药剂：杂环类药物分析(SYSH)PPT课件.ppt

本章简介杂环化合物：化合物：碳碳环中中夹杂有非碳原子的有非碳原子的环状有机状有机化合物，其中非碳原子称化合物，其中非碳原子称为杂原子，一原子，一般般为O O、S S、N N等。在化学合成等。在化学合成药中，已成中，已成为现代代药物中物中应用最多、最广的一大用最多、最广的一大类。1.第一第一节 吡吡啶类药物分析物分析2.吡吡啶环类药物分析物分析12吩吩噻嗪类药物分析物分析3苯并二氮苯并二氮杂卓卓类药物分析物分析艹艹主要内容主要内容4喹诺酮类药物分析物分析5咪咪唑类药物分析物分析3.1.结构：本构：本类药物均有吡物均有吡啶环吡吡啶 异烟异烟肼 尼可刹米尼可刹米 一、基本一、基本结构构4.4典型药物的结构5.典型药物的特性6.二二.主要化学性主要化学性质：（1）吡）吡啶环弱碱性弱碱性:可与金属离子可与金属离子发生沉淀反生沉淀反应；非水滴定；非水滴定；开开环反反应，降解，降解产物与某些物与某些试剂缩合呈色合呈色（2）取代基）取代基异烟异烟肼:酰肼基有基有强还原性；能与原性；能与羰基基缩合合尼可刹米尼可刹米:酰胺基碱性下可水解胺基碱性下可水解,放出放出NH(C2H5)2紫外吸收水解反应7.1、缩合反合反应：与芳：与芳醛缩合形成合形成腙（制（制备衍生物衍生物测熔点）熔点）黄色：黄色：max=380nm三、三、鉴别试验（一）异烟（一）异烟肼的的鉴别如香草如香草醛、水、水杨醛、二甲氨基苯甲、二甲氨基苯甲醛熔点：熔点：2282318.Chp2005Chp2005：取本品：取本品约10mg10mg，置，置试管中，加水管中，加水2ml 2ml 溶解后，加溶解后，加氨制硝酸氨制硝酸银试液液1ml 1ml，即，即发生气泡与黑色生气泡与黑色浑浊，并在，并在试管壁上管壁上生成生成银镜。2、与氨制硝酸、与氨制硝酸银反反应异烟异烟肼与硝酸与硝酸银银镜反反应9.10.43 3、红外分光光度法外分光光度法异烟肼的红外光谱图11.12.尼可刹米尼可刹米+溴化溴化氰H2O戊戊烯二二醛衍生物衍生物苯胺苯胺黄色黄色1 1 戊戊烯二二醛反反应（k kningning 反反应）（二）、尼可刹米的鉴别（黄色）（黄色）13.2.2.酰胺基的分解反胺基的分解反应与碱共与碱共热酰胺基胺基降解降解产物物鉴别红色石蕊试纸变蓝14.尼克刹米的尼克刹米的鉴别：取本品：取本品2 2滴，加水滴，加水1ml1ml，摇匀，加匀，加硫酸硫酸铜试液液2 2滴与硫滴与硫氰酸酸铵试液液3 3滴，即生成草滴，即生成草绿色沉色沉淀。淀。3 3、沉淀反、沉淀反应15.4 4、红外分光光度法外分光光度法4尼可刹米尼可刹米 ChPChP（20102010）4【鉴别】（4 4）本品的）本品的红外吸收外吸收图谱应与与对照的照的图谱（光（光谱集集 135 135 图）一致。）一致。16.17.三、杂质检查18.异烟肼特殊杂质检查 4特殊杂质游离肼 肼是一种诱变剂和致癌物质 4中国药典（2005年版）采用薄层色谱法检查异烟肼及注射用异烟肼中“游离肼”19.方法：4供试品溶液：每1ml中含50mg4硫酸肼对照溶液：每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50g）4吸取供试液10l 与 对照溶液 2l，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）4以异丙醇-丙酮（3:2）为展开剂，展开后，晾干4喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视20.4在供试品 主斑点 前方与 硫酸肼斑点 相应的位置上不得显黄色斑点 4检出限量约为0.02。4本法检出肼的灵敏度为0.1g 供供试品品硫酸硫酸肼对照照21.尼可刹米有关物质 4有关杂质，因其化学结构不明4问题：此时采用何种方法呢？中国药典（2005年版）采用薄层色谱法高低浓度对比法22.高低浓度对比法检查方法：4供试品溶液：甲醇制每1ml中含40mg的溶液4对照溶液(1)和(2)：精密量取适量供试品溶液，加甲醇分别稀释成每1ml 中含400g 和40g的溶液4吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以氯仿-丙醇（75:25）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。23.高低浓度对比法检查方法：4置紫外光灯(254nm)下检视。4供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；4如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。24.对照溶液照溶液(2)40g对照溶液照溶液(1)0.4mg4如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深4如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点25.易氧化物 水分 自学 26.五、含量测定27.4可用于定量的性质？4异烟肼？还原性、弱碱性4尼可刹米？紫外吸收、弱碱性28.（一）溴酸钾法 4异烟肼的酰肼基具有还原性溴酸钾法、剩余碘量法剩余溴量法较为常用 29.中国药典（2005年版）4采用溴酸钾法测定异烟肼原料、异烟肼片注射用异烟肼30.原理31.4取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；4 精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在1825)至粉红色消失。4每1ml的溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。方法：32.注意事项：33.4适量的盐酸是获得定量反应的基本条件4盐酸用量为20ml时，加水25ml，指示剂的颜色经5分钟不褪；加水30ml，褪色时间约为45秒钟；加水70ml以上时，在2秒钟以内褪色。4测定中加水75ml，可获得理想的终点指示。34.4指示剂褪色是不可逆的，滴定过程中必须充分振摇，以避免因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色。4实验时，可补加1滴指示剂以验证终点是否真正到达 35.4温度应控制在1825，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前；36.（二）非水滴定法4吡啶类药物多以游离碱状态作为药用4如尼可刹米分子结构中氮原子弱碱性可用非水法直接测定其原料含量 37.尼克刹米原料的含量测定 4非水碱量法冰醋酸10ml结晶紫指示液高氯酸滴定液滴定终点：溶液显蓝绿色 38.（三）紫外分光光度法4尼可刹米注射液分子结构中含有芳杂环药典紫外分光光度法测定39.4用内容量移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用0.5硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加0.5硫酸溶液定量稀释成每1ml 中约含尼可刹米20g的溶液，照分光光度法，在263nm的波长处测定吸光度，按C10H14N2O的吸收系数为292计算，即得。40.4请归纳上述药物的含量测定方法4异烟肼：采用溴酸钾法测定异烟肼原料、异烟肼片、注射用异烟肼4尼可刹米原料非水法、注射液紫外分光光度法41.第二第二节 吩吩噻嗪类药物分析物分析一、结构分析共同点：共同点：（1 1）硫氮）硫氮杂蒽母核；蒽母核；（2 2）含两个）含两个杂原子多原子多环共共轭体系，有体系，有UVUV吸收；吸收；（3 3）S S被氧化生成被氧化生成砜或或亚砜；（4 4）与金属离子）与金属离子络合，生成有色物，可比色合，生成有色物，可比色测定定42.不同点：R，R取代基不同RR盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl盐酸异丙嗪43.主要的化学性质（一）还原性：易氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。44.（二）碱性4R取代基上N原子具有碱性4可用于含量测定45.（三）金属离子络合呈色p 未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。46.硫氮杂蒽母核为共轭三环的系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。p （四）紫外吸收光谱特性47.200 300254205300325紫外吸收光紫外吸收光谱受取代基的影响，特受取代基的影响，特别是是S被氧被氧化的程度不同，有不同的改化的程度不同，有不同的改变，在紫移的同，在紫移的同时在在270附近附近产生一新的吸收。紫外吸收用于生一新的吸收。紫外吸收用于鉴别270成成为四个峰四个峰48.（五）红外吸收光谱特性 由于取代基R和R的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。49.鉴别试验pp （一）紫外分光光度法（一）紫外分光光度法药物溶剂浓度(g/ml)max(nm)A盐酸氯丙嗪盐酸酸(91000)(91000)5 52542540.460.46915915306306盐酸异丙嗪盐酸酸(0.1(0.1mol/L)mol/L)6 6249249883937883937奋乃静无水乙醇无水乙醇7 72582580.650.65癸氟奋乃静乙醇乙醇1010260260盐酸氟奋乃静盐酸酸(91000)(91000)1010255255553593553593盐酸三氟拉嗪盐酸酸(120)(120)1010256256630630盐酸硫利达嗪乙醇乙醇8 8264264、31531550.氧化显色反应4 本类药物与H2SO4，HNO3，Br2水，H2O2，FeCl3等试剂的显色反应，如：51.未被氧化的硫可与金属未被氧化的硫可与金属钯形成配合物；形成配合物；氧化氧化产物无此反物无此反应。可可进行含量行含量测定，有定，有专属性，可消除氧化属性，可消除氧化产物的干物的干扰。3 3 与金属离子与金属离子络合合52.分解产物反应（氟元素的显色反应）癸氟癸氟奋乃静乃静 碳酸碳酸钠及碳酸及碳酸钾 F-+酸性茜素酸性茜素锆试液液 ZrF62-配位离子，茜素游离使溶液由配位离子，茜素游离使溶液由红色色变为黄黄色。色。600600炽灼灼53.4（三）氯化物4（四）IR54.55.特殊杂质检查4盐酸异丙嗪中有关物质检查 主要指合成过程中副产物（异构体）4盐酸硫利达嗪中有关物质检查4均采用TLC供试品稀释液对照法56.例 盐酸异丙嗪中有关物质检查薄层板硅胶GF254供试液10mg/mL对照液0.15mg/mL（1）0.05mg/mL（2）点样各10L，紫外254nm检测规定：杂质斑点不得多于3个 荧光强度不得较对照液2强 如有一点超过，不得甚于对照液157.五 含量测定4非水溶液滴定法（原料药）4紫外分光光度法（制剂）4氧化还原滴定法4色谱法 58.在非水溶在非水溶剂中中进行的滴定分析方法称行的滴定分析方法称为非水滴定法。非水滴定法。4非水溶非水溶剂：指的是有机溶：指的是有机溶剂与不含水的与不含水的 4 有机溶有机溶剂。非非 水水 滴滴 定定 法法 59.p 非水溶液滴定法非水溶液滴定法（碱量法）当当HAHA酸性酸性较强时，反，反应不能定量完成，不能定量完成，必必须除去或降低除去或降低HAHA的酸性，使反的酸性，使反应顺利地完成利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱游离碱类盐被置被置换出的弱酸出的弱酸因此，要根据不同情况采用相因此，要根据不同情况采用相应测定条件。定条件。基本原理基本原理60.一般方法供供试品品+冰冰醋醋酸酸10ml30ml若供若供试品品为氢卤酸酸盐再加再加5%5%醋酸醋酸汞的冰醋酸液汞的冰醋酸液3 3ml5mlml5ml结果果高高氯酸滴定液滴定酸滴定液滴定以空白以空白试验校正校正61.常用滴定剂：HClO4-冰HAc溶液 终点指示方法：1.指示剂法 结晶紫-冰HAc溶液 终点颜色-蓝色/蓝绿色/绿色/黄绿色2.电位法常用溶剂：冰醋酸，醋酐，丙酮，二氧六环等62.注意事项P12863.2.紫外分光光度法4直接分光光度法 例盐酸氯丙嗪片、注射液的含量测定 片剂254nm处测定，按E值915计算含量 注射液306nm处测定，按E值115计算含量64.A.299nm处是它的最大吸收波长 B.为了排除其氧化产物的干扰 C.为了排除抗氧剂的干扰 D.在299nm处，它的吸收系数最大 E.在其他波长处，因其无明显吸收 例10：中国药典对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用299nm波长处测定，其原因是65.例11：检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为A.杂质的标准溶液B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液D.供试液的稀释溶液E.对照溶液 66.第二第二节 苯并二氮苯并二氮杂卓卓类药物物NNClH3CO1234567892地西泮(diazepam)七元亚胺内酰胺环67.奥普唑仑奥沙西泮氯氮卓NNNC H3OC lH68.结构特点：构特点：含氮含氮杂原子、六元和七元原子、六元和七元环双双环并合而并合而成，其中成，其中1,4-1,4-苯并二氮苯并二氮杂卓卓类药物是目前物是目前临床床应用最广泛的抗焦用最广泛的抗焦虑、抗惊厥、抗惊厥药。地西泮（地西泮（1959年合成）年合成）69.代表性的药物70.71.二、主要化学性质（一）弱碱性：4二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何？具有强碱性但与苯基并合后，其碱性降低4可采用非水溶液滴定法测定含量。72.（二）水解性：4药物的环通常较稳定，但的确存在开环的情况4那么如何水解？在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物水解产物所呈现的某些特性可供鉴别或含量测定之用 73.（三）紫外吸收4药物分子结构中有共轭体系吗？有在紫外光区有吸收吸收。依此鉴别或含量测定 74.（一）沉淀反（一）沉淀反应 氯氮卓氮卓 橙橙红色色沉淀沉淀 阿普阿普唑仑 KBiIKBiI4 4 盐酸氟西泮酸氟西泮 也生成也生成橙橙红色色沉淀沉淀 氯硝西泮硝西泮 放置，放置，颜色色变深深 因此可以相互区因此可以相互区别。三、三、鉴别试验75.（二）硫酸（二）硫酸荧荧光反光反应应：苯并二氮苯并二氮杂杂卓卓类药类药物溶于硫酸物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光稀硫酸在紫外光(365(365nm)nm)下下显显不同的不同的颜颜色。色。药物硫酸稀硫酸地西泮黄黄绿色色黄色黄色氯氮卓黄色黄色紫色紫色艾司唑仑亮亮绿色色天天蓝色色硝西泮淡淡蓝色色蓝绿色色76.（三）（三）.水解后呈芳伯胺反水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮的氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液酸溶液(12)(12)，缓缓加加热煮沸，放冷，加煮沸，放冷，加亚硝酸硝酸钠和碱性和碱性-萘酚酚试液，生成橙液，生成橙红色沉淀，后者放置后色沉淀，后者放置后颜色色变暗。暗。77.（四）分解（四）分解产物的反物的反应（氯化物的反化物的反应）4 有机有机氯化合物，氧瓶燃化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成法破坏，生成HCl，以以5%氢氧化氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反化物反应。78.（五）紫外特征吸收（五）紫外特征吸收药物溶剂浓度(g/ml)max(nm)A地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5 5242242约0.510.51282282约0.230.23366366氯氮卓盐酸(91000)7 7245245、3083080.650.65阿普唑仑盐酸(91000)1212264264奥沙西泮乙醇1010229229，3152(3152(较弱弱)（六）（六）IRIR：地西泮、阿普地西泮、阿普唑仑和奥沙西泮和奥沙西泮79.四、特殊杂质检查有关物质和降解产物4氯氮卓中杂质主要为氨基物与氧化物4地西泮中杂质主要为合成中间体与分解产物4采用TLC法，HPLC法80.五 含量测定 高效液相色高效液相色高效液相色高效液相色谱谱法法法法非水溶液滴定法非水溶液滴定法非水溶液滴定法非水溶液滴定法紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法81.例12：硫酸-荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光 B.橙色荧光C.黄绿色荧光 D.淡蓝色荧光E.紫色荧色 82.例13：下列药物中经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色的是A.氯氮卓B.地西泮C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林E.尼可刹米 83.例14：下列药物中经酸水解后可用重氮化-偶合反应鉴别的是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C 84.第四节 喹诺酮类药物的分析 喹诺酮类药物是一物是一类化学合成抗菌化学合成抗菌药，由于具有抗菌由于具有抗菌谱广、抗菌作用广、抗菌作用强、使用安全、使用安全及易于制造等及易于制造等优点，点，发展迅速。展迅速。85.具有4-吡啶酮-3羧酸的基本结构 86.典型药物的结构诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星87.二、性质（1）酸碱两性 本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基，呈酸碱两性易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。（2）还原性 分子结构中的哌嗪基具有还原性，遇光易氧化，颜色逐渐变深。（3）紫外吸收 分子中具有共轭体系，可产生紫外吸收，用于鉴别和含量测定。88.三鉴别试验（1）N1为叔氨基叔氨基（丙二酸反（丙二酸反应）（2）F6显有机氟化物的性有机氟化物的性质（氟元素反（氟元素反应）89.（3）紫外吸收特征：紫外吸收特征：5 g/mL本品本品的的0.4NaOH溶液，溶液，max273nm（4）采用）采用红外光外光谱、薄、薄层色色谱、HPLC鉴别90.三、有关物质的检查 1.来源：生产过程中和贮藏过程中引入的 2.方法：诺氟沙星：高效液相色谱法 氧氟沙星：紫外吸光度法 91.四、含量测定（一）非水滴定法：氧氟沙星原料药含量测定 (二)高效液相色谱法：诺氟沙星原料药及其胶囊 环丙沙星的原料药及其制剂 氧氟沙星制剂（三）紫外-可见分光光度法：诺氟沙星软膏和乳膏92.思考思考题1异烟异烟肼发生生银镜反反应是因是因为其分子其分子结构中具有构中具有A呲啶环酰B共共轭系系统C酰肼基基D酰胺基胺基2中国中国药典典鉴别异烟异烟肼的方法是的方法是A三三氯化化铁反反应B与硝酸与硝酸银试液反液反应C水解反水解反应D沉淀反沉淀反应3中国中国药典典测定异烟定异烟肼含量采用的方法是含量采用的方法是A溴酸溴酸钾法法B非水滴定法非水滴定法C紫外分光光度法紫外分光光度法D重氮化一偶合反重氮化一偶合反应93.4地西泮溶于地西泮溶于浓硫酸后，在紫外灯下，硫酸后，在紫外灯下，显示示A淡淡蓝色色荧光光 B黄色黄色荧光光C黄黄绿色色荧光光 D亮亮绿色色荧光光5杂环类药物的制物的制剂含量含量测定多采用定多采用A比色法比色法 B酸碱滴定法酸碱滴定法C紫外分光光度法紫外分光光度法 D非水滴定法非水滴定法6与与氢氧化氧化钠试液共液共热，产生二乙胺气体，使湿生二乙胺气体，使湿润 红色石蕊色石蕊试纸变蓝的的药物物为 A奋乃静乃静 B地西泮地西泮 C尼克刹米尼克刹米 D异烟异烟肼思考思考题94.7杂环类药物的原料物的原料药含量含量测定多采用定多采用A酸比色法酸比色法 C碱滴定法碱滴定法B非水滴定法非水滴定法 D紫外分光光度法紫外分光光度法思考思考题8溴酸溴酸钾法法测定异烟定异烟肼含量是因含量是因为其具有其具有A氧化性氧化性 C还原性原性 B弱水解性弱水解性 D碱性碱性9异烟异烟肼可与下列哪些化合物反可与下列哪些化合物反应产生沉淀生沉淀A硫酸硫酸铜 B三三氯化化铁 C氯化汞化汞 D碘化碘化铋钾10水解后能水解后能发生重氮化一偶合反生重氮化一偶合反应的的药物有物有A三三唑仑 B氯氮卓氮卓 C奋乃静乃静 D地西泮地西泮95.