儿童ALL诊治进展与展望.ppt

儿童急性淋巴白血病诊疗建议儿童急性淋巴白血病诊疗建议珠海市人民医院珠海市人民医院珠海市人民医院珠海市人民医院刘改英刘改英刘改英刘改英临床症状发热、倦怠、乏力、倦怠、乏力骨、关骨、关节疼痛疼痛贫血症：皮肤黏膜血症：皮肤黏膜苍白白出血症状：出血症状：皮肤出血点、瘀斑、鼻衄皮肤出血点、瘀斑、鼻衄感染感染(细菌、病毒、真菌、原虫等菌、病毒、真菌、原虫等)临床体征肝脾肝脾肿大大淋巴淋巴结肿大大腮腺腮腺肿大大睾丸睾丸肿大大皮肤皮肤软组织浸浸润征征血象改变血红蛋白及红细胞计数大多降低血小板减少多数白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞中枢神经系统白血病（CNSL）符合以下任何一项，引起的并排除其他原因：在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数=5*106/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞有颅神经麻痹症状有影像学检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变、脊膜病变睾丸白血病（TL）睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。ALL分型-MICM细胞形态学分型：骨髓形态学改变 涂片：有核细胞大多呈明显增生或极度增生，少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞=25%诊断为ALLFAB分型：L1、L2、L3ALL组织化学特征过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性糖原染色（+-）（+）酸性磷酸酶染色（-）（+-），T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性非特异性酯酶染色阴性免疫分型ALL分前体B-ALL和前体T-ALL前体前体T-ALL:TdT、CD34、cytCD3、CD7（+）CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表达不同程度表达前体前体B-ALL:TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a（+）多数多数CD10阳性阳性 CD22、CD24、CD20不同程度表达不同程度表达 成熟成熟B-ALL：单一一轻链的膜的膜IgM和和CD19、CD20、CD22及及CD10、BCL6（+）、）、TdT和和CD34（-）免疫学检查细胞遗传学分型染色体数量改染色体数量改变:高超二倍体高超二倍体(2n50)低二倍体低二倍体(2n=25%诱导缓解治疗末（第33天）MRD=1*104，且=25%诱导缓解治疗d33BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%）诱导缓解治疗末（d33）MRD=1*102，或巩固治疗开始前（第12周 ）MRD=1*103高危高危ALL预后确切相关的危险因素年龄=10岁外周血WBC50*109/L已发生CNSL或TLT系ALL染色体数目=25%诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%）MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD=1*104，或巩固治疗开始前（第12周）MRD=1*103的患者预后差危险度分型LR：不具备上述任何一项危险因素者IR：年龄=10岁外周血WBC50*109/L已发生CNSL或TLT系ALLt(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1阳性初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞=25%诱导缓解治疗结束（d33）MRD=1*104，且=25%诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%）MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD=1*102，或巩固治疗开始前（第12周）MRD=1*103年龄因素vt(4;11),AF4MLL融合基因融合基因 1岁70%-75青少年青少年约占占5-9%vt（9；22）BCR-ABL融合基因融合基因青少年和成人青少年和成人ALL达达25-30%儿童儿童约占占4-5%v高二倍体染色体（多于高二倍体染色体（多于50条条/细胞）和胞）和t（12；21），），ETV6-CBFA2融合基因融合基因通常通常发生在生在2-9岁的儿童的儿童诊断时白细胞计数 100 109/L 高危高危（25）50100 109/L 中危中危 50条）条）治治 疗疗小儿白血病是可治之症50年代前急性白血病年代前急性白血病仅活数月活数月70年年代代单剂化化疗药使使小小儿儿ALL存存活活率率为20%，80年年代代我我国国采采用用多多药联合合及及颅脑预防防性性照照射射ALL存存活活率率达达50%近近30年年随随着着诊断断技技术（特特别是是染染色色体体、分分子子生生物物学学技技术）提提高高能能准准确确分分型型及及预后后判判断断，化化疗方方案案不不断断改改进，骨髓移植的开展，近来小儿骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年年EFS达达70%-80%H治治疗目目标治愈治愈H治治疗原原则多多药联合合早期早期连续强烈化烈化疗规则的的维持治持治疗和定期和定期强化化髓外白血病防治髓外白血病防治化疗的现代概念 诱导治疗（remission induction therapy）缓解后治疗(post remission therapy)巩固治疗(consolidation therapy)维持治疗(maintenance therapy)强化治疗(intensification therapy)早期强化治疗(early therapy)晚期强化治疗ALL的治疗（）诱导缓解治疗诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（）巩固治疗巩固治疗：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAM)（）庇护所预防庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。（）维持治疗与加强治疗维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）缓解标准（）完全缓解（complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。（）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。未缓解(NR)临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。复发的治疗骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT中枢神经系统复发CNSL的治疗 联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗。放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。造血干细胞移植(HSCT)供体 异基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自体HSCT(Auto-HSCT)来源骨髓移植(BMT)外周血干细胞移植(PBSCT)脐血干细胞移植(CBSCT)骨髓移植（ALL）ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段。