ALS的诊断与治疗ppt课件.ppt

肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗诊断与治疗一、肌萎缩侧索硬化一、肌萎缩侧索硬化（ALS）二、进行性脊肌萎缩二、进行性脊肌萎缩（SMA）三、原发性侧索硬化三、原发性侧索硬化（PLS）四、进行性球麻痹（四、进行性球麻痹（PBP）肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化-ALS（一）概况：1869年年Charcot首次报告，本病为全首次报告，本病为全球分布，患病率约球分布，患病率约4-6/10万人口，年发病万人口，年发病率约率约0.4-1.8/10万人口，死亡率则为万人口，死亡率则为2/10万人口。万人口。（二）发病机制：1.兴奋性氨基酸毒性作用学说：(1)兴奋性氨基酸的代谢：GluGlu是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。GluGlu是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。a.a.离子型：离子型：离子型：离子型：NMDANMDA受体受体受体受体 非非非非NMDANMDA受体受体受体受体:AMPAAMPA受体和受体和受体和受体和KA KA 受体受体受体受体 b.b.代谢型代谢型代谢型代谢型:属于属于属于属于GG蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDANMDA受体和受体和受体和受体和AMPAAMPA受体介导，受体介导，受体介导，受体介导，NMDANMDA受体对受体对受体对受体对CaCa2+2+有高通透性，由有高通透性，由有高通透性，由有高通透性，由NMDANMDA受体介导的突触反受体介导的突触反受体介导的突触反受体介导的突触反应十分缓慢；应十分缓慢；应十分缓慢；应十分缓慢；AMPAAMPA受体一般只通透受体一般只通透受体一般只通透受体一般只通透NaNa+和和和和K K+，但也有少数对但也有少数对但也有少数对但也有少数对CaCa2+2+有较高的通透性，有较高的通透性，有较高的通透性，有较高的通透性，AMPAAMPA受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中正常情况下，神经细胞胞浆中GluGlu浓度为浓度为浓度为浓度为1010mmol/Lmmol/L，而胞外而胞外而胞外而胞外GluGlu的浓度只有的浓度只有的浓度只有的浓度只有1 1umol/L umol/L。胞外胞外胞外胞外GluGlu低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性NaNa+/K/K+依赖的依赖的依赖的依赖的GluGlu转运蛋白承担的。目前，三种高亲转运蛋白承担的。目前，三种高亲转运蛋白承担的。目前，三种高亲转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性和性和性和性GluGlu转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中转运蛋白已被克隆，其中GLAST1GLAST1和和和和GLT1GLT1分布在胶质细胞，分布在胶质细胞，分布在胶质细胞，分布在胶质细胞，EAAC1EAAC1主要分布于神主要分布于神主要分布于神主要分布于神经元经元经元经元 。(2)兴奋毒性机制：19781978年，年，年，年，OlneyOlney等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。OnleyOnley将这种由将这种由将这种由将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为为为为“兴奋毒性兴奋毒性兴奋毒性兴奋毒性”。当胞外当胞外当胞外当胞外GluGlu浓度过高时，主要通过两方面浓度过高时，主要通过两方面浓度过高时，主要通过两方面浓度过高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，作用使神经元受损。首先，作用使神经元受损。首先，作用使神经元受损。首先，AMPAAMPA受体激活导受体激活导受体激活导受体激活导致致致致NaNa+大量内流，继发大量内流，继发大量内流，继发大量内流，继发ClCl-和水份的内流，使神和水份的内流，使神和水份的内流，使神和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，程较快；其次，程较快；其次，程较快；其次，NMDANMDA受体激活使受体激活使受体激活使受体激活使CaCa2+2+大量内大量内大量内大量内流，胞内流，胞内流，胞内流，胞内CaCa2+2+浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢反应，这一过程相对较慢反应，这一过程相对较慢反应，这一过程相对较慢 。当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，当胞内游离钙过多时，CaCa2+2+可进入并聚集可进入并聚集可进入并聚集可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATPATP合成合成合成合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性体中钙依赖性体中钙依赖性体中钙依赖性ATPATP酶的超常活动，酶的超常活动，酶的超常活动，酶的超常活动，ATPATP消耗增消耗增消耗增消耗增多，两者均能使多，两者均能使多，两者均能使多，两者均能使ATPATP耗竭，从而导致细胞结构耗竭，从而导致细胞结构耗竭，从而导致细胞结构耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏和功能的破坏和功能的破坏和功能的破坏 。胞内胞内胞内胞内CaCa2+2+超负荷还能激活各种降解酶，包超负荷还能激活各种降解酶，包超负荷还能激活各种降解酶，包超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶括蛋白激酶括蛋白激酶括蛋白激酶C C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、RNARNA和蛋白质，使细和蛋白质，使细和蛋白质，使细和蛋白质，使细胞死亡胞死亡胞死亡胞死亡 。(3)兴奋毒性与ALS .国内鲁明等发现国内鲁明等发现国内鲁明等发现国内鲁明等发现ALSALS病人脑脊液中病人脑脊液中病人脑脊液中病人脑脊液中GluGlu水平水平水平水平增高，这为增高，这为增高，这为增高，这为ALSALS的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直接证据接证据接证据接证据 。.RothsteinRothstein等人发现等人发现等人发现等人发现ALSALS病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖GluGlu转运蛋白的功能缺失，转运蛋白的功能缺失，转运蛋白的功能缺失，转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白GLT-1GLT-1的。这种的。这种的。这种的。这种GluGlu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALSALS病人。病人。病人。病人。.多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外代谢障碍，使胞外代谢障碍，使胞外代谢障碍，使胞外GluGlu水平增高、水平增高、水平增高、水平增高、GluGlu受体敏感受体敏感受体敏感受体敏感性增加，从而引致神经元损伤性增加，从而引致神经元损伤性增加，从而引致神经元损伤性增加，从而引致神经元损伤 。.GluGlu受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致GluGlu受体功能受体功能受体功能受体功能的异常的异常的异常的异常 。.某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。用。用。用。BOAABOAA（-N-N-乙二酰乙二酰乙二酰乙二酰-氨基氨基氨基氨基-L-L-丙氨酸）丙氨酸）丙氨酸）丙氨酸）是一种非是一种非是一种非是一种非NMDANMDA受体激动剂，它可引起锥体束、受体激动剂，它可引起锥体束、受体激动剂，它可引起锥体束、受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。BMAABMAA（-N-N-甲基甲基甲基甲基-L-L-丙氨酸）是丙氨酸）是丙氨酸）是丙氨酸）是NMDANMDA受体、受体、受体、受体、非非非非NMDANMDA受体和代谢型受体共同的激动剂，它受体和代谢型受体共同的激动剂，它受体和代谢型受体共同的激动剂，它受体和代谢型受体共同的激动剂，它可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰mRNAmRNA代谢使代谢使代谢使代谢使神经元死亡神经元死亡神经元死亡神经元死亡 。.少数家族性少数家族性少数家族性少数家族性ALSALS病人可发现病人可发现病人可发现病人可发现SOD1SOD1基因的错基因的错基因的错基因的错义突变。突变义突变。突变义突变。突变义突变。突变SOD1SOD1转基因鼠转基因鼠转基因鼠转基因鼠MNMN对对对对GluGlu介导的介导的介导的介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MNMN增高。增高。增高。增高。SOD1SOD1基因突变后，细胞内自由基产生增多、基因突变后，细胞内自由基产生增多、基因突变后，细胞内自由基产生增多、基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是MNMN对对对对GluGlu毒性敏感性毒性敏感性毒性敏感性毒性敏感性增加的原因。增加的原因。增加的原因。增加的原因。一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，一系列大规模临床实验显示，GluGlu受体拮受体拮受体拮受体拮抗剂抗剂抗剂抗剂-riluzoleriluzole可延长散发性可延长散发性可延长散发性可延长散发性ALSALS病人的生存期，病人的生存期，病人的生存期，病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALSALS的发病的发病的发病的发病密切相关。密切相关。密切相关。密切相关。2.自由基氧化损伤学说：自由基氧化损伤学说：(1)ALS与与SOD1基因突变：基因突变：ALSALS病人病人病人病人90%90%为散发性（为散发性（为散发性（为散发性（SALSSALS），），），），10%10%为家族性（为家族性（为家族性（为家族性（FALSFALS）。）。）。）。20%20%的的的的FALSFALS病人病人病人病人和和和和3%3%4%4%的的的的SALSSALS病人可检测到病人可检测到病人可检测到病人可检测到SOD1SOD1基因基因基因基因的错义突变。的错义突变。的错义突变。的错义突变。SOD1SOD1基因位于常染色体基因位于常染色体基因位于常染色体基因位于常染色体2121q21.2-21.3q21.2-21.3，迄今为止，共发现迄今为止，共发现迄今为止，共发现迄今为止，共发现8383种错义种错义种错义种错义突变。突变。突变。突变。SOD1SOD1基因突变的基因突变的基因突变的基因突变的ALSALS病人与其它病人与其它病人与其它病人与其它ALSALS病病病病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，研究这部分因此，研究这部分因此，研究这部分因此，研究这部分ALSALS的发病机制有助于全的发病机制有助于全的发病机制有助于全的发病机制有助于全面了解面了解面了解面了解ALSALS的发病机理的发病机理的发病机理的发病机理 。(2)SOD1基因突变与基因突变与Cu暴露：暴露：早先认为，早先认为，早先认为，早先认为，SOD1SOD1基因突变后，基因突变后，基因突变后，基因突变后，SOD1SOD1的活的活的活的活性降低，其清除性降低，其清除性降低，其清除性降低，其清除OO2 2 的能力下降，的能力下降，的能力下降，的能力下降，OO2 2 增多，增多，增多，增多，通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动神经元。动神经元。动神经元。动神经元。现在的观点认为，现在的观点认为，现在的观点认为，现在的观点认为，SOD1SOD1基因突变后，相应基因突变后，相应基因突变后，相应基因突变后，相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的SOD1SOD1由两由两由两由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的各含一个原子的各含一个原子的各含一个原子的CuCu和一个原子的和一个原子的和一个原子的和一个原子的ZnZn。SOD1SOD1有有有有许多许多许多许多 折叠，肽链折叠成袋形，折叠，肽链折叠成袋形，折叠，肽链折叠成袋形，折叠，肽链折叠成袋形，CuCu位于袋底，位于袋底，位于袋底，位于袋底，ZnZn位于袋口，位于袋口，位于袋口，位于袋口，ZnZn对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持CuCu的稳的稳的稳的稳定具有重要作用。定具有重要作用。定具有重要作用。定具有重要作用。SOD1SOD1基因突变后，相应酶的三维结构改基因突变后，相应酶的三维结构改基因突变后，相应酶的三维结构改基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与变，其与变，其与变，其与ZnZn的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，的亲和力下降，无法维持袋形，CuCu暴露。突变的暴露。突变的暴露。突变的暴露。突变的SOD1SOD1如果敲除了如果敲除了如果敲除了如果敲除了CuCu，则其则其则其则其毒性作用消失，进一步说明毒性作用消失，进一步说明毒性作用消失，进一步说明毒性作用消失，进一步说明“CuCu的暴露的暴露的暴露的暴露”在突在突在突在突变变变变SOD1SOD1的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用 。(3)细胞内细胞内ONOO的生成及其进一步的作的生成及其进一步的作用：用：OO2 2 在被在被在被在被SOD1SOD1清除的同时，可与清除的同时，可与清除的同时，可与清除的同时，可与NONO反应反应反应反应生成过硝酸根（生成过硝酸根（生成过硝酸根（生成过硝酸根（ONOOONOO ），这一反应速度是这一反应速度是这一反应速度是这一反应速度是SOD1SOD1清除清除清除清除OO2 2 速度的速度的速度的速度的3 3倍倍倍倍 。ONOOONOO具有很强的硝化能力，它可将蛋具有很强的硝化能力，它可将蛋具有很强的硝化能力，它可将蛋具有很强的硝化能力，它可将蛋白中的酪氨酸（白中的酪氨酸（白中的酪氨酸（白中的酪氨酸（TyrTyr）硝化为硝化为硝化为硝化为3-3-硝基酪氨酸硝基酪氨酸硝基酪氨酸硝基酪氨酸（NTYRNTYR）。）。）。）。这一过程需要这一过程需要这一过程需要这一过程需要CuCu的参与，正常的参与，正常的参与，正常的参与，正常SOD1SOD1的的的的Cu Cu 位于袋底，不会与位于袋底，不会与位于袋底，不会与位于袋底，不会与ONOOONOO反应，反应，反应，反应，而突变而突变而突变而突变SOD1SOD1由于与由于与由于与由于与ZnZn的亲和力低下，使的亲和力低下，使的亲和力低下，使的亲和力低下，使CuCu暴暴暴暴露，故可诱导露，故可诱导露，故可诱导露，故可诱导ONOOONOO对对对对TyrTyr的硝化反应生成的硝化反应生成的硝化反应生成的硝化反应生成NTYRNTYR。(4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：死亡：运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达运动神经元轴索有的长达1 1米，轴索可占米，轴索可占米，轴索可占米，轴索可占细胞总体积的细胞总体积的细胞总体积的细胞总体积的99%99%以上。轴索最重要的结构蛋以上。轴索最重要的结构蛋以上。轴索最重要的结构蛋以上。轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（白是神经微丝（白是神经微丝（白是神经微丝（NFNF），），），），NFNF由由由由3 3个亚单位组成，个亚单位组成，个亚单位组成，个亚单位组成，分别为：轻链（分别为：轻链（分别为：轻链（分别为：轻链（NF-LNF-L）、）、）、）、中链（中链（中链（中链（NF-MNF-M）和重和重和重和重链（链（链（链（NF-HNF-H）。）。）。）。NF-L NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起的主要功能是聚集连接，在其中起的主要功能是聚集连接，在其中起的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是关键作用的是关键作用的是关键作用的是TyrTyr，每条每条每条每条NF-LNF-L含含含含2020个个个个TyrTyr，其中其中其中其中头段头段头段头段9696个氨基酸中有个氨基酸中有个氨基酸中有个氨基酸中有9 9个是个是个是个是TyrTyr，它通过疏水键它通过疏水键它通过疏水键它通过疏水键连接不同的连接不同的连接不同的连接不同的NF-LNF-L。一旦一旦一旦一旦TyrTyr被硝化，则疏水键被破坏，被硝化，则疏水键被破坏，被硝化，则疏水键被破坏，被硝化，则疏水键被破坏，NF-LNF-L失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的失去连接功能，不同的NF-LNF-L彼此解聚，彼此解聚，彼此解聚，彼此解聚，NFNF的的的的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。此外，丧失，运动神经元死亡。此外，丧失，运动神经元死亡。此外，丧失，运动神经元死亡。此外，TyrTyr还对信号转还对信号转还对信号转还对信号转导有一定作用，由于导有一定作用，由于导有一定作用，由于导有一定作用，由于NTYRNTYR不能被酪氨酸激酶不能被酪氨酸激酶不能被酪氨酸激酶不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡。死亡。死亡。死亡。因为运动神经元是含因为运动神经元是含因为运动神经元是含因为运动神经元是含NF-LNF-L最丰富的神经最丰富的神经最丰富的神经最丰富的神经元，元，元，元，NF-LNF-L又与又与又与又与ZnZn有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变有高亲和力，故可使突变SOD1SOD1与与与与ZnZn的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重的亲和力进一步减低，加重ONOOONOO对对对对TyrTyr的硝化，从而选择性的使运动神经的硝化，从而选择性的使运动神经的硝化，从而选择性的使运动神经的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。元变性、死亡。元变性、死亡。元变性、死亡。BealBeal等人和等人和等人和等人和FerranteFerrante等人分别发现等人分别发现等人分别发现等人分别发现FALSFALS病病病病人和突变人和突变人和突变人和突变SOD1SOD1转基因鼠脊髓前角细胞转基因鼠脊髓前角细胞转基因鼠脊髓前角细胞转基因鼠脊髓前角细胞NTYRNTYR含含含含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在伤在伤在伤在FALSFALS发病机制中的作用。发病机制中的作用。发病机制中的作用。发病机制中的作用。BealBeal等人发现，等人发现，等人发现，等人发现，SALSSALS病人前角细胞病人前角细胞病人前角细胞病人前角细胞NTYRNTYR含量明显增高。北医三院鲁明等发现，含量明显增高。北医三院鲁明等发现，含量明显增高。北医三院鲁明等发现，含量明显增高。北医三院鲁明等发现，SALSSALS病病病病人脑脊液中人脑脊液中人脑脊液中人脑脊液中NTYRNTYR含量较正常人增高。从而证实含量较正常人增高。从而证实含量较正常人增高。从而证实含量较正常人增高。从而证实了了了了SALSSALS与自由基氧化损伤同样有密切关系与自由基氧化损伤同样有密切关系与自由基氧化损伤同样有密切关系与自由基氧化损伤同样有密切关系 。对于无对于无对于无对于无SOD1SOD1基因突变的基因突变的基因突变的基因突变的ALSALS，其具体的其具体的其具体的其具体的作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒素可能会直接损伤素可能会直接损伤素可能会直接损伤素可能会直接损伤SOD1SOD1，使其结构改变，产使其结构改变，产使其结构改变，产使其结构改变，产生与生与生与生与SOD1SOD1基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。基因突变类似的后果。3.自身免疫学说：自身免疫学说：(1)细胞免疫：细胞免疫：(2)体液免疫：体液免疫：8080年代末期，应用不同的实验技术发现年代末期，应用不同的实验技术发现年代末期，应用不同的实验技术发现年代末期，应用不同的实验技术发现10%-75%10%-75%的的的的ALSALS病人神经节苷酯（病人神经节苷酯（病人神经节苷酯（病人神经节苷酯（GM1GM1）抗抗抗抗体滴度增高。但许多周围神经病如体滴度增高。但许多周围神经病如体滴度增高。但许多周围神经病如体滴度增高。但许多周围神经病如AIDPAIDP、CIDPCIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴多灶性运动神经病等均可见该抗体滴多灶性运动神经病等均可见该抗体滴多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在的观点认为度增高。现在的观点认为度增高。现在的观点认为度增高。现在的观点认为GM1GM1抗体与抗体与抗体与抗体与ALSALS的的的的关系不大。关系不大。关系不大。关系不大。4.神经营养因子与神经营养因子与ALS 神经营养因子（神经营养因子（神经营养因子（神经营养因子（NTF)NTF)是一类由靶细胞是一类由靶细胞是一类由靶细胞是一类由靶细胞 提提提提供的特殊多肽或蛋白质。供的特殊多肽或蛋白质。供的特殊多肽或蛋白质。供的特殊多肽或蛋白质。NTFNTF比较突出的特性比较突出的特性比较突出的特性比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。经元的再生。经元的再生。经元的再生。主要的主要的主要的主要的NTFNTF包括神经生长因子（包括神经生长因子（包括神经生长因子（包括神经生长因子（NGFNGF）、）、）、）、睫状神经细胞营养因子（睫状神经细胞营养因子（睫状神经细胞营养因子（睫状神经细胞营养因子（CNTFCNTF）、）、）、）、脑源性神脑源性神脑源性神脑源性神经细胞营养因子（经细胞营养因子（经细胞营养因子（经细胞营养因子（BDNFBDNF）、）、）、）、胰岛素样生长因胰岛素样生长因胰岛素样生长因胰岛素样生长因子（子（子（子（IGFIGF）、）、）、）、及成纤维细胞生长因子（及成纤维细胞生长因子（及成纤维细胞生长因子（及成纤维细胞生长因子（FGFsFGFs）等。等。这些这些这些这些NTFNTF通过结合于细胞表面的受体而发通过结合于细胞表面的受体而发通过结合于细胞表面的受体而发通过结合于细胞表面的受体而发挥各自的作用。挥各自的作用。挥各自的作用。挥各自的作用。BDNFBDNF能有效保护因切断轴索能有效保护因切断轴索能有效保护因切断轴索能有效保护因切断轴索所引起的下运动神经元的减少。所引起的下运动神经元的减少。所引起的下运动神经元的减少。所引起的下运动神经元的减少。IGFIGF能促进脊能促进脊能促进脊能促进脊髓前角细胞的生长，在髓前角细胞的生长，在髓前角细胞的生长，在髓前角细胞的生长，在ALSALS脊髓脊髓脊髓脊髓IGFIGF结合密度结合密度结合密度结合密度减低，减低，减低，减低，ALSALS的的的的NGFNGF受体异常。受体异常。受体异常。受体异常。19931993年，美国、年，美国、年，美国、年，美国、加拿大和欧洲进行了加拿大和欧洲进行了加拿大和欧洲进行了加拿大和欧洲进行了IGF-IIGF-I治疗治疗治疗治疗ALSALS的大规模多的大规模多的大规模多的大规模多中心中心中心中心IIIIII期临床双盲实验，经过期临床双盲实验，经过期临床双盲实验，经过期临床双盲实验，经过9 9个月的治疗，受个月的治疗，受个月的治疗，受个月的治疗，受试组的试组的试组的试组的AppelAppel量表评分明显好于对照组，提示量表评分明显好于对照组，提示量表评分明显好于对照组，提示量表评分明显好于对照组，提示IGF-IIGF-I可减缓病人运动功能的丧失。可减缓病人运动功能的丧失。可减缓病人运动功能的丧失。可减缓病人运动功能的丧失。近年来对近年来对近年来对近年来对CNTFCNTF的研究较多，它主要在雪的研究较多，它主要在雪的研究较多，它主要在雪的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示物试验显示物试验显示物试验显示CNTFCNTF基因的破坏可产生肌萎缩及基因的破坏可产生肌萎缩及基因的破坏可产生肌萎缩及基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在运动神经元的消失，在运动神经元的消失，在运动神经元的消失，在ALSALS脊髓侧角其免疫活脊髓侧角其免疫活脊髓侧角其免疫活脊髓侧角其免疫活性显著下降。性显著下降。性显著下降。性显著下降。1993 1993年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行年，美国和加拿大开始进行CNTFCNTF治治治治疗疗疗疗ALSALS的多中心的多中心的多中心的多中心II/IIIII/III期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因期临床双盲实验。但因CNTFCNTF产生明显的副作用且受试病人肌力反而产生明显的副作用且受试病人肌力反而产生明显的副作用且受试病人肌力反而产生明显的副作用且受试病人肌力反而比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析CNTFCNTF疗效不好的主要原因是其半衰期太短。疗效不好的主要原因是其半衰期太短。疗效不好的主要原因是其半衰期太短。疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，此外，此外，此外，CNTFCNTF本身就可以作为致热源使病人产本身就可以作为致热源使病人产本身就可以作为致热源使病人产本身就可以作为致热源使病人产生恶病质。如何延长生恶病质。如何延长生恶病质。如何延长生恶病质。如何延长CNTFCNTF作用的有效时间并作用的有效时间并作用的有效时间并作用的有效时间并减少其副作用是减少其副作用是减少其副作用是减少其副作用是CNTFCNTF治疗治疗治疗治疗ALSALS的关键。的关键。的关键。的关键。5.环境因素：环境因素：6.病毒感染：病毒感染：英国某些地区的英国某些地区的英国某些地区的英国某些地区的ALSALS患病人群中，既往有患病人群中，既往有患病人群中，既往有患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在ALSALS患者患者患者患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在体。在体。在体。在ALSALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰患者的神经组织中亦未找到脊髓灰患者的神经组织中亦未找到脊髓灰患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。（三）（三）病理：病理：大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内或血管周围可有淋巴细胞内或血管周围可有淋巴细胞内或血管周围可有淋巴细胞内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮质延髓束浸润。皮质延髓束浸润。皮质延髓束浸润。皮质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发展。低位，以后可向高位或脑干内发展。低位，以后可向高位或脑干内发展。低位，以后可向高位或脑干内发展。脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。（四）（四）临床表现：临床表现：ALS可分为三型，即散发型（或称经可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（典型）、家族型（5%10%）、西太平）、西太平洋型（又称关岛型）。洋型（又称关岛型）。起病以中年或中年以后多见，起病以中年或中年以后多见，40岁岁以下起病者亦不少见。国内报告最早发病以下起病者亦不少见。国内报告最早发病为为18岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进早。男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。亡。早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和