阿尔茨海默病的发病机制研究进展.ppt

阿尔茨海默病的发病机制研究进展阿尔茨海默病的发病机制研究进展谢春明谢春明东南大学附属中大医院东南大学附属中大医院Alzheimers disease,AD：一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。一、一、概述概述临床表现:进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等。Alois Alzheimer 我国老年痴呆症患者数量已达我国老年痴呆症患者数量已达600600多万，多万，并正以每并正以每2020年翻一番的速度递增。年翻一番的速度递增。全球每全球每7 7秒钟就有一个人被确诊为秒钟就有一个人被确诊为ADAD。全世界全世界6565岁以上人口中有岁以上人口中有50005000多万人多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到患有不同种类的痴呆症。据预测，到20202020年痴呆症病人的总数将翻番，年痴呆症病人的总数将翻番，20502050年患年患ADAD病人过亿。病人过亿。在美国，直接或间接用于护理阿尔茨在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到海默氏病患者的费用已达到 1000 1000 亿美元。亿美元。根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个 AD AD 患者一生的开支约为患者一生的开支约为 174,000 174,000 美元。美元。老年痴呆正逐渐年轻化，提前十年！用脑过度导致记忆认知障碍用脑过度导致记忆认知障碍压力太大压力太大 慢性病提前慢性病提前 1.肉眼观肉眼观:脑萎缩明显，脑回窄、脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张显著，切面见代偿性脑室扩张(二二)Alzheimer病的病理变化病的病理变化最多见于内嗅区皮质、海马最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质2.镜下观镜下观(1)老年斑老年斑神神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志见。是神经元趋向死亡的标志(2)神经原纤维缠结（神经原纤维缠结（NFTs）(3)Alzheimer病的病理诊断病的病理诊断由于由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断方可作出诊断患者年患者年龄龄老年斑数老年斑数（200/mm2）神神经经原原纤维缠结纤维缠结（200/mm2）50岁岁2525608257510257515有或无有或无美国诊断美国诊断Alzheimer病的标准病的标准三、三、Alzheimer病病的发病机制的发病机制阿尔茨海默病发病机制假说阿尔茨海默病发病机制假说A毒性学说（老年斑）Tau蛋白代谢异常（NFTs）神经炎症学说代谢综合征学说心脑级联学说胆碱能缺乏（安理申）兴奋性氨基酸毒性（美金刚）钙超载学说自由基损伤学说ADAD的风险基因（的风险基因（GWAS)GWAS)Guerreiro R(2013).Cell 155:968968淀粉样蛋白假说淀粉样蛋白假说多多与与与与ADADADAD相关基因相关基因相关基因相关基因APPAPPAPPAPP，PS-1PS-1PS-1PS-1，PS-2PS-2PS-2PS-2基因突变基因突变基因突变基因突变 AAAA产生和堆积增多产生和堆积增多产生和堆积增多产生和堆积增多 A A A A42424242寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（plaqueplaqueplaqueplaque）AAAA寡聚体对突触有轻微的效应寡聚体对突触有轻微的效应寡聚体对突触有轻微的效应寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞激活小胶质细胞和星形胶质细胞激活小胶质细胞和星形胶质细胞激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤渐进性突触和神经轴索损伤渐进性突触和神经轴索损伤渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶激酶激酶激酶/磷酸酯酶活性改变（磷酸酯酶活性改变（磷酸酯酶活性改变（磷酸酯酶活性改变（缠结缠结缠结缠结tangletangletangletangle）广泛的神经元广泛的神经元广泛的神经元广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺神经轴索功能障碍，并具有介质缺神经轴索功能障碍，并具有介质缺神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡损的细胞死亡损的细胞死亡损的细胞死亡老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆A级联假说免疫反应免疫反应-神经炎症机制神经炎症机制小胶质细胞（脑内免疫细胞）小胶质细胞（脑内免疫细胞）天然免疫系统驱动天然免疫系统驱动脑内也有淋巴管！脑内也有淋巴管！图a、b：成年小鼠上矢状窦（sinus）和硬脑膜血管（blood vesseld）的低倍图像，CSF区域为脑脊液。红色荧光标记一条显示窦旁的淋巴管。图c、d为该区域的冠状面，可见该充斥着脑脊液的管道。Nature 523,337341(16July2015)天然免疫下降的危险因素天然免疫下降的危险因素VOLUME 16 NUMBER 3 MARCH 2015 NATURE IMMUNOLOGY心心 -脑级联假说脑级联假说Ageing Research Reviews 18(2014)4152Journal of Internal Medicine,2015,277;4064253 3型糖尿病型糖尿病散发散发ADADMolecular Basis of Disease,2014(9),16931706European europsychopharmacology(2014)24,19541960脑老化脑老化不可避免加速不可避免加速ADAD相关的相关的病理转变病理转变Lancet Neurol 2016;15:56Lancet Neurol 2016;15:56 6464