促性腺激素类药物和拮抗药物ppt课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,*,*,第五章 促性腺激素类药物和拮抗药物,促性腺激素,(gonadotropin,，,Gn,；,gonadotropin hormone,，,GTH),简称促性素，包括由腺垂体分泌的,LH,、,FSH,和由胎盘分泌的,hCG,和,eCG,。,促性腺激素的合成和释放受下丘脑分泌的,GnRH,的调控。,临床上药用的促性腺激素主要是从绝经后妇女的尿液中提取的。,第一节 促性腺激素类药物,促性腺激素的种属特异性极强，从动物腺垂体提取的制品对人几乎无效。,临床上药用的制剂有：,孕妇尿液中提取的,hCG,，,绝经期妇女尿液中提取的人尿促性素,(human menopausel gondotropin,hMG),人,FSH,，纯化的,FSH,和基因重组的,FSH,一、化学结构,由,、,2,个亚基通过非共价键结合的糖蛋白。,二、药理作用,与,FSH,的生理作用相似。,促进卵泡发育：,增强卵泡的募集和生长，刺激卵泡内细胞增殖和发育,促进激素合成：,FSH,与,LH,协同，卵泡膜细胞产生雄激素，提高颗粒细胞内芳香化酶的活性，促进雄激素转化为雌激素；,促进排卵、促进黄体的形成，维持黄体的功能。,hCG,在妊娠早期，由绒毛膜分泌，其结构与,LH,相似，作用相近。受精后,810,天血中,hCG,水平开始升高，可作为早孕的诊断依据之一。,三、临床应用,Gn,主要用于替代治疗：适用于,Gn,水平低下，而性腺反应正常的病人。,1.,下丘脑,-,垂体功能衰竭：,患者血清中,FSH,、,LH,和,E,均低于正常值，而,PRL,正常，称低促性腺激素闭经。如,sheehans,综合征，垂体瘤术后等。,2.,下丘脑,-,垂体功能不全时刺激治疗,。血中,FSH,、,LH,和,E,2,水平正常，但不排卵，为,度闭经。,3.,超排卵,。为,IVF-ET,做准备。,一百多年前由席汉（,Sheehan,）发现的一种综合症，当产后发生大出血，休克时间过长，就可造成脑腺垂体功能减退的后遗症，表现为消溲，乏力，脱发，畏寒，闭经，乳房萎缩等，严重者可致死。临床上称之为,席汉氏综合症,。,血浆中促性腺激素水平（参考值）,Gn,血浆水平,女性基础水平,FSH,520IU/L,LH,525IU/L,女性排卵期,FSH,1230IU/L,LH,25100IU/L,男性,FSH,520IU/L,LH,520IU/L,青春期前男孩和女孩,FSH,5IU/L,LH,5IU/L,四、常用促性腺激素类药物,促性腺激素类药物多为从孕妇或绝经期妇女的尿液中提取的活性物质，具有促进卵泡生成、成熟和排卵作用，同时能促进和维持黄体功能。,常用药物：,绒毛膜促性腺激素,(chprionic gonadotropin,CG),尿促性素,(human menopausel gonadotropin,hMG),尿促卵泡素,(urofollitropin),绒毛膜促性腺激素,(chprionic gonadotropin,CG),CG,有初孕妇尿液中提取。,【,体内过程,】,注射给药，,12h,后达峰值，,t,1/2,=11h,，,23h,；,120h,后降至稳定的低浓度。,24h,内,10%12%,药物以原型从肾排除。,给药后,3236h,内发生排卵。,【,药理作用,】,对女性：,促进和维持黄体的功能，促进黄体合成孕激素，促进卵泡的生成和成熟，可模拟,LH,峰而诱发排卵。,对男性：,促进垂体功能低下者睾丸合成雄激素，促使睾丸下降，促进男性第二性征发育和维持。,【,临床应用,】,不孕症，黄体功能不足，功能性子宫出血，先兆流产或习惯性流产，隐睾症和男性性腺功能减退症。,【,不良反应,】,卵巢肿大，伴胃胀、胃痛、盆腔痛；,卵巢过度刺激综合征（,OHSS,），胸腔、腹腔积液，血容量降低，电解质紊乱等。,男性性早熟：痤疮，阴茎睾丸增大，阴毛增生，身高过高。,少见不良反应：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、疲劳、注射部位疼痛、过敏等。,促排卵时可增加多胎率和新生儿发育不良、早产等。,【,禁忌症,】,垂体增生或肿瘤，前列腺癌或其他与雄激素有关的肿瘤禁用。,性早熟，诊断未明确的阴道流血，子宫肌瘤卵巢肿瘤或卵巢肿大，血栓性静脉炎，对促性腺激素过敏者禁用。,【,制剂与用法,】,1.,用于无排卵性不育症：,月经周期第,10,天起，每天肌内注射,5001000,单位,/,次,连用,5d,。,2.,黄体功能不足：,经期第,1517d,，每天肌内注射,5001000,单位,/,次,连用,5d,。,3.,功能性子宫出血：,每天肌内注射,300500,单位,/,次,连用,35d,。,4.,隐睾症：,10,岁以下，每天肌内注射,5001000,单位,/,次；,1014,岁，每天肌内注射,1500,单位,每周,23,次，连用,48w,。,5.,男性性功能低下,：肌内注射,10004000,单位,/,次,3,次,/w,。,6.,先兆流产或习惯性流产：,每天或隔天,1,次，肌内注射,10003000,单位,/,次,共,510,次。,【,注意事项,】,1.,水溶液不稳定，药物配好后,4,天内用完；,2.,使用前要做过敏试验；,3.,生殖系统有炎症，肿瘤及无性腺者忌用；,4.,不易长期应用；,5.,连用,8w,疗效不明者应停药；,6.,高血压患者慎用。,尿促性素（绝经促性素）（,human menopausel gonadotropin,hMG,）,由绝经期妇女尿中提取。,【,体内过程,】,注射给药，给药后,46h,达峰值，主要经肾排泄。,给药后,18h,，,E2,血清浓度达峰值，升高,88%,。,【,药理作用,】,主要具有,FSH,活性。,促进卵泡发育，并分泌雌激素，促进子宫内膜增生；,促进睾丸合成雄激素，促进生精小管发育，精原细胞分裂成熟，精子发育成熟。,【,临床应用,】,与绒促性素合用，治疗促性腺激素分泌不足的闭经、无排卵等不孕症。,【,不良反应,】,卵巢过度刺激征等（同绒促性素）,【,禁忌症,】,过敏、卵巢早衰、绝经、原因不明的阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大和孕妇禁用。,【,制剂和用法,】,1.,诱导排卵：,75150U/d,，连用,712d,，至雌激素水平增高后，再用绒促性素（,1000U/d,连用,5d,；或,1,次,3000U,）,经,12h,后排卵。,2.,男性性功能低下：,先用,hCG2000U/,次，,23,次,/w,，给药,1w,；第二周用,hMG,，,75150U/,次，,3,次,/w,，同时给,hCG,，,2000U/,次，,2,次,/w,。,【,注意事项,】,1.,在有经验的医生指导下用药，定期检查卵巢、子宫和体内激素水平，测量基础体温。,2.,出现卵巢过度刺激综合征应及时停药。,3.,哮喘、癫痫、肾功能不全、垂体肿瘤、甲状腺或肾上腺功能减退者慎用。,尿促卵泡素（,urofollitropin,）,绝经期妇女尿中提取、纯化而来的高纯度激素，仅具备,FSH,活性。,【,体内过程,】,注射给药，皮下注射和肌内注射效果不同，皮下注射的吸收慢，排泄快（单剂量给药）达峰时间,20.5h,，,t,1/2,=31.8h,；肌内注射达峰时间,17.4h,，,t,1/2,=37h,。,【,药理作用,】,具有,FSH,活性。,促进卵泡募集与发育,。,对非原发性卵巢功能衰竭妇女效果好。,在缺少内源性,LH,峰时，应用本药后卵泡已充分发育时，应注射,hCG,，以促进卵泡发育成熟而排卵。,【,临床应用,】,用于不排卵者，且对氯米芬治疗无效者；,用于辅助生殖技术超促排卵者。,【,不良反应,】,局部反应：发热、关节疼痛；,胃肠反应：胃胀，消化不良；,骨盆疼痛、乳房胀痛、卵巢增大、卵巢囊肿等。卵巢过度刺激征较少见。,多胎儿，双胞胎常见。,【,禁忌症,】,同,hCG,【,制剂与用法,】,1.,促排卵：月经周期头,7d,，,75150U/d,反应不明显时，间隔,7d,或,14d,增加,75U,，在最后,1,次注射本品后,2448h,，肌内注射,1000U,的,hCG,并建议患者在用,hCG,的当天或第二天过性生活。,2.,用于辅助生殖技术超促排卵者,在月经周期的第,2,天或第,3,天开始,150225U/d,，根据病人的反应调整剂量，直到获得足够的卵泡发育。在最后,1,次注射本品后,2448h,，肌内注射,1000U,的,hCG,诱导卵泡最后成熟。,【,注意事项,】,1.,明确适应症；,2.,坚持推荐剂量，不要贸然增加剂量，防止卵巢过度刺激综合症；,3.,合用,hCG,后易发生卵巢过度刺激综合症，一般在给,hCG,或排卵后,12,周发生；,4.,出现骨盆疼痛、腹胀、卵巢增大、雌激素反应过度时，应停药，并不再合用,hCG,；避免房事；,5.,出现腹水、胸水、心包渗出、醛固酮增多症高凝状态时，应避免刺激，一般在月经来潮后自然消失；,6.,对于有半乳糖过敏者慎用。,五、,GnRH,类药物,促性腺激素释放激素激动剂,(gonadotropic releasing hormone agonist,，,GnRH-a),在天然的,GnRH10,肽基础上，在第,6,、第,10,以不同的氨基酸、酰胺取代原来的氨基酸而得的一类化合物。与,GnRH,比较，这类化合物的性质更稳定，半衰期更长，与,GnRH,受体结合能力更强，从而使生物效应提高了,50200,倍。,焦谷,组,色,丝,酪,甘,亮,精,脯,甘酰肽,1 2 3 4 5,6,7 8 9,10,【,体内过程,】,GnRH-a,口服一般不吸收，可肌内注射、皮下注射、经鼻给药或阴道局部用药。,经鼻给药达峰快（,5min,），峰值浓度高，常用于诱发排卵。,阴道给药峰值浓度低，但半衰期长，常用于溶黄体或终止妊娠。,【,药理作用,】,GnRH-a,在用药初期可引起一个短促的促性腺激素高峰（,激发作用,）。,激动,GnRH,受体促进,LH,、,FSH,分泌。,在用药后的,57d,，腺垂体分泌的,LH,、,FSH,明显减少，,14d,以内降到基础值以下，呈,药物去垂体状态,。,GnRH-a,与受体的结合能力强，使大部分受体被占领而移至细胞内，腺垂体细胞表面受体数量减少，不能对内源性,GnRH,起反应。持续性作用于腺垂体可使其对,GnRH,无反应性。,垂体的降调节。,常用的药物有：,戈那瑞林,(gonadorelin),亮丙瑞林,(leuprorelin acetate),戈舍瑞林,(goserelin),阿拉瑞林,(alarelin),曲普瑞林,(triptorelin),布舍瑞林,(buserelin),戈那瑞林 （,gonadorelin为人工合成的,LHRH,，在氨基端由氧代脯氨酸取代焦谷氨酸而得。为白色粉末可溶于水和,1%,冰醋酸。,【,体内过程,】,静脉注射,3min,达峰，,t,1/2,=6min,，经肾排泄。,【,基,】,【,药理作用,】,为,LHRH,促进腺垂体分泌,LH,和,FSH,。,对男性：促进睾丸合成、分泌雄激素。,对女性：促进卵巢合成、分泌雌激素，促进卵泡的发育。,连续给药，对垂体有双重作用：,开始给药阶段，促进,LH,、,FSH,分泌，血浆的,LH,、,FSH,和性激素升高；,持续给药阶段，使腺垂体细胞表面受体减少，对药物失去反应性，,LH,、,FSH,分泌减少，睾酮,(T),和,/,或雌二醇,(E,2,),合成减少，相当于睾丸或卵巢切除的效果。,【,临床应用,】,治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌；,子宫内膜异位症；,治疗性激素不足所致的闭经和不孕；,用于体外受精技术：大剂量连续给戈那瑞林抑制内源性,Gn,分泌，然后再用外源性,Gn,诱导多个卵子同步发育成熟，收集后供体外受精。,【,不良反应,】,一般反应：恶心、腹部不适、头痛、月经过多等，偶见支气管痉挛。,长期大量应用可致性功能低下，代谢异常。如面部发热，钙代谢、脂质代谢异常，骨质疏松等，女性用药不宜多于,6,月。,治疗前列腺癌时，在给药的开始阶段可促进睾酮的分泌，使症状加重，应在给药的开始阶段用抗雄激素的药物对抗。,【,制剂与用法,】1.,治疗,Gn,不足所致的闭经和不孕,小剂量间歇给药，合用,hCG,，可促排卵和受孕。,2.,治疗小儿隐睾症：,0.2mg/,次，,3,次,/d,，喷鼻给药，连用,4,周为,1,疗程。,醋酸亮丙瑞林,(leuprorelin acetate),【,药理作用,】,促,LH,释放活性为,LHRH,的,100,倍,用药开始阶段表现为一过性垂体,-,性腺兴奋作用（急性作用）；,继续用药则抑制垂体产生,Gn,，还进一步抑制睾丸和卵巢对,Gn,的反应性，减少,T,和,E2,合成（慢性作用）。,特点：对受体的亲和力强；对蛋白分解酶的抵抗力强；具有缓释特性；是高效垂体,-,性腺抑制剂。,【,临床应用,】,子宫内膜异位症；,子宫肌瘤；,绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；,前列腺癌；,中枢性性早熟。,【,不良反应,】,内分泌系统：发热、颜面潮红、发汗、性欲减退、阳痿、男性女性化、睾丸萎缩、会阴不适等；,运动系统：骨痛，肩背部、四肢疼痛；,泌尿系统：排尿障碍、血尿；,循环系统：心电图异常，心胸比增大；,消化系统：恶心、呕吐、食欲不振；,过敏反应，注射刺激；,性激素减少的各种表现：,【,禁忌症,】,过敏者，孕妇和哺乳妇女、性质不明异常阴道流血者。,【,制剂和用法,】,1.,子宫内膜异位症：,3.75mg,，每,4,周,1,次皮下注射。,2.,子宫肌瘤：,1.88mg,，每,4,周,1,次皮下注射。,3.,前列腺癌：,3.75mg,，每,4,周,1,次皮下注射。,4.,中枢性性早熟：,30mg/kg,，每,4,周,1,次皮下注射,症状明显者可增至,90mg/kg,。,【,注意事项,】,初次给药可使,T,升高，导致一过性骨痛，尿潴留，脊髓压迫症状；,妊娠者禁用，用药期间采用为药物避孕；,肿瘤增大或症状未见明显好转者及时停药；,长期应用应定期检查骨密度，防止骨质疏松；,过敏者慎用。,戈舍瑞林,(goserelin),【,体内过程,】,生物利用度高，与蛋白结合能力较差，无组织蓄积作用，主要从肾排泄，,t,1/2,为,24h,。常用注射缓释植入剂，每,4,周注射,1,次。,【,药理作用,】,与亮丙瑞林相似。,男：注射后,21d,，血清,T,达去势水平，前列腺肿瘤可消退；,女：注射后,21d,，血清,E2,减低，每,28d,给药一次，可维持绝经水平。,【,临床应用,】,前列腺癌，绝经前及绝经期乳腺癌。,【,不良反应,】,性激素降低的各种表现。,剂型,用法,作用特点,临床应用,阿拉瑞林,25,g,，,150,g,；,150,g/d,作用起效较快，易控制,子宫内膜异位症,曲普瑞林,3.75mg/4w,作用强而持久（缓释剂）,激素依赖性肿瘤，子宫内膜异位症，子宫肌瘤，不孕症，性早熟等,布舍瑞林,0.5mg/,次，,3,次,/d,连续给药维持时间较长,前列腺癌，乳腺癌,第二节,GnRH,拮抗药,促性腺激素释放激素拮抗药（,gonadotropin releasing hormoe antagonist,GnRH-An,）,在,GnRH-a,的结构基础上，进一步改变氨基酸的序列，将,1,、,2,、,3,、,6,、,10,位氨基酸全部取代，得到与受体亲和力更强，竞争性阻断效果更好，副反应更少的拮抗药。,GnRH-An,的作用特点：,1.,在垂体与,GnRH,竞争其受体；,2.,即时产生抑制效应，降低,Gn,，性激素水平，无激发现象；,3.,抑制效应呈剂量依赖性；,4.,保留垂体的反应性。,常用药物：,醋酸西曲瑞克,(cetrotide),阿倍瑞克,(abarelix),西曲瑞克,(cetrorelix),【,药理作用,】,与,GnRH,竞争腺垂体细胞表面的,GnRH,受体，阻断,GnRH,作用，抑制,LH,、,FSH,合成和分泌。,直接产生抑制作用，没有,GnRH-a,的刺激作用，使女性,LH,峰推迟出现，停药后内源性,LH,、,FSH,分泌可迅速恢复。,【,临床应用,】,超排卵。与,GnRH-a,配合使用控制,LH,峰值的出现，控制排卵。,子宫内膜异位症；,子宫肌瘤；,前列腺癌、良性前列腺增生。,思考题：,1.,促性腺激素类药物有哪些？其药理作用和临床用途是什么？,2.,促性腺激素释放激素类药物有哪些？其药理作用和临床用途是什么？,？,