中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗.ppt

中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗定义 原原发发中中枢枢神神经经系系统统淋淋巴巴瘤瘤（PCNSL）指指由由淋淋巴巴细细胞胞起起源源的的，无无中中枢枢神神经经系系统统以以外外病病变变的的中中枢枢神神经经系系统统淋淋巴巴瘤瘤。发发生生于于中中枢枢神神经系统的淋巴瘤绝大多数都是非霍奇金淋巴瘤。经系统的淋巴瘤绝大多数都是非霍奇金淋巴瘤。PCNSLPCNSL发病机制尚不清楚，发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环和淋巴组织聚集，无淋巴循环和淋巴组织聚集，起起源有以下观点：源有以下观点：1 1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎症过程中，非、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎症过程中，非肿瘤的，反应性淋巴细胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞肿瘤的，反应性淋巴细胞聚集于中枢神经，以后这些炎性细胞在中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。在中枢神经系统内转变成肿瘤细胞。2 2、淋巴结或结外的淋巴结或结外的B B淋巴细胞被激活增生，继而转变成肿瘤淋巴细胞被激活增生，继而转变成肿瘤细胞。这些细胞随血流迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系细胞。这些细胞随血流迁移，因其细胞表面携带有中枢神经系统特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经系统。以后这些肿统特异性吸附标记物，故仅聚集于中枢神经系统。以后这些肿瘤细胞在中枢神经系统内的某个部位增生，形成肿瘤。瘤细胞在中枢神经系统内的某个部位增生，形成肿瘤。3 3、位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋巴细胞被激活，引起增位于脉络丛基底和蛛网膜下腔的淋巴细胞被激活，引起增殖，最后变成肿瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙殖，最后变成肿瘤，然后这些细胞沿着血管周围间隙（Virchow-RobinVirchow-Robin）进入脑实质，最后到达肿瘤生长的部位。）进入脑实质，最后到达肿瘤生长的部位。免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（AIDS）均可出现。）均可出现。PCNSL 最最常常见见于于器器官官移移植植后后应应用用免免疫疫抑抑制制剂剂者者AIDS病病人人 遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者流行病学近年来发生率逐渐升高近年来发生率逐渐升高我国年发病率我国年发病率4.8/百万，占原发脑肿瘤百万，占原发脑肿瘤2%左右左右男性略高于女性，年龄多在男性略高于女性，年龄多在60岁以上岁以上正常人群正常人群45-70岁（平均岁（平均55岁），免疫功能缺陷人群发病较年轻，岁），免疫功能缺陷人群发病较年轻，如如AIDS为平均为平均31岁。岁。在在HIV阳性人群中，阳性人群中，NHL处于常见恶性肿瘤的第二位，而处于常见恶性肿瘤的第二位，而PCNSL占占20%病 理 最常见的是中线部位结节样病灶，最常见的是中线部位结节样病灶，24%的病例为弥散性脑的病例为弥散性脑膜及脑室周围受累；最容易损害部位为脑白质及其附近，其次膜及脑室周围受累；最容易损害部位为脑白质及其附近，其次为基底节深部中央灰质或下丘脑、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻为基底节深部中央灰质或下丘脑、后颅窝及脊髓，葡萄膜或玻璃体也可受累。璃体也可受累。病 理 大大脑脑白白质质以以额额叶叶最最常常受受累累，然然后后依依次次是是颞颞叶叶、顶顶叶叶和和枕枕叶叶。罕见颅骨发生的罕见颅骨发生的PCNSL 侵及硬脑膜和头皮。侵及硬脑膜和头皮。病 理光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞大小较光镜下，可见密集的淋巴样肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞大小较一致，胞质少，核大，染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血管呈袖一致，胞质少，核大，染色质呈颗粒状，瘤细胞围绕血管呈袖套样浸润，是诊断本病有价值的形态学特征。套样浸润，是诊断本病有价值的形态学特征。病 理 电电镜镜下下见见淋淋巴巴细细胞胞胞胞质质少少，细细胞胞核核大大，常常染染色色质质丰丰富富，细细胞胞器器缺缺乏乏，核核糖糖体体丰丰富富。该该病病在在病病理理上上通通常常属属中中度度恶恶性性非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，大大部部分分为为弥弥漫漫大大B细细胞胞型型，而而来来源源T细细胞胞的的很很少少，约约占占2%。免免疫疫组组化化染染色色可可显显示示CD20（白白细细胞胞表表面面分化抗原簇）阳性，分化抗原簇）阳性，LCA（白细胞共同抗原）阳性。（白细胞共同抗原）阳性。临床表现起病急起病急病程短病程短病情进展迅速病情进展迅速表现多样，但无特异性，主要为局限性神经系统异常。表现多样，但无特异性，主要为局限性神经系统异常。15%15%的病人主诉在神经系统症状出现前数周内有上呼吸道和胃肠的病人主诉在神经系统症状出现前数周内有上呼吸道和胃肠道症状道症状临床表现颅内NHL病灶占位引起的局灶性神经系统症状：偏瘫病灶占位引起的局灶性神经系统症状：偏瘫 行走不稳行走不稳 视物模糊视物模糊神经精神症状：情感障碍神经精神症状：情感障碍 记忆力下降记忆力下降 意识障碍意识障碍 性格改变性格改变颅内压增高引起：头痛颅内压增高引起：头痛 恶心恶心 呕吐呕吐 癫痫发作癫痫发作 眼症状眼症状临床表现脊髓 NHL首发脊髓和神经根受压症状首发脊髓和神经根受压症状沿神经走向呈放射性疼痛最多见沿神经走向呈放射性疼痛最多见 胸背痛或腰背痛胸背痛或腰背痛下肢无力下肢无力 截瘫截瘫 浅表感觉迟钝浅表感觉迟钝括约肌功能受影响括约肌功能受影响 排尿困难排尿困难 尿失禁尿失禁实验室检查脑脊液检查脑脊液检查基因检查基因检查影像学检查影像学检查脑脊液检查常规常规 白细胞白细胞7x106/L生化生化 蛋白升高蛋白升高 糖降低糖降低 LDH和和2-MG升高升高免疫组化免疫组化 发现发现B细胞的单克隆形式分布细胞的单克隆形式分布流式细胞学检查流式细胞学检查 大部分表达大部分表达B细胞细胞 相关抗原相关抗原CD19 CD20 CD79a基因检查免疫球蛋白重链免疫球蛋白重链IgH基因重排及基因重排及TCR基因重排基因重排EBV基因表达基因表达影像学检查MRI 典型表现为大脑深部多发性占位性病变在典型表现为大脑深部多发性占位性病变在T1加权像呈现边加权像呈现边缘模糊的低信号，在缘模糊的低信号，在T2加权像中呈边界清晰的高信号，有显著加权像中呈边界清晰的高信号，有显著异常对比增强异常对比增强CT 沿脑室周围分布的等密度或稍高密度的环状增强影像一般呈沿脑室周围分布的等密度或稍高密度的环状增强影像一般呈多灶性病变，边界清楚，周围有轻、中度水肿多灶性病变，边界清楚，周围有轻、中度水肿诊断1，临床表现及体格检查，临床表现及体格检查 浅表淋巴结不肿大浅表淋巴结不肿大2，骨髓穿刺，骨髓穿刺 无骨髓的侵犯无骨髓的侵犯3，影影像像学学检检查查 发发现现中中枢枢占占位位性性病病变变。胸胸片片B超超Ct 核磁等排除纵膈腹部等部位的淋巴结肿大核磁等排除纵膈腹部等部位的淋巴结肿大4，脑脊液检查，脑脊液检查 5，基因检查，基因检查 6，病理学检查，病理学检查 以弥漫大以弥漫大B细胞淋巴瘤多见细胞淋巴瘤多见7，建议眼科检查，建议眼科检查 主要裂隙灯检查排出眼底受侵主要裂隙灯检查排出眼底受侵 鉴别诊断1 1、胶质瘤、胶质瘤 多多数数呈呈浸浸润润性性生生长长，分分化化好好的的胶胶质质瘤瘤常常有有钙钙化化，但但淋淋巴巴瘤瘤无无钙钙化化。胶胶质质瘤瘤增增强强扫扫描描强强化化不不如如淋淋巴巴瘤瘤明明显显，恶恶性性胶胶质质瘤瘤CT平平扫扫常常为为低低密密度度灶灶，而而淋淋巴巴瘤瘤则为略高密度灶或等密度灶。则为略高密度灶或等密度灶。鉴别诊断2、颅内转移瘤、颅内转移瘤 一一般般有有中中枢枢系系统统以以外外的的肿肿瘤瘤病病史史，常常为为多多发发病病灶灶，病病灶灶多多位位于于灰灰白白质质交交界界处处，但但周周围围脑脑水水肿肿比比淋淋巴巴瘤瘤明明显显；多多有有原原发发部部位位肿肿瘤瘤的临床表现，结合相应标记物可鉴别。的临床表现，结合相应标记物可鉴别。鉴别诊断3 3、多发性硬化、多发性硬化 影像学表现脑白质多发病灶，用激素治疗后症状体征可缓解，影像学表现脑白质多发病灶，用激素治疗后症状体征可缓解，淋巴瘤不仅在白质也见于灰质，且病灶大，占位效应明显。淋巴瘤不仅在白质也见于灰质，且病灶大，占位效应明显。PCNSLPCNSL经激素治疗后可以缓解和消退。数周或数月后复发，常易经激素治疗后可以缓解和消退。数周或数月后复发，常易误诊为多发性硬化。误诊为多发性硬化。原发中枢淋巴瘤治疗手段 手 术 放 疗 化 疗 自体造血干细胞移植 免疫治疗 PCNSL手术治疗手术仅起诊断作用，而无治疗作用。手术仅起诊断作用，而无治疗作用。单纯手术单纯手术 生存期生存期:与与无治疗无治疗患者相同，患者相同，OS 3-5月月手术切除范围手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤加重不可逆的神经损伤立体定位活检优于常规开颅手术立体定位活检优于常规开颅手术PCNSL放疗价值放疗高度敏感，有效率放疗高度敏感，有效率90单纯放疗复发率高，单纯放疗复发率高，10-14月内复发率月内复发率61多数为照射区域内复发，多数为照射区域内复发，中位中位OS 13-16月月5年年OS 3-4 适用于任何颅内肿块所致血管性水肿适用于任何颅内肿块所致血管性水肿皮质激素有强大溶解淋巴细胞的作用，使皮质激素有强大溶解淋巴细胞的作用，使用后至少有用后至少有40%的病灶缩小，甚至完全消失。作用快速（的病灶缩小，甚至完全消失。作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻），肿瘤退缩症状减轻皮质激素通过BBB药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTX/CF亚硝脲类亚硝脲类（卡莫司汀（卡莫司汀 BCNU,ACNU）大剂量阿糖胞苷（大剂量阿糖胞苷（HD Ara-C）威猛威猛26（VM-26）丙卡巴肼（丙卡巴肼（PCB）替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）拓扑替康（拓扑替康（TPT）化疗使用明显改善化疗使用明显改善PCNSL疗效疗效 但标准化疗方案（但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B）对对PCNSL无效无效无法穿透血脑屏障无法穿透血脑屏障HDMTX：最佳单药物选择：最佳单药物选择 标准剂量并不透过血脑屏障标准剂量并不透过血脑屏障 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭可使颅脑内肿瘤杀灭3.5g/m2可使可使CSF内肿瘤杀灭内肿瘤杀灭 55.4月月最佳方案：最佳方案：HDMTX或或其他化疗疗效药物其他化疗疗效药物RT化疗化疗单一化疗：复发较早单一化疗：复发较早 联合化放疗：更易发生延迟神经毒联合化放疗：更易发生延迟神经毒HD化疗化疗+AutoSCT代替大剂量代替大剂量 巩固治疗巩固治疗+RT，从而减轻治疗相关神经毒，从而减轻治疗相关神经毒疗效更确切疗效更确切治疗相关毒副作用HDMTX+RT延迟神经毒性延迟神经毒性 尤其在老年人中发生尤其在老年人中发生症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱60岁岁 90%存活存活1年将会发生上述病症年将会发生上述病症 一般于治疗一年内发生症状一般于治疗一年内发生症状年轻患者：完成治疗年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存或独立发生或与脑白质病共存颅脑颅脑RT后后10-20年可发生加速脑血管硬化年可发生加速脑血管硬化儿童：接受儿童：接受HD MTX可发生中风样意外可发生中风样意外 常于化疗后数天或数周发生，常于化疗后数天或数周发生，常可自发缓解常可自发缓解PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解，可损伤邻近内膜本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解，可损伤邻近内膜导致脑血管意外发生导致脑血管意外发生复发联合治疗复发危险约联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至发也可迟至5年发生年发生有眼或软脑膜病变有眼或软脑膜病变更易复发更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧复发主要在脑原发病灶或远侧 全身复发约占全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX强烈化疗强烈化疗+自身自身PBSCT标准治疗标准治疗PCNSL仅限于仅限于CNS、表达、表达CD20的特点的特点抗抗CD20单抗不能透过单抗不能透过BBB，结合突破，结合突破BBB的的方法提高疗效方法提高疗效化疗药物和抗化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用抗肿瘤作用免疫治疗放射免疫治疗 RIT在我国刚刚起步，在我国刚刚起步，90钇可直接杀钇可直接杀灭直径灭直径12mm以内的邻近肿瘤细胞，为难以内的邻近肿瘤细胞，为难治性和复发性治性和复发性PCNSL的治疗开辟了新手段的治疗开辟了新手段