爱爱医资源-邱录贵-多发性骨髓瘤的治疗目标PPT课件.ppt

多发性骨髓瘤的治疗目标：多发性骨髓瘤的治疗目标：控制（控制（控制（控制（control)control)control)control)或治愈（或治愈（或治愈（或治愈（cure)?cure)?cure)?cure)?邱录贵邱录贵中国医学科学院中国医学科学院 血液病医院血液病医院淋巴瘤淋巴瘤&骨髓瘤中心骨髓瘤中心如何认识如何认识CR目前目前CR的定义的定义和局限和局限CR与长期疗效的相关性与长期疗效的相关性CR与疾病生物学特性与疾病生物学特性p拟回答问题:MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而，从而转化为延长转化为延长PFS和（或）和（或）OS？获得获得CR是否是治疗的终点？是否是治疗的终点？初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR+PR干干细胞胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006SWOG研究：传统化疗低研究：传统化疗低CR率和评价标准率和评价标准未显示治疗反应与疗效相关未显示治疗反应与疗效相关Durie,etal.JCO,2004,22:1857ASCTvs传统化疗(CC)：显著提高CR率，可能改善PFS和/或OSHarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率传统化疗时代和ASCT:CR的重要性IFM90:移植vs.常规治疗获得CR+VGPR患者OS更好-AttalNEJM1996IFM94:一次vs.双次移植OS与患者获得最大疗效相关-AttalNEJM2003TotalTherapyI&II:获得CR患者OS更好-BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN获得CR患者OS更好(5.1vs3.3yrs,p0.0001)-KyleCancer2006IFM：CR+VGPR 影响影响疗效效EFSP=0.0007p=7.105IFM99doubleASCTCR+VGPR:44002501,500750 1,0001,2505001,7502,0002,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290OSp=7.105CR+VGPR:44002501,500750 1,0001,2505001,7502,0002,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290IFM-905年OS72%-CRorVGPR39%-PR0%-PRAttal,etal.HematolOncolClinNorthAm1997;1:133146HarousseauJL,MoreauP.J Clin Oncol,2009,27（34）：5720668例病人接受TotalTherapy2方案治疗以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS但是，PR与65岁常规化疗+新型药物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段MP+新型药物MPTMPVMPR治疗目标：CR注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药新药时代反应深度与疗效密切相关美国Mayo临床医学中心应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活优于获得CR后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活)表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗，延长TTP；获得CR后ASCT能加强缓解的深度，从而提高PFS和OSASHAnnuMeetAbstr2009;114(22):1228sus-CR：3年持续CR状态；non-CR：未获得CR；los-CR：获得后3年内失去CRHoeringA,etal.Blood.2009;114(7):1299-305.82%59%24%P0.0001入组3年标志性分析后的时间（年）患者生存比例（%）持续CR38/258未获得CR78/218丧失CR27/37获得持续CR与总生存显著相关新药诱导治疗免疫学检查阴性高，ASCT后更增高ASH,2010,Abstract1910GIMEMA研究证实，VTD巩固治疗显著提高缓解率，并可获得显著更高的分子学缓解VTDvsTD巩固治疗Cavo et al.ASH 2010.Abstract 42.Terragna et al.ASH 2010.Abstract 861.移植后巩固治疗疗效疗效VTD（n=161）TD（n=162）P巩固治疗巩固治疗 nCR60%44%0.001分子学缓解（分子学缓解（n=67）巩固前 PCR阴性43%37.5%NE巩固后 PCR阴性67%52%0.05巩固后肿瘤负荷减少情况（实时定量PCR）中位减少中位减少5个对数个对数级级中位减少中位减少1个对数级个对数级0.05评估巩固治疗作用的符合方案集分析：VTD组和TD组的缓解提升率分别为55%和37%（P=0.01）VTD巩固组比TD组有着明显更高比例的巩固后PCR阴性患者数（P=0.05）与TD相比，双次ASCT后的VTD巩固治疗可以显著增加分子学缓解率并减少肿瘤负荷VTD方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解患者（n=39），ASCT后达到CR或VGPR治疗：4个疗程VTD，6个月内开始硼替佐米：1.6 mg/m2,d1,8,15,22沙利度胺：起始剂量50 mg/天，逐步增加到 200 mg/天地塞米松：20 mg/天，d1-4,8-11,15-18随访：RT-PCR，中位32个月结果：Ladettoetal.ASH2009.Abstract960.6例患者获得了分子学缓解；没有1例临床复发50个月的PFS：获得MR患者为100%，而未获得MR患者为62%Mehta,J.etal.Blood2010;116:2215-2223MM整体治疗策略:包含诱导/巩固-维持/挽救治疗国内MM疗效判断现状v国内目前MM治疗的疗效评判不统一v免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及v更敏感的检查方法几乎为空白v不同中心检测结果差异较大vMM规范化治疗缺乏标准v大多数患者未获得最大疗效即停止治疗v巩固和维持治疗尚未被普遍接受v未能贯彻“整体治疗”的模式MM 治疗的里程碑MelphalanThalidomideBortezomibLenalidomidePrednisoneACTHAutologoustransplantation1950196019701980199020002010BisphosphonatesAdaptedfromKyleRA,RajkumarSV.Blood.2008;111:2962-2972.2ndGenerationproteasomeinhibitors2ndGenerationIMiDsHDACinhibitorsMonoclonalantibodiesCytogeneticsinIFMDatabaseAvet-Loiseau,Hetal.Blood109:3489,2007.*IFM99:高危预后因素l520例患者，中位随访9.5年l高危因素包括：t(4;14)、17p-、1q+、高2-MGJCO,PrepublishedonlineApril30,2012新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米硼替佐米VMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有(4;14),t(14;16),del 17p的患者有效的患者有效(Mateos 3859)VD一线治疗：一线治疗：对有或没有对有或没有t(4;14)+/-del 17患者的疗效相当患者的疗效相当(Harousseau 353)对具有对具有del17患者的疗效差患者的疗效差(Avet-Loiseau 957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与一线治疗克服了与 t(4;14)+/-del17相关的不良预后相关的不良预后(Cavo 351,1868)VCD一线治疗：消除了一线治疗：消除了13q-或或t4;14的负性预后影响；有消除的负性预后影响；有消除del17不良预后影响的趋不良预后影响的趋势势(Einsele 131)PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;14)患者有效患者有效(Reece 3861)沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或或del17(Zamagni 349)来那度胺来那度胺往往RD中加入硼替佐米可以克服经中加入硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常检测的细胞遗传学异常 t(4;14)、del13q 和和+1q21的不良预后，但不能克服的不良预后，但不能克服 del17p的不良预后的不良预后(Dimopoulos 958)From1stRandomizationProportionProgression-Free1.00.80.60.40.20.0051 01 52 02 53 03 54 0MonthsStandard-risk,2-yearPFS:55%High-risk,2-yearPFS:58%1.00.80.60.40.20.0051 01 52 02 53 03 54 0MonthsProportionProgression-FreeStandard-risk,2-yearPFS:55%High-risk,2-yearPFS:58%From2ndRandomizationMateosMV,etal.Blood.2009;114(22).Abstract3.PFS:High-vsStandard-RiskCytogeneticsVMPvsVTP,FollowedbyVPorVT GIMEMA研究研究：VTDvsTD+2ASCT+VTDvsTDBlood,PrepublishedonlineApril12,2012因素因素不良预后不良预后建议治疗方法建议治疗方法ISS3期期硼替佐米为基础的化疗硼替佐米为基础的化疗（多疗程）（多疗程）2MG 5.5mgt(4;14)阳性阳性浆细胞白血病浆细胞白血病巩固和巩固和/或维持治疗？或维持治疗？17p-阳性阳性剂量增强的化疗？剂量增强的化疗？Allo-SCT?基因表达探针基因表达探针UAMS 70-基因基因或或IFM 15-基因模型基因模型极高危MM的识别和治疗定义：中为生存期小于24个月的MM亚型虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持15-20%的比例HerveAvet-Loiseau.Hematology,2010:489-493高危细胞遗传学和多色流式高危细胞遗传学和多色流式MRD阳性阳性不能持久维持不能持久维持ASCT后后CRl西班牙PETHEMA/GEM2000/2005241例患者lFISH高危患者(HR17.3,p=0.002)和+100天MRD(+)者(HR8.0,p=0.005)Blood,2012,119:687-691.del(17p)isassociatedwithpooroutcomedel(17p)isassociatedwithpooroutcomeinMMindependentlyoftreatmenttypeinMMindependentlyoftreatmenttypeAvet-Loiseau H,et al.Blood.2009;114:abstract 1817.Median event-free survival,monthsMedian overall survival,monthsdel(17p)present1828del(17p)absent3069del(17p),t(4;14)present4.512Analysisof1,324MMpatientsaccordingtodel(17p)Mostpatients(85%)were65yearsInductionwitheitherVADorVD,followedbyhigh-dosemelphalandel(17p)wasobservedin10%ofpatientsandassociatedwithpooroutcomeindependentoftreatmenttype(thalidomide,bortezomib,melphalan)基因表达探针GeneExpressionProfilingGEP:70geneslinkedtoearlydisease-relateddeath30%onchr1IndependentpredictorHR5.16,P0.001Shaughnessy,JDetal.Blood109:2276,2007.更加简易的17-genepanelAlloSCTinMyelomaforultrahigh-risk?EBMTRetrospectiveStudyBjrkstrand,Blood 1996AllogeneicTransplantationinMMInducesthehighestrateofCRcomparedwithothermodalities(Upto60%)durablein30-40%.TraetmentmodalityassociatedwiththehighestNRMthoughimproving(between1994-9838%24%,EBMTR).ConventionalAllo-BMTofferedtopatients50yrswithMRD.Effectivenessdueto:HDTassociatedcyto-reductionAdoptiveimmunotherapy(Graft-versus-Myelomaeffect)MiniMidiMaxi?Krger N,Leukemia 2007 TandemASCT/RICAlloSCTKrger N,Leukemia 2007 BMT CTN 0102：Tandem ASCT/RICAlloSCT vs Tandem ASCT 低危患者高危患者存在缺陷：危险度分层标准移植前治疗多为传统药物Figure2Clinicaltrialsofnovelagentstargetingmyelomacellsandtheirbone-marrowmicroenvironmentMahindra,A.et al.(2012)LatestadvancesandcurrentchallengesinthetreatmentofmultiplemyelomaNat.Rev.Clin.Oncol.doi:10.1038/nrclinonc.2012.15AdaptedfromFuture Oncology,March2010,Vol.6,No.3Pages407418withpermissionofFutureMedicineLtd总结和展望总结和展望深入的基因深入的基因/遗传学研究遗传学研究：以判断以判断CR是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物敏感是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计和耐药个体，指导临床治疗和研究设计发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应 避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价深入深入发病和病理机制研究，发病和病理机制研究，指导新药和治疗的指导新药和治疗的研发，促进疗效的进一步提高研发，促进疗效的进一步提高关注关注临床试验设计临床试验设计 在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡QoL、生存、生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进MM治疗治疗和疾病生物学特性研究的不断进展和疾病生物学特性研究的不断进展 THANKS！欢迎交流和合作！