先天性肾上腺增生ppt课件.pptx

Congenital Adrenal Hyperplasia(CAH)李小英李小英上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科科上海市内分泌代上海市内分泌代谢病研究所病研究所 上海市内分泌代上海市内分泌代谢病病临床医学中心床医学中心 1.类类固醇激素合成固醇激素合成过过程程胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮去氧皮去氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮17羟羟-孕孕烯烯醇醇酮酮17羟羟-孕孕酮酮11-去氧皮去氧皮质质醇醇 皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮 雌雌酮酮 睾睾酮酮 雌二醇雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,20Lyase 17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19CYP191333344552222.21-21-羟化化酶缺陷症缺陷症(21-Hydroxylase Deficiency,21OHD)(21-Hydroxylase Deficiency,21OHD)3.病理生理病理生理胆固醇胆固醇孕孕烯烯醇醇酮酮孕孕酮酮去氧皮去氧皮质酮质酮皮皮质酮质酮醛醛固固酮酮1717羟羟-孕孕烯烯醇醇酮酮 1717羟羟-孕孕酮酮11-11-去氧皮去氧皮质质醇醇 皮皮质质醇醇脱脱氢氢表雄表雄酮酮雄雄烯烯二二酮酮 雌雌酮酮 睾睾酮酮 雌二醇雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,20Lyase 17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19 CYP19 失盐ACTH 肾上腺增生女性男性化男性性早熟 4.l 失失盐型型l 单纯男性化型男性化型l 非非经典型典型 临床床表表现CAH（n）157SW（n）16（10.2%）SV（n）121（77.1%）NC（n）20（12.7%）瑞金瑞金医院医院资料料5.病例病例1女性，20岁，原发性闭经。出生时性别模糊，曾按男孩抚养。10岁前快速生长、之后生长停滞。青春期声音变粗、毛发增多。体查：血压110/70mmHg,身高150cm，上唇有少许胡须，喉结可见，乳房Tanner I期，阴毛Tanner V期，男性分布，阴蒂长2cm。6.实验室室检查：血LH 1.5 mU/L,FSH 4.6mU/L，E2 35.6 ng/L(12.0-48.0),T 4.5 g/L(0.1-0.96)17OHP 86.8 g/L(0.6-3.3),DHEAS 380.5(19-63 g/L)ACTH 450.5ng/L(12-78),F 6.5 g/L(7-22)CT:双肾上腺增生7.临床床特点特点Items PatientsNumber157F/M(Ratio)5:1Age（yrs）22.83.6Height（cm)156.32.7BMI（kg/m2）21.5 0.7 原发性闭经137Tanner分期B1P4-5阴蒂肥大1398.血清激素血清激素 ItemsPatients(n=157)Reference rangeFSH(IU/L)5.4262.913.2-10LH(IU/L)3.553.611.2-12.5E2(ng/L)34.3124.6112.0-48.0P(ug/L)17.1613.010.27-3.9T(ug/L)5.815.070.1-0.9617OHP(ug/L)95.132.80.6-3.3DHEAS(ug/dl)302.3202.419-63ACTH(ng/L)454.2539.912-78Cotisol(8am,ug/L)118.250.070-2209.诊断断l 临床特点:失盐、男性化、闭经l 实验室：CAH,17-OHP，2-4ng/ml NCCAH:ACTH兴奋试验 17-OHP10ng/mll 骨龄、肾上腺CT10.l目的：身高、男性化、月经、生育、睾丸残余瘤l成人CAHl NCCAH:通常无需治疗；有高雄激素表现和不孕患者，可以接受糖皮质激素治疗。治治疗糖皮糖皮质激素激素剂量量(mg/d)次数次数/天天氢考15-252-3强的松5-7.52地塞米松0.25-0.51氟氢考的松0.05-0.2111.疗效效观察察 Items Female Patients随访人数（n）57例随访时间3月5.8年DEX维持剂量0.375 0.234 mg色素沉着改变94%多毛症状改善75%规律月经89.4%（51/57）出现规律月经时间69月生育17.5%（10/57）12.非非经典型典型-临床特征床特征l女性，59岁。发现血压升高三年。l13岁月经初潮，周期规律，量中等，50岁绝经。l已婚，0-0-0-0；未避孕但无怀孕生育史，原因不明。l有一妹妹58岁，自诉因“输卵管堵塞”致不孕。l体格检查：血压：170/80mmHg，体重:72kg，身高:167cm，BMI 25.8，腰围87cm,臀围94cm。l肾上腺CT提示双侧肾上腺结节样增生；左肾上腺占位，髓样脂肪瘤可能13.实验室室检查促黄体生成素(LH)：23.10(绝经后 1.1-92.5mIU/ml)促卵泡成熟素(FSH)：32.10(绝经后 2.6-150.5mIU/ml)雌二醇(E2)：25.66(绝经后 18-110pg/ml)睾酮(T)：1.06（0.1-0.8ng/ml）硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)：257.2(19-63 ug/dl）17-羟孕酮(17-OHP)47.60（绝经后 0.23-1.36ng/ml）雄烯二酮（AD）9.87（0.14-3.1ng/ml）甘油三酯:3.8mM空腹血糖:6.9mM14.临床特征床特征-病例病例2 2l女性，17岁。体毛增多8年，加重5年，月经紊乱1年半。l10岁以前身高较同龄人高，但10岁以后不再长。l10岁月经初潮，规律。7岁出现阴毛，以后体毛逐渐浓密，以面部，四肢为著。l16岁始出现月经紊乱，周期多超过40天。l体格检查：体重 57kg，身高:163cm，BMI：21.2，血压 105/70mmHg。下肢体毛较为浓密。阴蒂无肥大。lB超：卵巢右侧见无回声区5枚，直径5mm；左侧无回声区3枚，直径811mm。15.实验室室检查促黄体生成素(LH)：2.04(卵泡期 2.6-26.5mIU/ml)促卵泡成熟素(FSH)：4.31(卵泡期 3.4-21.6mIU/ml)雌二醇(E2)：23(卵泡期 35-169pg/ml)睾酮(T)：1.71（0.1-0.8ng/ml）硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)：287(19-63 g/dl)17-羟孕酮(17-OHP)34.91（0.23-1.36ng/ml）雄烯二酮（AD）13.03（0.14-3.1ng/ml）ACTH 96.6(1278 ng/L)血F 16.6(7-22 g/dl)16.PatientPatientAllele AAllele AAllele BAllele B1Promoter 3 variantsR357W2Promoter 15 variantsQ319*21OHD21OHD基因突基因突变检测17.ACTHACTH兴奋兴奋前后前后前后前后17OHP17OHP水平水平水平水平2121羟羟化化化化酶酶活性活性活性活性JCEM 200618.ACTH兴奋试验结果果HR-PCOS(n=21)NR-PCOS(n=80)Control(n=30)F0(ug/l)15.935.9615.958.1017.875.68F60(ug/l)39.537.6437.8211.3737.285.66F(ug/l)23.606.9721.877.3319.415.6317OHP0(ug/l)1.710.75 a,c1.200.49 c1.100.29 a17OHP60(ug/l)6.101.01 a,c3.430.89 c3.540.87 a17OHP(ug/l)4.391.02 a,c2.220.85 c2.470.89 aDHEAS0(ug/dl)367.87180.16 a,c297.73127.95 c251.5585.66 aDHEAS60(ug/dl)416.86217.07 a,c331.56146.13 c255.1891.83 aDHEAS(ug/dl)49.00111.1132.8877.393.6351.37AD0(ug/l)2.250.78 a2.180.84 b1.600.41 a,bAD60(ug/l)3.321.17 a3.091.08 b2.570.65 a,bAD(ug/l)1.060.730.930.630.970.4419.-535CT 与与17OHP60的关系的关系C(%)T(%)OR(95%CI)plower and middle 17OHP60142(92.21)12(7.79)3.69(1.69-8.06)0.0007higher 17OHP6061(76.25)19(23.75)-535位点存在等位基因T发生17OHP高反应性的相对危险度比该位点不存在等位基因T者高3.6倍 20.JCEM 2010,95(9):4133416021.l建议使用氢化考的松,不使用长效糖皮质激素l新生儿和婴儿盐皮质激素l对生长抑制强的松为氢考的15倍，地米的70-80倍 生生长期治期治疗糖皮糖皮质激素激素剂量量/天天次数次数/天天氢考10-15mg/m23氟氢考的松0.05-0.2mg/d1-2氯化钠1-2g/d22.新生儿新生儿筛查l 建议开展新生儿筛查l 发病率：1/10,000-20,000 新生儿l方法：一级筛查：RIA或ELISA，血清17OHP，纸片法 二级筛查：LC-MS，CYP21A2基因突变检测 ACTH兴奋试验（金标准）l 阳性率：一级筛查1/100，二级筛查阳性即随访。23.l 不建议作为常规治疗使用l 目的：预防女性外生殖器畸形l 使用方法：地塞米松，妊娠6-8周即开始使用（外生殖器开始发育时间）l 遗传规律：常染色体隐性遗传，故下一代发病率为1/4,女婴则为1/8。预防效率仅为1/8l 副作用：新生儿缺陷（唇裂）OR 1.7(1.1-2.6),1-8周内使用OR7.3出生前治出生前治疗24.l 建议应激情况（体温38.5、全麻手术、严重创伤、胃肠 炎脱水），增加糖皮质激素用量。非经典型常无需增加。外生殖器手外生殖器手术与与应激情况下激情况下药物使用物使用l 建议有严重外生殖器畸形（阴唇融合、阴蒂肥大）的患者在一岁以内接受外生殖器手术矫形。年年龄起始起始氢考考剂量量(mg)婴儿、学前儿童25学龄儿童50成人10025.l 成人终身高与雄激素和糖皮质激素均有关，采用四联治疗，可以极大提高终身高。小剂量糖皮质激素（氢考8mg/m2），抗雄激素（Flutamide），芳香化酶抑制剂（来曲唑），盐皮质激素（9-氟氢考的松）。2年RCT研究显示，生长速率降低、线性生长曲线接近正常。l GH/GnRHa联合治疗，结合GCs，预测身高-1SD，治疗4年，身高+1.1SD。l 双侧肾上腺皮质切除：治疗失败与不育患者。试验性治性治疗26.l男性：生育几乎没有影响，睾丸肾上腺残余瘤有部分影响 女性：明显影响，生育率约30%；NCCAH 50%，CAH 25%，失盐型 5%l 妊娠期间维持过去剂量，使用氢化考的松或强的松，不 议使用地塞米松。l 因妊娠期，17OHP显著增高，GCs剂量调整不能依据17OHP，可用睾酮。l 妊娠糖尿病20%，生育生育27.46XY,DSD(男性假两性畸形男性假两性畸形 )雄激素合成障碍雄激素合成障碍l 先天性肾上腺增生（17OHD，3HSD，StAR）l LHR缺陷症l 17HSD缺陷症l 5还原酶缺陷症 雄激素不敏感雄激素不敏感l 雄激素受体缺陷 睾丸睾丸发育障碍育障碍l SRY,WT1,SOX9,SF1,DSS低低促性腺激素性腺功能减退促性腺激素性腺功能减退症46XX,DSD(女性假两性畸形女性假两性畸形)雄激素合成雄激素合成过多多l 先天性肾上腺增生（21OHD，11OHD）l C19芳香化酶缺乏卵巢卵巢发育障碍育障碍l SRY转位，RSPO1，FOXL2性染色体性染色体DSDDSDl 46XO（Turner）l 47XXY（Klinefelter)性性发育异常分育异常分类Pediatrics 200628.29.