结构修饰策略在天然药物研究中的应用.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结构修饰策略在天然药物研究中的应用,马建苹,Tel:[phone](O)E-mail:majp326,抗肝炎药,联苯双酯,五味子丙素，,Schizandrin C,五味子丙素对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，为寻找更有效的药物，对五味子丙素进行类似物合成。,中间体联苯双酯,(bifendate),有明显的抗肝毒作用。经药理试验，,-,联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。,合成路线：,-,联苯双酯,-,联苯双酯,-,联苯双酯,双环醇，百赛诺,对小鼠急性肝损伤及小鼠免疫性肝炎等,4,种动物模型有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻；,对大鼠肝损伤模型还可以改善血清白蛋白,/,球蛋白值及脯氨酸含量，减轻肝纤维化的作用。,心血管药,常咯啉,常山乙素，,-,dichroine,常山用于治疗疟疾已有,2000,多年历史，有效成分之一是常 山乙素，但不良反应为强烈的催吐作用，阻碍了它的临床应用。,常咯啉合成路线：,常咯啉，,changrolin,常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点；,常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用；,常咯啉已作为抗心律失常药用于临床；,常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。,舒心啶，,Sulcadine,硫酸舒心啶,抗肿瘤药,鬼臼毒素,鬼臼毒素，,Podophyllotoxin,鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但同时具有强的毒性，限制了它的临床应用。,鬼臼乙叉苷，,Etoposide,，,VP-16,鬼臼甲叉苷，,Teniposide,，,VM-26,依托泊苷,特尼泊苷,VP-16,VP-16,和,VM-26,存在着抗肿瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，对鬼臼毒素的结构修饰工作仍在广泛地进行。,抗肿瘤药,喜树碱,喜树碱，,20(,S,)-camptothecin,，,CPT,喜树碱是重要的广谱抗癌的活性天然产物。临床上治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效；,但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。,拓扑特肯，,Topotecan,，,TPT,依诺替康，,Irinotecan,，,CPT-11,抗肿瘤药,长春新碱,长春碱和长春新碱均有抗白血病作用，但因神经毒性而限制临床应用，所以进行结构修饰。,R=COCH,3,长春碱 长春地辛，,vindesine,，,VDS,R=H,去乙酰基长春碱,抗肿瘤药,紫杉醇,紫杉醇，,Taxol,紫杉醇是近年来疗效显著的抗癌药物之一，,1992,年获美国,FDA,批准上市，用于治疗卵巢上皮癌，也可用于转移性乳腺和小细胞肺癌及头颈部癌症的治疗；,紫杉或太平洋红豆杉生长速度极为缓慢，紫杉醇含量极低，天然资源有限；,紫杉醇水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点。,10-,去乙酰白卡亭,，,10-DAB,为解决资源问题：,紫杉醇,紫杉醚，,Taxotere,体外实验表明，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的功能；,紫杉醚对外植人体肿瘤有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性强于非增殖细胞，而且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度；,临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著，已于,1996,年得到美国,FDA,批准上市。,抗肿瘤药,斑蝥素,斑蝥素，,Cantharidine,动物实验证明，斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细胞肉瘤有一定的抑制作用；临床治疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血相中的白细胞；,但临床应用中，比较明显的不良反应是泌尿系统和消化系统的毒副反应。,去甲斑蝥素 羟基斑蝥素,两者毒性均已较大程度地降低，临床已用于原发性肝癌的治疗；,氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤,180,腹水型等也有不同程度的抑制作用；,分子内氧桥除去则没有活性。,抗肿瘤药,靛玉红,靛玉红，,Indirubin,靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，临床证实它对慢性粒细胞白血病有疗效；,但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻甚至便血等胃肠道刺激症状。,双吲哚骨架无论在,2,，,3,位、,2,，,2,位或,3,，,3,位连接，均能保持疗效；,N,1,位取代能增加该类化合物的抗癌活性，但取代基链长超过,4C,以上则疗效降低或消失；,增加化合物溶解度也可以提高疗效。,相转移催化反应：,两相系统：,25%NaOH,水溶液与四氢呋喃；,催化剂：,BTEAC,；,取代反应通常只发生在,N,1,位上。,靛蓝 异靛蓝,N,1,位上引入取代基如甲基、乙基产生抗癌活性，但丙基取代时失去抗癌活性；,N,1,、,N,1,同时取代则无效；,甲基靛玉红的羰基转变为相应的肟后，抗癌活性增强。,Trytanthrin Qingdainone,最近有报道靛玉红及其衍生物可以阻断依赖细胞周期蛋白的激酶的作用，该酶与细胞分裂有关，阻断这种酶的作用可以很大程度上延缓疾病的进程。,免疫抑制剂,免疫抑制剂在器官移植和治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等有着重要的临床应用价值。,多球壳菌素，,Myriocin,FTY720,FTY720,可以大大延长皮肤移植的存活时间，对同种移植动物的免疫抑制作用比环孢素强,30,倍；,对动物心脏、肾脏移植可明显延长存活时间；,FTY720,与环孢素联合应用有协同作用；,FTY720,的作用机制与,ISP-1,相同，不抑制,IL-2,的产生，体外对人白细胞株生长无抑制作用。,抗菌素,红霉素,红霉素，,Erythromycin,1952,年红霉素应用于临床以来，对多种病菌有效，如耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌、军团病菌、弯曲杆菌、肺炎支原体、衣原体感染和性病等有治疗作用；,红霉素存在着水溶性差、血药浓度低、抗菌谱窄、服用剂量大、对胃肠道副作用大、对酸极不稳定等缺点。,甾体药物,计算机药物设计与结构修饰,天然产物结构修饰的一般步骤：,合成一系列化合物或类似物；,进行生物活性测试，搞清构效关系，找出活性优于先导化合物的衍生物或类似物；,进一步进行包括多个指标，如活性和毒性等的综合比较；,从中挑选出候选化合物作为新药开发；,研究工作量很大，存在一定的盲目性，风险大。,随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标,酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大；,高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物的结构数据与作用靶标、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。,成功开发的例子：,银杏内酯,运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析；,多奈派齐,进行构象分析、分子形状比较和,QSAR,研究，获得了一系列对,AChE,有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,增强药物水溶性,有些水溶性小的药物疗效差，水溶性大，疗效则好；将这些水溶性小的药物在其结构中引入极性基团，可增大药物的水溶性。,例如：四环素微溶于水，常修饰成水溶性好的葡萄糖,-1-,磷酸盐；,氢化可的松水溶性差，在其,C,21,位引入带亲水性基团,-COCH,2,CH,2,COOHCOCH,2,N(CH,3,),2,的酯基，使成为水溶性极好的衍生物。,抗病毒阿昔洛韦,(I),水溶性差，引入极性基团制得水溶性前药,(I,A,),，可在兽药临床上作饮水剂。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,增强药物脂溶性,具有羧基的药物酸性强，因而在,口服给药,时对胃肠道刺激大，,外用,时对皮肤有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了药物极性，为此，常对羧基药物修饰做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一,COOR,类化合物。,例如：布洛芬,(),对胃肠道有刺激性，修饰成酯后,(,A,),则可减少刺激性。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,提高药物组织选择性,药物的作用强度与血药浓度成正比。同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。若药物对作用部位无选择性时，为了提高药效，在增加血药浓度的同时，势必增加毒副作用。如果对药物作适当的化学修饰，制成无活性前药。只有当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下才释放出活性母体而发挥药效，而在其他组织中则不被酶解。这样便可提高药物的组织选择性，使药物在特定部位作用，从而达到既增强药效又降低毒性的目的。,例如：肾脏中,-,谷氨酰转肽酶较丰富，能使氨基功能基的,-,谷氨酰衍生物酰胺键水解，利用这特点，可制备药物的,-,谷氨酰衍生物作为肾特异性前药。如磺胺甲基异恶唑,(,新诺明，,SMZ)(IlI),，主要用于治疗各种细菌感染，将其制成,N-,酰基,-,谷氨酰衍生物,(,A,),可使药物选择性地在肾脏释放原药，发挥抗菌活性，从而增加对泌尿系统的作用，提高了组织选择性。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,增强药物稳定性,某些药物结构中存在易氧化或易还原基团，在贮存过程中易失效。将这些基团酰化或成盐，使易分解破坏部位潜伏化，达到增强化学稳定性的目的。,例如：维生素,C,具烯二醇结构，还原性强，若制成甲酸酯衍生物，稳定性好，进入体内可释放出原药维生素,C,。,又如：有些药物在强酸条件下易分解失效，口服给药时，易被胃酸破坏。如羧苄青霉素,(),不耐酸，口服效果差，若制成前药茚满酯,(,A,),，即能耐酸，可口服。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,延长药物作用时间,作用时间短的药物，若制成大分子盐，一般可达到延效目的。且这种大分子盐对淋巴系统亲和力高，浓度较其他组织大，有利治疗。,例如：红霉素需,6,小时给药一次，制成乳糖酸红霉素,(,高力米先,),后，作用时间延长,812,小时一次。其他一些抗生素如新霉索、链霉素等可制成磷酸化多聚糖亦可延效。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,降低药物不良反应,有些药物在注射部位引起疼痛，对治疗造成困难。原因通常是药物溶解度小，在注射部位沉积，另外注射液,pH,值过高或过低，不仅导致疼痛，还能影响血药浓度。,据此所作的药物化学修饰，增加药物的水溶性或改变,pH,值。,例如：氯沽霉索,(,克林霉素，氯林可霉素,),盐水溶性小，易在注射部位沉积；而修饰成,2-,磷酸酯二钠盐，后者溶解度增大近,50,倍肌注无疼痛。,有些药物苦味很强，适口性差。用制剂的方法难以改变其味觉，对有羟基的药物修饰成脂肪酸酯。如氯霉素味极苦，经化学修饰，分子中,3-,羟基与棕榈酸成酯后，苦味消失，成为无味氯霉素；红霉素修饰成丙酸或,2-,酰氧甲基苯甲酸酯都可成为无味红霉素。,对于碱性药物，可以用引入酰基的方式消除苦味。例磺胺甲基异恶唑,(SMZ),可在,N,位引入,2-,酰基而消除苦味，它在肠道中转化为原药而作用持久。,为什么要对药物进行化学结构修饰,?,增强药物水溶性,增强药物脂溶性,提高药物组织选择性,增强药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物不良反应,发挥药物配伍作用,发挥药物配伍作用,两种适当的药物合并使用时，会产生协同作用。,例如：,-,内酰胺酶抑制剂与青霉素类或头孢类抗生素合并用药时，抗菌活性常有较大的提高，因为酶抑制剂虽然本身无抗菌活性，但可使抗生素对,-,内酰胺酶稳定，从而提高了,-,内酰胺类抗生素的有效浓度。利用这原理，将抗生素氨苄青霉素与,-,内酰胺酶抑制剂青霉烷砜,(,舒巴坦钠，,sulbactam),通过亚甲基共价结合，形成分子化合物，其进人体内迅速分解为氨苄青霉和青霉烷砜，产生配伍作用。,又例：,-,内酰胺类抗生素作用机制是干扰细菌细胞壁合成；而喹诺酮类抗菌药的作用机制是阻止细菌,DNA,的复制，它们分别作用于细菌不同部位，两者合并用药，必然产生协同作用。据此设想，可设计将某喹诺酮类药与头孢噻肟形成酯，在体内，该酯分解成为两类不同作用机制的抗生素而发挥抗菌活性。,结构修饰常用的方法,化学法,微生物法,酶法,反应条件比较温和,无需保护和脱保护，化学、立体和区域选择性高,能够完成一些化学手段难以进行的反应,不存在像微生物法产物分离比较困难的问题,结构修饰已经涉及,羟基化,、,环氧化,、,脱氢,、,氧化,等氧化还原反应；,水解,、,水合,、,酯化,、,转酯化,、,脱水,、,脱羧,、,酰化,、,异构化,和,芳构化,等其它多种类型的化学反应,天然产物结构修饰中方法学的发展,传统方法,天然产物的全合成、半合成及相关物的制备：,高效而且成本低廉的活性天然产物的全合成路线不仅具有学术价值，也能为天然产物作为上市新药所必须面对的药源问题提供一个非常重要的解决方法；,对于结构过于复杂的天然产物，人工全合成不具有商业化的价值。可以通过半合成及生物学相关的途径，即生物转化、发酵和基因工程的方法解决问题。,天然产物的结构改造：具有解决药源与构效关系研究以开发新药的双重价值。通过经验或半经验性方法，并结合计算机辅助药物设计方法指导，对有兴趣的位点一一改造并进行生物学评价。总结初步构效关系，在此基础上进行新一轮的设计,合成,-,生物学评价循环，以期找到活性更强或者相关性质更理想的药物候选物。,“,霰弹法,（,shot-gun,）,”,：对传统方法的综合运用和发展。,Mannopeptimycin,构效关系研究初步表明，分子中亲脂的异戊酸酯基的存在及所处的位置对活性十分重要；,以此为线索，发现了在二糖上酯化和醚化，尤其是金刚烷缩酮化产物活性很好。,在优化分子中存在的四个伯醇基时，采用同步随机酯化法即,“,霰弹法,”,策略，生物活性测试发现在二糖的末端糖上的酰化对活性提高非常显著；,酯基的位阻小，体内很容易水解而失活，位阻大的支链羧酸酯很稳定；,苷元中苯丙氨酸的苯基被环己基取代后使活性更强。,MIC,，,64,g/mL,MIC,，,0.080.39,g/mL,2.,平行合成或组合化学的方法,最早在生物化学领域因为需要合成大量的肽类化合物而产生，已经渗透到有机小分子和天然产物的诸多研究领域，成为高效制备目标化合物的重要方法；,焦点库：以某一类结构为基本骨架，针对某些区域进行结构修饰以得到化合物库。,甾体化合物焦点库合成,多样性库：采用不同的结构简单的合成砌块,运用多样性导向合成的原理,合成一系列具有不同骨架结构的化合物的多样性库。,天然产物结构修饰的主要问题,常常是选择性问题：由于天然产物多功能基的特点，温和的、高选择性的反应条件和试剂在天然产物的结构修饰中显得特别重要。可细分为化学选择性、位置选择性和立体选择性,