再生障碍性贫血ppt课件.ppt

再生障碍性贫血 业务学习1 1.再生障碍性贫血n n再生障碍性贫血（aplasticanemia,AA，再障）是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。临床上骨髓穿刺及骨髓活检等检查用于确诊再障。再障罕有自愈者，一旦确诊，应积极治疗。2 2.流行病学 n n再障年发病率在欧美为4.713.7/106，日本为14.724.0/106，我国为7.4/106，总体来说亚洲的发病率高于欧美；发病年龄呈现10-25岁及60岁两个发病高峰，没有明显的男女性别差异。3 3.疾病分型 n n（1）重型再障-I型（severeaplasticanemia,SAA-I）；n n（2）重型再障-型（severeaplasticanemia,SAA-）；n n（3）轻型再障。4 4.发病原因n n某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。5 5.发病机制n n传统学说认为，在一定遗传背景下，再障作为一组异质性“综合征”可能通过三种机制发病：原、继发性造血干/祖细胞（“种子”）缺陷、造血微环境（“土壤”）及免疫（“虫子”）异常。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。6 6.临床表现n n国国际际上，再障分上，再障分为为重、重、轻轻型，我国相型，我国相应应的分型是急性和慢性再障，的分型是急性和慢性再障，主要主要临临床表床表现为贫现为贫血、出血及感染。一般没有淋巴血、出血及感染。一般没有淋巴结结及肝脾及肝脾肿肿大。大。n n1 1贫贫血：有血：有苍苍白、乏力、白、乏力、头头昏、心悸和气短等症状。急重型者多昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈呈进进行性加重，而行性加重，而轻轻型者呈慢性型者呈慢性过过程。程。n n2 2感染：以呼吸道感染最常感染：以呼吸道感染最常见见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革肤粘膜感染等。感染菌种以革兰兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为为主，常合并主，常合并败败血症。急重型者多有血症。急重型者多有发热发热，体温在，体温在39oC39oC以上，个以上，个别别患者自患者自发发病到死亡均病到死亡均处处于于难难以控制的高以控制的高热热之中。之中。轻轻型者高型者高热热比重比重型少型少见见，感染相，感染相对对易控制，很少持易控制，很少持续续1 1周以上。周以上。n n3 3出血：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内出血：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏脏出血。皮肤表出血。皮肤表现为现为出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、龈龈血、眼血、眼结结膜出血等。深部膜出血等。深部脏脏器可器可见见呕血、咯血、便血、尿血，女性有阴道呕血、咯血、便血、尿血，女性有阴道出血，其次出血，其次为为眼底出血和眼底出血和颅颅内出血，后者常危及患者生命。内出血，后者常危及患者生命。轻轻型型者出血者出血倾倾向向较轻较轻，以皮肤粘膜出血，以皮肤粘膜出血为为主，内主，内脏脏出血少出血少见见。7 7.临床表现n n虽虽然大多数再障是原然大多数再障是原发发性的，但仔性的，但仔细询问细询问病史和体格病史和体格检查检查仍可提供一些先天性再障和仍可提供一些先天性再障和继发继发性再障性再障线线索。索。n n范科尼范科尼贫贫血患者一般在血患者一般在3-143-14岁岁出出现临现临床症状，但有极床症状，但有极少数可能出少数可能出现现在在3030岁岁以后。在儿童及年以后。在儿童及年轻轻的患者如果的患者如果出出现现身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能为为范科尼范科尼贫贫血。先天性角化不良患者，中位血。先天性角化不良患者，中位发发病年病年龄约龄约7 7岁岁，有黏膜白斑病、指甲有黏膜白斑病、指甲营营养障碍及皮肤色素沉着。肝炎养障碍及皮肤色素沉着。肝炎相关性再障多在相关性再障多在发发病前病前2-32-3个月有黄疸史和肝炎史。个月有黄疸史和肝炎史。n n虽虽然然证证据不据不够够确确凿凿，但，但许许多多药药物及化学物物及化学物质质都和再障都和再障的的发发病存在一定关系。病存在一定关系。应详细应详细患者患者发发病前病前6 6个月内的个月内的用用药药史、化学物及毒物接触史和暴露史。史、化学物及毒物接触史和暴露史。8 8.辅助检查 n n1 1全血全血细细胞胞计计数、网数、网织红细织红细胞胞计计数、血涂片数、血涂片n n再障全血再障全血细细胞胞计计数表数表现为现为两系或三系血两系或三系血细细胞减少，成熟淋巴胞减少，成熟淋巴细细胞比例正常或相胞比例正常或相对对增多。血增多。血红红蛋白水平、中性粒蛋白水平、中性粒细细胞胞绝对值绝对值及血小板及血小板计计数成比例的降低，但在再障数成比例的降低，但在再障早期可表早期可表现为现为一系减少，常常是血小板减少。一系减少，常常是血小板减少。n n贫贫血常伴网血常伴网织红细织红细胞减少，多数再障是正胞减少，多数再障是正细细胞正色素性胞正色素性贫贫血，少部分可血，少部分可见见到大到大红红细细胞以及胞以及红细红细胞不均一性。中性粒胞不均一性。中性粒细细胞无病胞无病态态造血，胞造血，胞浆浆可可见见中毒中毒颗颗粒。血小板粒。血小板数量减少，但涂片中无异常血小板。数量减少，但涂片中无异常血小板。n n胎儿血胎儿血红红蛋白水平蛋白水平测测定定对对于判断成人再障者是否于判断成人再障者是否为遗传为遗传性也有重要意性也有重要意义义。n n2 2骨髓骨髓检查检查n n骨髓穿刺及骨髓活骨髓穿刺及骨髓活检检是必需的是必需的检查检查。n n多部位（不同平面）骨髓增生减低，可多部位（不同平面）骨髓增生减低，可见较见较多脂肪滴，粒、多脂肪滴，粒、红红系及巨核系及巨核细细胞减少，胞减少，淋巴淋巴细细胞及网状胞及网状细细胞、胞、浆细浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。红红系可系可见见病病态态造血，造血，不能以此不能以此诊诊断断为为MDSMDS。n n骨髓活骨髓活检检至少取至少取2cm2cm标标本，本，显显示造血示造血组织组织减少。骨髓活减少。骨髓活检检可以可以评评估估细细胞比例、残胞比例、残存造血存造血组织组织情况，及是否存在骨髓浸情况，及是否存在骨髓浸润润、骨髓、骨髓纤维纤维化等至关重要。多数再障表化等至关重要。多数再障表现现为为全切片增生减低，少数可全切片增生减低，少数可见见局灶性增生灶。再障患者的骨髓活局灶性增生灶。再障患者的骨髓活检检中网硬蛋白不中网硬蛋白不增加亦无异常增加亦无异常细细胞。胞。9 9.诊断n n（1 1）全血）全血细细胞减少，网胞减少，网织红细织红细胞胞0.010.01，淋巴，淋巴细细胞比例增高。血胞比例增高。血象象满满足至少下列足至少下列2 2项项：（：（1 1）血）血红红蛋白蛋白100g/l100g/l（2 2）血小板）血小板50109/L50109/L（3 3）中性粒）中性粒细细胞胞1.5109/L1.5109/L。n n（2 2）一般无肝脾）一般无肝脾肿肿大。大。n n（3 3）骨髓多部位增生减低）骨髓多部位增生减低(正常的正常的50%)50%)或重度减低或重度减低(6565岁岁）、代）、代偿偿反反应应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热发热、疼痛等）、氧气、疼痛等）、氧气供供应应缺乏加重（如失血、肺炎等），缺乏加重（如失血、肺炎等），这这些情况下，可放些情况下，可放宽输宽输注注阈值阈值，不必，不必Hb60g/LHb60g/L。尽量。尽量输输注注输红细输红细胞，全血无胞，全血无红细红细胞胞时时可以考可以考虑虑，具体量随病情而定。，具体量随病情而定。即使再障患者白即使再障患者白细细胞或胞或/及血小板数减少，其及血小板数减少，其贫贫血都血都应该输浓缩红细应该输浓缩红细胞，而不是胞，而不是输输全血。有全血。有发发生心力衰竭生心力衰竭风险风险者，控制者，控制输输注速度，注速度，2 24 4小小时时予以予以1 1个个单单位位红细红细胞胞（最好是（最好是浓缩红细浓缩红细胞），可适当予以利尿胞），可适当予以利尿剂剂。拟拟行异基因造血干行异基因造血干细细胞移植者胞移植者应输应输注注经辐经辐照后的照后的红细红细胞和血小板。胞和血小板。n n建建议议存在血小板消耗危存在血小板消耗危险险因素者因素者 感染、出血、使用抗生素或抗胸腺感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细细胞免疫球蛋胞免疫球蛋白白/抗淋巴抗淋巴细细胞免疫球蛋白（胞免疫球蛋白（ATG/ALGATG/ALG）等）等 或急性期的重型再障者或急性期的重型再障者预预防性防性输输注点注点为为20109/L20109/L，而病情，而病情稳稳定者定者预预防性防性输输注点注点为为10109/L10109/L。活。活动动性出血可能性出血可能发发展展为为大出血，大出血，应输应输注注浓缩浓缩血小板。已血小板。已发发生生严严重出血，内重出血，内脏脏如胃如胃肠肠道出血、血尿，道出血、血尿，或伴有或伴有头头痛、呕吐、痛、呕吐、颅压颅压增高的症状，增高的症状，颅颅内出血内出血时时，应应即刻即刻输输注注浓缩浓缩血小板。血小板。输输注注单单采或采或浓缩浓缩血小板。血小板。1818.疾病治疗n n应应尽量减少尽量减少输输血，延血，延长输长输血血间间期，避免期，避免发发生生输输血性血色病。血性血色病。n n为为减少同种异体免疫、减少同种异体免疫、输输血血传传播性疾病的播性疾病的风险风险，建，建议输议输注去除白注去除白细细胞的胞的红细红细胞和胞和血小板。血小板。产产生抗血小板抗体，生抗血小板抗体，导导致无效致无效输输注者注者应输应输注注HLAHLA配型相合的的血小板。配型相合的的血小板。家庭成家庭成员员之之间间直接供直接供应应血及血小板是可以使受血者被致敏，而血及血小板是可以使受血者被致敏，而对对家庭成家庭成员员造血干造血干细细胞供者胞供者发发生移植物排斥反生移植物排斥反应风险显应风险显著增高。但患者著增高。但患者产产生多种生多种HLAHLA抗体而又急需抗体而又急需血小板，而某个家庭成血小板，而某个家庭成员员能能够够提供最相合的血小板，可以作提供最相合的血小板，可以作为为例外情况例外情况紧紧急急输输注注用。用。n n预预防出血除防出血除输输注血小板外，使用保持口腔注血小板外，使用保持口腔卫卫生、口服止血生、口服止血药药物、雄激素激素控制物、雄激素激素控制月月经经等措施，也有所帮助。等措施，也有所帮助。n n骨髓移植者及受者的骨髓移植者及受者的CMVCMV均均为为阴性，阴性，则应继续则应继续予患者予患者输输注注CMVCMV阴性的血液制品。阴性的血液制品。n nATGATG治治疗疗期期间间及治及治疗疗后是否一定要后是否一定要输输注注辐辐照血制品尚缺乏循照血制品尚缺乏循证证医学医学证证据。据。n n对对于粒缺患者危及生命者可以于粒缺患者危及生命者可以输输注白注白细细胞，粒胞，粒细细胞胞输输注注辅辅助抗生素治助抗生素治疗疗可取得可取得较较好的好的疗疗效。粒效。粒细细胞胞输输注的治注的治疗疗量量为为最少最少1 1次次11010/11010/次，可使成人的血液循次，可使成人的血液循环环中白中白细细胞增加胞增加21092109左右。粒左右。粒细细胞胞输输注的指征注的指征为为：中性粒：中性粒细细胞持胞持续续0.5109/L0.5109/L，不能控制的，不能控制的细细菌和真菌感染或伴感染征象患者菌和真菌感染或伴感染征象患者经经广广谱谱抗生素及抗生素及抗真菌等治抗真菌等治疗疗4848小小时时以上仍无以上仍无疗疗效，骨髓髓系效，骨髓髓系细细胞低增生。粒胞低增生。粒细细胞半衰期短（胞半衰期短（6 68 8小小时时），需），需连续输连续输注，一般注，一般为为5 57 7天。天。输输注粒注粒细细胞愈多，在感染灶内分布亦胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故愈多，效果愈好，故应应保保证证数量足数量足够够。白。白细细胞胞输输注相关并注相关并发发症如症如发热发热、HLAHLA同种同种异体免疫反异体免疫反应应和和输输血相关性肺血相关性肺损伤损伤等等应应被确切关注和被确切关注和预预防。防。1919.疾病治疗n n造血生造血生造血生造血生长长因子因子因子因子n n仅仅使用使用G-CSFG-CSF、EPOEPO等造血生等造血生长长因子因子对对再障患者行促造血治再障患者行促造血治疗疗，临临床无床无显显著效果，因此而延著效果，因此而延误误免疫抑制治免疫抑制治疗疗或骨髓移植等有效治或骨髓移植等有效治疗疗手段很不手段很不值值得。得。n n皮下注射皮下注射G-CSF5g/kg/dG-CSF5g/kg/d，可能刺激骨髓中残留的粒，可能刺激骨髓中残留的粒细细胞或者胞或者粒粒细细胞的功能，但不推荐将胞的功能，但不推荐将GM-CSFGM-CSF应应用于再障患者重症感染的用于再障患者重症感染的治治疗疗，因，因为为其可能其可能导导致致严严重出血及其他重出血及其他严严重毒性反重毒性反应应。G-CSFG-CSF对对造血干造血干/祖祖细细胞有胞有动员动员作用，而造血作用，而造血细细胞胞进进入入细细胞周期后胞周期后对对免疫因免疫因素素损伤损伤敏感性增加，有敏感性增加，有鉴鉴于此，于此，长长期大量使用期大量使用G-CSFG-CSF应应在使用了在使用了足足够够的免疫抑制治的免疫抑制治疗疗的前提下。的前提下。n n初步初步资资料料显显示示ISTIST联联合合G-CSFG-CSF或或/和和EPOEPO治治疗疗重型再障能重型再障能够够减少感减少感染几率，最染几率，最终终提高生存率，提高生存率，值值得得进进行多中心前瞻性行多中心前瞻性对对照研究。但照研究。但是是长长期使用造血生期使用造血生长长因子的安全性尚未建立。因子的安全性尚未建立。n nIL-11IL-11或或TPOTPO在再障患者中促在再障患者中促进进巨核巨核细细胞和血小板生胞和血小板生长长的作用仍有的作用仍有待待证实证实。2020.疾病治疗n n其他保其他保其他保其他保护护措施措施措施措施n n预预防感染防感染应应注意注意饮饮食及食及环环境境卫卫生，重型再障保生，重型再障保护护性隔离；避免出血，防性隔离；避免出血，防止外止外伤伤及及剧剧烈活烈活动动；杜；杜绝绝接触危接触危险险因素，包括因素，包括对对骨髓有骨髓有损伤损伤作用和抑制作用和抑制血小板功能的血小板功能的药药物；必要的心理物；必要的心理护护理。理。n n再障患者可以再障患者可以发发生生细细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严严重和重和长长期的中性粒期的中性粒细细胞减少可以胞减少可以发发生致命性的曲霉菌感染。生致命性的曲霉菌感染。对对于中性粒于中性粒细细胞胞0.2109/L11小小时时行静脉行静脉试验试验，观观察是否有察是否有严严重全重全身反身反应应或是或是过过敏反敏反应应，发发生者生者则则ATGATG不能不能输输注。猪注。猪ATGATG常常备备有皮有皮试试用用药药，但多呈，但多呈阳性。阳性。n n每天用每天用ATGATG之前之前3030分分钟钟先静滴糖皮先静滴糖皮质质激素和口服抗激素和口服抗组组胺胺药药物。每日糖皮物。每日糖皮质质激素激素应应用用总总量以量以泼泼尼松尼松1mg/kg/d1mg/kg/d换换算算为为甲甲泼泼尼松尼松龙龙、地塞米松或、地塞米松或氢氢化考的松，化考的松，经经另一另一静脉通道与静脉通道与ATGATG同步同步输输注。急性副作用包括超敏反注。急性副作用包括超敏反应应、发热发热、僵直、皮疹、高血、僵直、皮疹、高血压压或低血或低血压压及液体潴留。患者床旁及液体潴留。患者床旁应备应备气管切开包、气管切开包、肾肾上腺素。上腺素。n n用用药药期期间间尽量尽量维维持血小板持血小板计计数在数在20109/L20109/L，输输ATGATG之前之前应该应该保保证证血小板足血小板足够够数量，不能在数量，不能在输输注注ATGATG的同的同时输时输注血小板。注血小板。n n血清病一般出血清病一般出现现在在ATGATG治治疗疗后的第后的第7 7到到1414天。因此糖皮天。因此糖皮质质激素足量用至激素足量用至1515天，随天，随后减量，后减量，2 2周后减完。出周后减完。出现现血清病者，症状包括关血清病者，症状包括关节节痛、肌痛、皮疹、痛、肌痛、皮疹、轻轻度蛋白尿度蛋白尿和血小板减少，和血小板减少，则则静脉静脉应应用激素冲用激素冲击击治治疗疗，每日，每日总总量以量以泼泼尼松尼松1mg/kg/d1mg/kg/d换换算算为为氢氢化可的松或甲化可的松或甲泼泼尼松尼松龙给龙给予，根据患者情况予，根据患者情况调调整激素用量和整激素用量和疗疗程。程。2626.疾病治疗n nCsACsA口服口服3-5mg/kg/d3-5mg/kg/d，可以与，可以与ATGATG联联合治合治疗疗，一同开始，或在停用糖皮，一同开始，或在停用糖皮质质激素激素后，即后，即ATGATG后后4 4周使用。周使用。CsACsA一般目一般目标标血血药浓药浓度（谷度（谷浓浓度）是成人度）是成人150-250g/l150-250g/l、儿童、儿童100-150g/l100-150g/l。CsACsA治治疗疗再障的具体血再障的具体血药浓药浓度并不明确，治度并不明确，治疗浓疗浓度窗比度窗比较较大，需要个体化大，需要个体化调调整整浓浓度，兼度，兼顾疗顾疗效和效和药药物不良反物不良反应应。儿童再障研究。儿童再障研究发现发现高高浓浓度度的的CsACsA不能相不能相应应提高提高疗疗效，反而增加了效，反而增加了药药物毒性。物毒性。CsACsA减量减量过过快会增加复快会增加复发风险发风险，一般推荐一般推荐疗疗效达平台期后持效达平台期后持续续服服药药至少至少1212个月，随后个月，随后缓缓慢减慢减药药，每月减量不超，每月减量不超过过10%10%。服用。服用CsACsA期期间应间应定期定期检测检测血血压压、肝、肝肾肾功能。功能。n n第一次第一次ATGATG治治疗疗无效或是复无效或是复发发患者推荐第二次使用患者推荐第二次使用ATGATG治治疗疗。两次。两次间间隔不能少于隔不能少于3 3个月，最好个月，最好6 6个月，因个月，因为为多数患者多数患者3-63-6个月左右才个月左右才显显示示疗疗效。前次治效。前次治疗疗疗疗效佳者，效佳者，再次治再次治疗疗多数依然敏感，但多数依然敏感，但疗疗效不良者再次治效不良者再次治疗疗起效可能不大。第二个起效可能不大。第二个疗疗程程ATGATG，一般，一般选择选择另一来源的另一来源的ATGATG，以减少，以减少过过敏反敏反应应和血清病机会。和血清病机会。n nISTIST在老年患者中的在老年患者中的应应用用n nATGATG治治疗疗再障无年再障无年龄龄限制，但老年再障患者治限制，但老年再障患者治疗疗前要前要评评估合并症，排除低增生性估合并症，排除低增生性MDSMDS。老年再障患者使用。老年再障患者使用ATGATG治治疗疗增加出血、感染和心血管事件的增加出血、感染和心血管事件的风险风险，需要，需要评评价循价循环环衰竭、肝衰竭、肝脏脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损损和前列腺和前列腺损损害等方面的害等方面的问问题题。CsACsA治治疗鉴疗鉴于于肾肾毒性和高血毒性和高血压压的的风险风险，建，建议议血血药浓药浓度在度在100-150g/L100-150g/L之之间间。加用雄激素加用雄激素对对于老年患者会有一定帮助。于老年患者会有一定帮助。对对于不适宜于不适宜ISTIST治治疗疗的老年患者的老年患者应给应给予予最佳的支持治最佳的支持治疗疗。2727.疾病治疗n n疗疗效判断效判断n n由于由于难难以以对对比有效率，因此以前没有公比有效率，因此以前没有公认认的免疫抑制治的免疫抑制治疗疗疗疗效判定效判定标标准。新的准。新的疗疗效效评评定定标标准近期被再障准近期被再障专专家委家委员员会所会所认认可，可，疗疗效效评评判判应该应该是没有使用造血因子的是没有使用造血因子的患者，至少患者，至少间间隔隔4 4周的两次或更多次血周的两次或更多次血细细胞胞计计数。数。n nATGATG治治疗疗后的随后的随访访n n接受接受ATGATG和和CsACsA治治疗疗的患者的患者应应密切随密切随访访，定期，定期查查血常血常规规以便以便发现发现复复发发或是演或是演变为变为克隆性疾病如克隆性疾病如PNHPNH、MDSMDS和和AMLAML。ATGATG治治疗疗后后3-43-4个月个月应该筛查应该筛查PNHPNH。如果血。如果血细细胞胞计计数和血涂片提示复数和血涂片提示复发发或其他异常或其他异常则应进则应进一步做骨髓一步做骨髓遗传遗传学学检查检查。仔。仔细检查细检查血血片有助于片有助于发现发现MDSMDS。建。建议议所有的患者每年所有的患者每年进进行行PNHPNH筛查筛查。再障患者。再障患者应该应该定期随定期随访访，了解是否复了解是否复发发或是演或是演变为变为克隆性疾病如克隆性疾病如MDSMDS、白血病、白血病、PNHPNH和和实实体体肿肿瘤。儿童患瘤。儿童患者达到成人者达到成人阶阶段后段后转转入成人管理模式入成人管理模式继续继续随随访访。n n（2 2）异基因造血干）异基因造血干细细胞移植胞移植n n初初诊诊再障患者首再障患者首选选同胞异基因骨髓移植同胞异基因骨髓移植应应符合下列条件：（符合下列条件：（1 1）重症或极重症再障）重症或极重症再障患者；（患者；（2 2）年）年龄龄3030岁岁；（；（3 3）有）有HLAHLA相合的同胞供者。相合的同胞供者。n n重型再障同胞相合骨髓移植治重型再障同胞相合骨髓移植治疗疗后后长长期生存期生存约约75%-90%75%-90%。以。以环环磷磷酰酰胺和胺和ATGATG预预处处理，植入失理，植入失败败率率约约4%-14%4%-14%。虽虽然急性移植物抗宿主病（然急性移植物抗宿主病（aGVHDaGVHD）较较少少见见，慢性慢性GVHDGVHD达达30%-40%30%-40%，成，成为为影响患者影响患者远远期生活期生活质质量的主要量的主要问题问题。移植前。移植前应应用用免疫抑制免疫抑制剂剂治治疗疗可增加移植排斥反可增加移植排斥反应应。2828.疾病治疗n nHLAHLA相合同胞骨髓移植重型再障的年相合同胞骨髓移植重型再障的年龄龄上限尚存在争上限尚存在争议议，与年，与年龄龄小于小于3030岁岁者比者比较较，年年龄龄大于大于3030岁岁者效果差，者效果差，4040岁岁以上更差。年以上更差。年龄龄在在30-4030-40岁岁之之间间的患者是用的患者是用ATGATG联联合合CsACsA行行ISTIST，还还是骨髓移植依患者是骨髓移植依患者经济经济状况、心理状况及所状况、心理状况及所获获得的医得的医疗疗条件定。条件定。年年龄龄超超过过4040岁岁的重型再障，在的重型再障，在ATGATG联联合合CsACsA治治疗疗失失败败后，采用后，采用HLAHLA相合同胞骨髓相合同胞骨髓移植，移植，鉴鉴于移植于移植风险风险增加，建增加，建议议于有于有经验经验的中心的中心进进行。行。n n推荐使用骨髓干推荐使用骨髓干细细胞而非胞而非G-CSFG-CSF动员动员的外周血干的外周血干细细胞，外周血干胞，外周血干细细胞移植在年胞移植在年轻轻患者更易患者更易发发生慢性生慢性GVHDGVHD，生存率方面明，生存率方面明显显低于骨髓干低于骨髓干细细胞移植。儿童同胞供者胞移植。儿童同胞供者获获取骨髓干取骨髓干细细胞胞较较外周血干外周血干细细胞更胞更为为容易，且可以避免容易，且可以避免应应用用G-CSFG-CSF。n n回回输细输细胞建胞建议议至少至少31083108单单个核个核细细胞胞/kg/kg，CD34+CD34+细细胞至少胞至少3106/kg3106/kg。n n性性别别的影响最近被一的影响最近被一项项大型回大型回顾顾性研究所性研究所评评估，供受者性估，供受者性别别一致的生存率一致的生存率较较供受供受者性者性别别不匹配明不匹配明显显增高，男受者女供者增高，男受者女供者严严重重GVHDGVHD风险风险增加，而女受者男供者增加，而女受者男供者则则移植物排斥移植物排斥风险风险增加。增加。预处预处理理应应用用ATGATG有助于消除供有助于消除供/受者受者间间性性别别不一致所不一致所带带来的来的负负面影响。面影响。n n与骨髓移植相比，与骨髓移植相比，脐带脐带血移植血移植发发生急慢性生急慢性GVHDGVHD的的风险风险更低。没有更低。没有HLAHLA相合同胞相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑虑做做脐带脐带血移植。成人再障患者目前血移植。成人再障患者目前正在正在试试行双份行双份脐带脐带血移植，面血移植，面临临的最主要的最主要问题问题是植入失是植入失败败。2929.疾病治疗n n年年龄龄303030岁岁患者的患者的预处预处理理n n30-5030-50岁间岁间重型再障目前尚无最佳重型再障目前尚无最佳预处预处理方案。理方案。n n年年龄龄4040岁岁者者应该应该接受减低接受减低强强度的度的预处预处理：理：环环磷磷酰酰胺胺1200mg/m21200mg/m2、氟达拉、氟达拉滨滨120mg/m2120mg/m2联联合合ATGATG或是抗或是抗CD52CD52单单抗。抗。30-4030-40岁岁的患者可以考的患者可以考虑虑采用采用类类似方案。似方案。n n使用照射做使用照射做预处预处理理虽虽然能降低排斥反然能降低排斥反应应，但，但对对生存率没有影响而且增加以后患生存率没有影响而且增加以后患实实体瘤的体瘤的风险风险及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生长长和和发发育，因此，不推荐育，因此，不推荐照射做照射做预处预处理。理。n n大大剂剂量量环环磷磷酰酰胺胺预处预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福达拉前保存精子。以福达拉滨滨做做预处预处理者，目前尚缺乏理者，目前尚缺乏对对生育影响生育影响资资料，建料，建议议移植前移植前告知患者，是否保存精子或卵告知患者，是否保存精子或卵细细胞。非照射胞。非照射预处预处理者，理者，继发肿继发肿瘤的瘤的风险风险很低。很低。n n再障患者骨髓移植后易再障患者骨髓移植后易发发生生迟发迟发性植入失性植入失败败，此，此时时嵌合状嵌合状态检测态检测受者受者细细胞比例胞比例10%10%或或15%15%持持续续增加超增加超过过3 3个月，可能与个月，可能与CsACsA停停药过药过早或早或药药物物浓浓度不度不够够有关。有关。推荐治推荐治疗剂疗剂量的量的CsACsA需要持需要持续续服用服用9 9个月，然后在个月，然后在3 3个月内逐个月内逐渐渐减量至停减量至停药药。CsACsA血血药浓药浓度成人度成人维维持在持在250-350g/L250-350g/L，儿童在，儿童在150-250g/L150-250g/L。CsACsA减量期减量期间应该间应该检测检测嵌合情况，若嵌合情况，若PCRPCR法嵌合度法嵌合度显显示受者示受者细细胞比例增加胞比例增加则则移植物排斥移植物排斥风险风险增加，增加，此此时时CsACsA不可减量。不可减量。3131.疾病治疗n n无关供者骨髓移植无关供者骨髓移植n n满满足下列足下列标标准的患者可以考准的患者可以考虑虑相合的无关供体骨髓移植：相合的无关供体骨髓移植：n na a有完全相合（在有完全相合（在DNADNA水平水平类类抗原和抗原和类类抗原）供者抗原）供者n nb b年年龄龄5050岁岁者（若者（若50-6050-60岁间岁间，须须一般状况良好）一般状况良好）n nc c重症或极重症再障患者重症或极重症再障患者n nd d没有没有HLAHLA相合的同胞供者相合的同胞供者n ne e至少一次至少一次ATGATG和和CsACsA联联合治合治疗疗失失败败n nf f骨髓移植骨髓移植时时没有活没有活动动性感染和出血性感染和出血n n无无论给论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2 2次次ATGATG治治疗疗都需要慎重考都需要慎重考虑虑，尤其是，尤其是临临床症状床症状较轻较轻的患者。由于近的患者。由于近5-105-10年相合的无关供者骨髓移年相合的无关供者骨髓移植治植治疗获疗获得性再障的得性再障的疗疗效有了明效有了明显显改善，无关供者骨髓移植可以不再作改善，无关供者骨髓移植可以不再作为为两两疗疗程程ATGATG治治疗疗无效的最后无效的最后补补救措施。持救措施。持续应续应用用ATGATG治治疗疗无效者，易无效者，易感染感染发发生生脓脓毒血症、毒血症、铁铁超超负负荷致患者一般状况持荷致患者一般状况持续恶续恶化，化，导导致移植成功致移植成功率的降低。率的降低。鉴鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险风险，需要在有相关，需要在有相关经经验验的中心的中心进进行移植。行移植。3232.疾病治疗n n目前推荐年目前推荐年轻轻患者的患者的预处预处理理为为（1 1）环环磷磷酰酰胺胺300mg/m24300mg/m24；（；（2 2）福达拉）福达拉滨滨3030mg/m24mg/m24；（；（3 3）ATG3.75mg/kg4(ATG3.75mg/kg4(或是阿或是阿伦单伦单抗抗0.2mg/kg0.2mg/kg至最大至最大剂剂量量10mg/kg5)10mg/kg5)；（；（4 4）CsA1mg/kg/dCsA1mg/kg/d第第-6-6天到天到-2-2天，后改天，后改为为2mg/kg/d2mg/kg/d第第-1-1天到天到+20+20天其后改天其后改为为8mg/kg/d8mg/kg/d口服；（口服；（5 5）如果用）如果用ATGATG代替阿代替阿伦单伦单抗，抗，则则甲氨喋呤甲氨喋呤10mg/m2+110mg/m2+1天，天，8mg/m28mg/m2第第+3+3、+6+6天。老年患者减少天。老年患者减少ATGATG用量加用用量加用200cGy200cGy全身照射。目前骨髓移植治全身照射。目前骨髓移植治疗疗重症再障重症再障专专家家组组建建议议在儿童及年在儿童及年轻轻患者中患者中避免照射，即使是低避免照射，即使是低剂剂量照射也量照射也应应避免，代之以氟达拉避免，代之以氟达拉滨滨。老年患者。老年患者给给予低予低剂剂量量的照射可能的照射可能对对降低排斥反降低排斥反应应有益。有益。n n（3 3）其他）其他药药物物n n无骨髓移植的大无骨髓移植的大剂剂量量环环磷磷酰酰胺胺n n无骨髓移植的大无骨髓移植的大剂剂量量环环磷磷酰酰胺（胺（45mg/kg445mg/kg4）治）治疗疗初初诊诊的再障患者，与的再障患者，与经经典的典的ATGATG和和CsACsA联联合治合治疗组疗组相比，由于相比，由于环环磷磷酰酰胺胺导导致早期死亡及全身感染使得研究早致早期死亡及全身感染使得研究早期期终终止。大止。大剂剂量量环环磷磷酰酰胺引起患者全血胺引起患者全血细细胞减少期延胞减少期延长长而而导导致致输输血及血小板增加、血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对对ATGATG耐耐药药的患者，的患者，约约70%70%应应用大用大剂剂量量环环磷磷酰酰胺有效，但是并不能消除复胺有效，但是并不能消除复发发、存在的、存在的PNHPNH克隆及演克隆及演变为迟发变为迟发MDSMDS的危的危险险。n n由于其由于其严严重的毒性及高致死率，大重的毒性及高致死率，大剂剂量量环环磷磷酰酰胺不能用于不做骨髓移植的初胺不能用于不做骨髓移植的初诊诊患患者或是者或是ATGATG联联合合CsACsA治治疗疗失失败败的患者。的患者。3333.疾病治疗n n麦考酚酸麦考酚酸吗吗乙乙酯酯（MMFMMF）能）能够够抑制抑制B B和和T T淋巴淋巴细细胞增殖，已被胞增殖，已被应应用于治用于治疗疗和和预预防器官移植的排斥反防器官移植的排斥反应应和治和治疗疗自身免疫性疾病如自身免疫性疾病如溃疡溃疡性性结肠结肠炎、炎、类类风风湿关湿关节节炎和系炎和系统统性硬化症。性硬化症。对对于于该药该药的研究主要集中于治的研究主要集中于治疗疗复复发发性再性再障，多个中心的研究表明麦考酚酸障，多个中心的研究表明麦考酚酸吗吗乙乙酯对酯对治治疗疗复复发发性再障无效。性再障无效。n n普普乐乐可复（可复（FK506FK506）与）与CsACsA抑制抑制T T细细胞活化的信号通路相同，也更胞活化的信号通路相同，也更强强。FK506FK506的的肾肾毒性小于毒性小于CsACsA，且无牙，且无牙龈龈增生，因此被用来替增生，因此被用来替换换CsACsA用于再用于再障的治障的治疗疗，初步效果令人鼓舞，初步效果令人鼓舞，值值得得临临床探索。床探索。n n雷帕雷帕酶酶素在抑制素在抑制T T细细胞免疫与胞免疫与CsACsA有有协协同作用，但是最新的同作用，但是最新的临临床研究床研究显显示，示，在在ATG+CsAATG+CsA基基础础上加用雷帕上加用雷帕酶酶素不能提高患者的治素不能提高患者的治疗疗反反应应率。雷帕率。雷帕酶酶素素+CsA+CsA治治疗难疗难治治/复复发发再障的研究正在开展。再障的研究正在开展。n n抗抗CD52CD52单单抗正在抗正在临临床床试验试验中。中。n n雄激素可以刺激骨髓雄激素可以刺激骨髓红红系造血，减系造血，减轻轻女性月女性月经经出血，是再障治出血，是再障治疗疗的基的基础础用用药药。在我国。在我国创创用大用大剂剂量雄激素治量雄激素治疗疗再障后，女性再障因子再障后，女性再障因子宫宫出血死亡出血死亡极大地下降。雄激素有肝极大地下降。雄激素有肝脏脏毒性，毒性，产产期使用有肝癌期使用有肝癌报报道，道，应应定期定期检测检测肝肝功能和肝功能和肝脏脏超声。超声。对对于女性患者，要于女性患者，要说说明雄激素有男性化作用。明雄激素有男性化作用。3434.护理目标 n n（1）让患者和家属了解再障的发病原因、临床表现、治疗和护理要点。（2）患者正确面对，树立战胜疾病的信心，保持良好心态，配合治疗。（3）使患者体温正常，无感染表现。（4）减少患者出血的危险，无出血症状。（5）通过饮食指导，使患者摄入充足的营养，提高身体抵抗力，增进体力。（6）让患者了解雄激素的副作用，减轻顾虑，坚持用药。3535.护理措施 n n疾病知识指导向患者及家属讲述再障原因导致，临床表现以贫血、出血、感染为主，病程长，鼓励患者坚持治疗会有好转或治愈可能。3636.护理措施n n心理护理给患者提供安静舒适的医疗生活环境，防止语言、行为的不良刺激，特别要避免患者产生抵触情绪和逆反心理。运用心理疏导疗法，以准确、鲜明、恰当的语言进行分析、说明，引导患者从不愿合作到愿意合作，使消极情绪向积极配合的过程转化，与患者建立良好的护患关系，增强信任感。3737.护理措施n n预预防感染的防感染的护护理理 由于患者骨髓增生极度低下，造成由于患者骨髓增生极度低下，造成免疫功能低下，易免疫功能低下，易发发生感染，采取主要生感染，采取主要预预防感染措施防感染措施有有:（1 1）让让患者住患者住单间单间，采取保，采取保护护性隔离，性隔离，严严禁探禁探视视。（2 2）房）房间间每日定每日定时时开窗通开窗通风风，保持空气清新，每晚，保持空气清新，每晚用紫外用紫外线线消毒消毒2 2次。（次。（3 3）口腔）口腔护护理理:早晚用早晚用5%5%碳酸碳酸氢钠氢钠棉球擦拭口腔和棉球擦拭口腔和齿龈齿龈，嘱患者三餐后漱口。，嘱患者三餐后漱口。（4 4）皮肤）皮肤护护理理:保持皮肤清保持皮肤清洁洁，每日用温水擦拭，勤，每日用温水擦拭，勤换换内、衣内、衣裤裤。（。（5 5）会阴部）会阴部护护理理:每晚用每晚用1 1 50005000高高锰锰酸酸钾钾溶液坐浴，以保持会阴部清溶液坐浴，以保持会阴部清洁洁。（。（6 6）严严密密观观察察感染症状，如有不感染症状，如有不规则发热规则发热、咽痛、咳嗽、腹泻等，、咽痛、咳嗽、腹泻等，应应及及时报时报告医生，以便