，现在已知的绝大部分配体都对PPAR 活性不好，或者缺乏选择性。55通 过 高 通 量 筛 选，结 合 组 合 化 学 策 略，GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司构建了含有亲脂性羧酸结构的化合物库。经过进一步结构优化，他们发现了第一个真正选择性的PPAR 激动剂GW501516(54)及其类类似似物物GW0742(55)。这两个化合物对PPAR 的EC50 是 1.1 nM，对其他亚型的选择性是1000倍。这两个化合物可以作为研究研究PPAR 功能的工具功能的工具。56八、八、PPAR/三重激动剂三重激动剂1.1.两性分子化合物两性分子化合物 通过对两性分子56进行结构改造，Merck公司报道了一系列苯苯并并恶恶唑唑类类PPAR/三重激动剂。57是一个高效非选择性的PPAR/三重激动剂。保保留留5757的的亲亲脂脂性性尾尾部部，对对其其酸酸性性头头部部进进行行结结构构优优化化，发发现现了了5858(Fig.17)，其对PPAR,的EC50分别为6,20,5 nM。Fig.17.两性分子类PPAR/三重激动剂的结构优化.57 2.-取代苯丙酸及其二聚物取代苯丙酸及其二聚物 以PPAR/双重激动剂3q(39)为先导化合物，Novo Nordisk（诺和诺德）公司发现了PPAR/三重激动剂(59)。Fig.18.-取代苯丙酸及其二聚物类PPAR/三重激动剂的发现58为了深入的研究PPAR/三重激动剂的结构特点，他们又设计 合 成 了 60、NNC 61-4655(61)及 其 二 聚 体 62、63a、63b(Fig.18)。Fig.18.-取代苯丙酸及其二聚物类PPAR/三重激动剂的发现59活性测试表明，60和NNC 61-4655是高效非选择性的PPAR/三重激动剂，其中NNC 61-4655的活性是:EC50=0.0067 uM;:EC50=1.13 uM;:EC50=6.90 uM。三个二聚物对三个PPAR亚型都有激动活性。603.MCC-555 MCC-555(64)也是一个PPAR/三重激动剂。61谢谢！