中医药辨证治疗绝经相关睡眠障碍的前瞻性队列研究.pdf

中医药辨证治疗绝经相关睡眠障碍的前瞻性队列研究翟子琦李盛楠徐莲薇(上海中医药大学附属龙华医院上海)摘要 目目的的 通过前瞻性队列研究方法观察中医药辨证治疗绝经相关睡眠障碍的有效性和安全性 方方法法 收集 年 月 年 月在上海市质控中心的 家医院诊治的 例绝经相关睡眠障碍患者资料最终 例完成随访其中中药队列组 例激素队列组 例 中药队列组依据辨证论治采用中药口服治疗激素队列组采用芬吗通及替勃龙治疗 组治疗周期均为 个月 在治疗的第 个月和停药后的第 个月观察并比较 组患者的匹兹堡睡眠质量指数量表()评分、失眠严重程度指数()评分、改良 量表()评分、汉密尔顿焦虑量表()评分、汉密尔顿抑郁量表()评分 结结果果 组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末、停药 个月末 评分、改良 评分均明显均低于治疗前(均.)且中药队列组 评分、改良 评分均明显低于同期激素队列组(均.)组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末、停药 个月末 评分均明显低于治疗前(均.)且中药队列组治疗 个月末 评分明显低于同期激素队列组(.)组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末、停药 个月末 评分、评分均明显低于治疗前(均.)且中药队列组治疗个月末、治疗 个月末 评分和停药 个月末 评分均明显低于同期激素队列组(均 )结结论论 中药和激素均能改善绝经相关睡眠障碍和绝经相关焦虑、抑郁状态在改善睡眠质量方面中药治疗 个月末、治疗 个月末、停药 个月末的疗效优于激素治疗在改善绝经相关症状方面中药在各个时间节点的疗效均优于激素治疗在改善情绪状态方面激素能够更迅速地改善绝经相关焦虑状态在改善绝经相关抑郁状态方面中药的疗效延续时间更长久关键词 绝经相关睡眠障碍前瞻性队列研究中医药辨证论治:./.中图分类号.文献标识码 文章编号 ()作者简介 翟子琦女住院医师研究方向为妇科疾病的治疗通信作者 徐莲薇 :.基金项目 促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划()上海市老龄化和妇儿健康研究专项计划():():.()()()现代中西医结合杂志 ()()().(.)(.).(.)(.).(.)(岁月经紊乱或绝经的同时出现血管舒缩症状、精神神经症状、泌尿生殖道萎缩症状及骨质疏松等促卵泡刺激素()/睡眠障碍诊断标准参照中国成人失眠诊断与治疗指南(版)、刘贤臣等对匹兹现代中西医结合杂志 ()堡睡眠质量指数()量表的信度和效应分析及冯国双等的 量表评分标准修订:以睡眠障碍为主诉包括入睡困难、睡眠维持困难、比预期起床时间更早醒来、醒后不能再次入睡等症状上述睡眠障碍症状每周发生频率 次持续时间 个月以上睡眠障碍引起日间功能损害可见疲劳乏力缺乏精力记忆力下降注意力、专注力降低日间嗜睡对睡眠质量感到担忧等症状或妨碍社会功能活动排除睡眠障碍与精神障碍或任何一种躯体疾病有关 量表评分 分 中医诊断标准参照中医妇科学及中医内科学制定主症:绝经前后经期不规则(先期或后期)经量少甚或闭经入睡困难、多梦易醒醒后难以入睡醒后疲劳乏力早醒甚或整夜不眠 次症:眩晕耳鸣潮热盗汗五心烦热心悸怔忡形寒肢冷腰膝酸软腹胀纳呆大便溏薄夜尿频繁带下量多质稀色清急躁易怒头晕胀痛口苦口干大便秘结胸闷痰多嗳气恶食神疲乏力心悸健忘面色少华爪甲色淡 舌脉:舌红或淡苔薄白或黄脉细弦或滑数 其中主症必备次症兼有 项或以上参考舌脉即可诊断 纳入标准年龄 岁且 岁符合绝经综合征和睡眠障碍的西医诊断标准及中医辨证标准自愿参与本研究并签署知情同意书 排除标准既往有与绝经无关的睡眠障碍者合并严重躯体疾病和(或)严重脑、心、肾、肝等器质性病变和(或)恶性肿瘤者和(或)活动性甲状腺疾病者既往患有血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮疾病者已知或怀疑妊娠者原因不明的阴道出血、子宫内膜增生者近 个月内患有活动性静脉或动脉血栓性疾病者既往对已知药物成分过敏者近 个月自行使用药物治疗睡眠障碍者近 个月参加其他临床试验者既往诊断为呼吸暂停综合征者既往有夜惊、梦魇、睡行症、嗜睡症等疾病者拒绝签署知情同意书者 剔除标准 误纳入不符合纳入标准者纳入后未曾使用试验用药者在随机化之后没有任何数据者 脱落标准试验过程中出现严重合并疾病和(或)严重不良反应事件者未遵循本研究方案纳入后拒绝用药者主动提出退出试验者未按时复诊随访或失访者 样本量计算队列样本量计算公式:()()()公 式中 为中药队列的有效率经查阅文献后预估中医药 治 疗 绝 经 相 关 睡 眠 障 碍 的 有 效 率 为 公式中 为激素队列的有效率查阅文献后预估激素治疗绝经相关睡眠障碍的有效率为 公式中 值表示两个队列有效率的均值 值为 表示 型错误概率值一般取 表示型错误概率值一般取 .带入公式计算后可得 考虑 失访以及拒访的情况发生最终需要的中药队列和激素队列的研究对象分别为 例总计需要纳入的研究对象至少为 例 一般资料本研究于 年 月通过上海中医药大学附属龙华医院医学伦理审查委员会审核批准()收集 年 月 年 月在上海市质控中心的 家医院治疗的 例绝经相关睡眠障碍患者资料因为疫情关系脱落 例出组 例 其中中药队列组 例激素队列组 例 组年龄、身高、体重、体质指数()等基线资料比较差异均无统计学意义(均 )具有可比性 见表 表 组绝经相关睡眠障碍患者年龄、身高、体重及 比较()组别例数年龄/岁身高/体重/(/)中药队列组.激素队列组.治疗方法 中药队列组采用中医药具体辨证方法进行施治如滋补肝肾法、交通心肾法、健脾疏肝法、补益心脾法、滋阴清热法等 中药每日 剂水煎 分早晚 次饭后顿服以 为 个周期共治疗个周期 除试验用药外观察期间禁止使用治疗本病的其他中药、西药及综合治疗同时嘱患者少食生冷刺激油腻之品 激素队列组采用绝经激素治疗 其中采用芬吗通(/)(.国药准字)或芬吗通(/)(.国 药 准 字)治疗 例每日口服 片以 为 个周期共服用 个周期 采用替勃龙(.)(.国药准字 商品名:利现代中西医结合杂志 ()维爱)治疗 例每日口服 片以 为 个周期共服用 个周期 除试验用药外观察期间禁止使用治疗本病的其他中药、西药及综合治疗 同时嘱患者少食生冷刺激油腻之品 观察指标 主要疗效指标 治疗前及治疗 个月、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末评估 组患者 量表评分 次要疗效指标 治疗前及治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末评估 组改良 量表()、失眠严重程度指数量表()、焦虑自评量表()、抑郁自评量表()评分 安全性指标 治疗前、治疗结束后 内检测记录所有患者的血常规、尿常规、肝肾功能指标及妇科 超(子宫内膜)治疗期间密切关注研究对象出现不良反应的情况 统计学方法 问卷数据以双人双录的原则录入()并导入 中建立数据库之后运用 .软件进行统计学分析 符合正态性和方差齐性的计量资料采用均数 标准差()进行统计描述组间比较采用两独立样本 检验不符合正态性和方差齐性的计量资料采用中位数(四分位数)()进行统计描述组间比较采用两独立样本秩和检验分类计数资料采用频数()或率()表示 组之间比较采用卡方检验 多个观察节点的计量资料采用广义估计方程进行分析 .表示差异有统计学意义 结 果 评分比较 组患者治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末 评分均明显低于治疗前(均.)且中药队列组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末 评分均明显低于同期激素队列组(均 )见表 评分比较 组患者治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末 评分均明显低于治疗前(均 .)且中药队列组治疗 个月末 评分明显低于同期激素队列组()见表 表 组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后 评分比较()分组别例数治疗前治疗 个月末治疗 个月末治疗 个月末停药 个月末中药队列组()()()(.)()激素队列组()()()()().注:与治疗前比较.表 组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后 评分比较()分组别例数治疗前治疗 个月末治疗 个月末治疗 个月末停药 个月末中药队列组()(.)(.)()()激素队列组(.)()()()(.).注:与治疗前比较.评分比较 组患者治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末改良 评分均明显低于治疗前(均.)且中药队列组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末改良 评分均明显低于同期激素队列组(均.)见表 表 组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后改良 评分比较()分组别例数治疗前治疗 个月末治疗 个月末治疗 个月末停药 个月末中药队列组(.)().(.)()()激素队列组()(.)(.)().().注:与治疗前比较.评分比较 组患者治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末 评分均明显低于治疗前(均.)且中药队列组治疗 个月末、治疗 个月末 评分均明显低于同现代中西医结合杂志 ()期激素队列组(均.)见表 评分比较 组治疗 个月末、治疗 个月末、治疗 个月末和停药 个月末 评分均明显低于治疗前(均 .)且中药队列组停药 个月末 评分明显低于同期激素队列组()见表 表 组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后 评分比较()分组别例数治疗前治疗 个月末治疗 个月末治疗 个月末停药 个月末中药队列组()(.)(.)()()激素队列组.()(.)()()(.).注:与治疗前比较.表 组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后 评分比较()分组别例数治疗前治疗 个月末治疗 个月末治疗 个月末停药 个月末中药队列组(.).(.)()(.)()激素队列组.(.)().(.).(.).(.).注:与治疗前比较.安全性比较本研究发现不良事件共 例中药队列组有 例患者出现腹泻 次/均在第 个月出现经门诊联络随访观察后自行好转激素队列组有 例患者出现乳房胀痛明显的症状均在第 个月出现经门诊联络随访观察后症状好转 讨 论现代社会经济的快速发展给人们带来了更便利、更高水平的物质生活 在出行方面人们以车代步造成运动量大大减少 同时伴随科技的进步电子产品的高度普及改变了之前的工作形式形成久坐不动和过度用眼的工作生活方式更多的工作时间更激烈的竞争环境给人们带来了更大的工作压力使人们容易处于焦虑抑郁状态导致人体的生理和心理都面临着巨大的挑战对于绝经前后女性来说垂体 下丘脑 卵巢功能轴发生改变卵巢功能渐渐衰退雌激素水平下降最终引起躯体方面、精神方面等一系列症状其中睡眠障碍较为常见 再加上围绝经期女性还需同时面临家庭和工作的双重压力机体处于紧张和高压状态 因久坐及工作时间长导致运动量减少筋骨失用经脉气血阻滞焦虑抑郁心情郁闷急躁易怒七情内伤耗伤气血导致经脉气血不和 生理和心理上的双重损害使绝经相关睡眠障碍的情况越来越常见 等发现 的围绝经期女性患有睡眠障碍围绝经期晚期女性中患有睡眠障碍者约占.绝经后女性中约.存在睡眠障碍 相关资料显示女性在围绝经期睡眠障碍的发生率明显高于其他时期更年期女性的睡眠障碍发生率是绝经前的.倍绝经后女性睡眠障碍的发生率是绝经前女性的.倍 绝经相关睡眠障碍是女性在绝经前后出现的精神神经症状 中医古籍中虽未见“绝经相关睡眠障碍”的专项论述但常将绝经相关睡眠障碍归纳到“绝经前后诸症”“不寐”等范畴 灵枢大惑论云:“卫气不得入于阴常留于阳 留于阳则阳气满阳气满则阳跷盛不得入于阴则阴气虚故目不瞑矣”中医认为人体的卫气不入阴阳跷脉盛而出现不寐 女子年至四九卵巢功能衰退肾精耗竭再加上容易忧思郁结耗伤气血导致脏腑功能失调出现脾运不健肝阴不足心火旺盛肺失宣降的情况 卫气日行阳经(六腑)夜行阴经(五脏)五脏发生病变气血失和阴阳失调阳不入阴虚火内扰终致不寐 中医学理论亦认为:心藏神为五脏六腑之大主睡眠亦为心之所主 女子七七之年肾脏衰竭肾水不能上济心火心火亢盛引起心神不宁出现睡眠障碍或因先天之精难以充养后天脾失健运乙癸同源肾精亏耗水不涵木肝脏失养肝血不足终致心神失养出现不寐 故临床上多从心、脾、肝、肾等脏腑进行论治 中医治疗绝经相关睡眠障碍的方法主要包括中药口服内治法及针灸推拿、穴位贴敷、刮痧、耳穴等外治法临床上常能取得较好疗效本研究通过观察 评分显示中医药辨证治疗可有效改善绝经相关的女性睡眠质量 评分和 评分的观察结果也进一步论证了中医药改善绝经前后女性睡眠质量的有效性 究其原因可能与治疗睡眠障碍的中药如酸枣仁、菟丝子、百合等提取现代中西医结合杂志 ()物能够显著升高血清中 羟色胺()含量降低血清多巴胺()含量有关 王密密研究发现中成药治疗睡眠障碍可通过下调谷氨酸()含量和上调 氨基丁酸()含量而改善睡眠状态 任丹丹研究发现加味酸枣仁汤可能通过增加促进睡眠作用的细胞因子含量如白细胞介素()、白细胞介素()减少阻断睡眠作用的细胞因子含量如白细胞介素 受体拮抗剂()来改善患者睡眠状态本研究通过观察 评分和 评分显示中医药辨证治疗也可改善女性绝经相关焦虑、抑郁状态 既往实验和临床研究已经证明中药、中成药均能有效改善绝经相关焦虑、抑郁状态但中药及其复方具有成分复杂且存在交互作用的特点所以具体改善绝经相关焦虑、抑郁状态的有效机制尚未完全阐明 苏光悦通过小鼠抑郁模型研究认为小柴胡汤的抗抑郁功效可能通过维持神经递质稳态、调节雌孕激素及其下游信号通路等机制实现王博龙等通过网络药理学研究发现百合知母汤能够以多靶点、多通路的形式调节神经递质、神经营养因子、下丘脑 垂体 肾上腺轴等机制起到抗抑郁的效果魏洪波等研究证明栀子厚朴汤联合生石膏对焦虑症的暴躁易怒、失眠症状改善效果要优于艾司唑仑片杜青等通过大鼠焦虑性抑郁模型实验发现百合疏肝安神汤可通过调节下丘脑 垂体 肾上腺轴的结构功能来达到缓解焦虑及抑郁的目的本研究结果提示中医药可有效改善绝经相关女性的睡眠质量和焦虑、抑郁状态提高绝经前后女性的生活质量尤其在改善睡眠质量、绝经相关症状方面的效果优于激素治疗改善抑郁的作用更持久考虑中药多靶点、多通路、多层面的作用机制未来可以进一步深入研究某一经典方或者某一味中药改善绝经相关睡眠障碍患者和绝经相关焦虑、抑郁患者的作用机制 本研究结果提示替勃龙和芬吗通在改善绝经相关睡眠障碍和焦虑、抑郁状态方面也有较好疗效未来亦可以进一步验证两者治疗绝经相关睡眠障碍和焦虑、抑郁状态是否存在差异利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 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