《药物合成反应》讲酰化反应PPT课件.ppt

Chapter ThirdAcylation Reaction 第三章第三章第三章第三章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 2概概 述述 1 1 定义：定义：有机物分子中有机物分子中有机物分子中有机物分子中O O O O、N N N N、C C C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应2 2 分类：分类：根根据据接接受受酰酰基基原原子子的的不不同同可可分分为为：氧氧酰酰化化、氮氮酰酰化化、碳碳酰化酰化3 3 意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段 3uu常用的酰化试剂常用的酰化试剂4酰化机理：加成酰化机理：加成酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理消除机理消除机理 L:L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若若若L L L L的的的的电电电电子子子子效效效效应应应应是是是是吸吸吸吸电电电电子子子子的的的的，不不不不仅仅仅仅有有有有利利利利于于于于亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂的的的的进进进进攻攻攻攻，而而而而且且且且使使使使中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。5在消除阶段在消除阶段在消除阶段在消除阶段 反反反反应应应应是是是是否否否否易易易易于于于于进进进进行行行行主主主主要要要要取取取取决决决决于于于于L L L L的的的的离离离离去去去去倾倾倾倾向向向向。L L L L-碱碱碱碱性性性性越越越越强强强强，越越越越不不不不容容容容易易易易离离离离去去去去，CICICICI-是是是是很很很很弱弱弱弱的的的的碱碱碱碱，-OCOROCOROCOROCOR的的的的碱碱碱碱性性性性较较较较强强强强些，些，些，些，OHOHOHOH-、OROROROR-是相当强的碱，是相当强的碱，是相当强的碱，是相当强的碱，NHNHNHNH2 2 2 2-是更强的碱。是更强的碱。是更强的碱。是更强的碱。RCOCIRCOCIRCOCIRCOCI(RCO)(RCO)(RCO)(RCO)2 2 2 2O O O O RCOOH RCOOH RCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCOOR RCOOR RCONHRCONHRCONHRCONH2 2 2 2 RCONRRCONRRCONRRCONR2 2 2 2 R:RR:RR:RR:R带吸电子基团带吸电子基团带吸电子基团带吸电子基团 利于进行反应；利于进行反应；利于进行反应；利于进行反应；R R R R带给电子不利于反应带给电子不利于反应带给电子不利于反应带给电子不利于反应 R R R R的的的的体体体体积积积积若若若若庞庞庞庞大大大大，则则则则亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂对对对对羰羰羰羰基基基基的的的的进进进进攻攻攻攻有有有有位位位位阻阻阻阻，不不不不利于反应进行利于反应进行利于反应进行利于反应进行 6uu酸碱催化酸碱催化酸碱催化酸碱催化uu 碱碱碱碱催催催催化化化化作作作作用用用用是是是是可可可可以以以以使使使使较较较较弱弱弱弱的的的的亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂（被被被被酰酰酰酰化化化化物物物物）H-NuH-NuH-NuH-Nu转转转转化化化化成成成成亲核性较强的亲核试剂亲核性较强的亲核试剂亲核性较强的亲核试剂亲核性较强的亲核试剂Nu-Nu-Nu-Nu-，从而加速反应。从而加速反应。从而加速反应。从而加速反应。uu 酸酸酸酸催催催催化化化化的的的的作作作作用用用用是是是是它它它它可可可可以以以以使使使使羰羰羰羰基基基基质质质质子子子子化化化化，转转转转化化化化成成成成羰羰羰羰基基基基碳碳碳碳上上上上带带带带有有有有更更更更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。uu例：例：例：例：7第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应81)1)1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 提高收率提高收率提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率加快反应速率加快反应速率:(1)(1)提高温度提高温度 (2)(2)催催化化剂剂(降降低低活活化能化能)(1)(1)(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度(2)(2)(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)(3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSOCuSOCuSOCuSO4 4 4 4，无水无水无水无水AIAIAIAI2 2 2 2(SO(SO(SO(SO4 4 4 4)3 3 3 3，(CF(CF(CF(CF3 3 3 3CO)CO)CO)CO)2 2 2 2O O O O，DCCDCCDCCDCC。）。）。）。）一一一一 醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化9醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇10催化剂催化剂(1)(1)(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等磺酸等磺酸等11(2)(2)(2)(2)LewisLewisLewisLewis酸催化法酸催化法酸催化法酸催化法:(:(:(:(AlClAlClAlClAlCl3 3 3 3,SnCl,SnCl,SnCl,SnCl4 4 4 4,FeCl,FeCl,FeCl,FeCl3 3 3 3,等等等等)(3)(3)(3)(3)酸性树脂酸性树脂酸性树脂酸性树脂(Vesley)Vesley)Vesley)Vesley)催化法催化法催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法12例例例例13(4)(4)(4)(4)DCC DCC DCC DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺1415例：例：16（5 5 5 5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）17例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 182)2)2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：酸催化机理：酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：碱催化机理：碱催化机理：19例：例：例：例：-酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成20例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 21例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 22例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 23活性酯的应用活性酯的应用活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 2425(2)(2)(2)(2)羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯26(3)(3)(3)(3)羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 27(4)(4)(4)(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子书上例子书上例子书上例子283 3 3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H H H+催化催化催化催化29 LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化 30碱催化碱催化碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（NaNa2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3、NaOH)NaOH)去酸剂去酸剂 有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，EtEt3 3N N 31混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧羧酸酸-三三氟氟乙乙酸酸混混合合酸酸酐酐（适适用用于于立立体体位位阻阻较较大大的的羧羧酸酸的的酯化）酯化）32例例 33羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐 34其它其它 35例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 364 4 4 4）酰酰酰酰氯氯氯氯为为为为酰酰酰酰化化化化剂剂剂剂(酸酸酐酐、酰酰氯氯均均适适于于位位阻阻较较大大的的醇醇)LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化碱催化碱催化碱催化碱催化 374 4 4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例例例例 385)5)5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺活性酰胺活性酰胺)39406)6)6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化)对对于于某某些些难难以以酰酰化化的的叔叔羟羟基基,酚酚羟羟基基以以及及位位阻阻较较大大的的羟羟基基采采用本法用本法,制备方法：制备方法：416)6)6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化)4243 二二二二.酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯44 45-例例46 例例47第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比醇的反应更容易，应用更广比醇的反应更容易，应用更广 一、一、一、一、脂肪氨的脂肪氨的脂肪氨的脂肪氨的N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化THANK YOUSUCCESS2024/3/18 2024/3/18 周一周一48-可可编辑编辑491.1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 502.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例 51例例52 3.3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂53如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺54 4.4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂-例例55二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化56 57第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应 58F-CF-C反应的影响因素反应的影响因素(1)(1)酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯 59 6061(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NONO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应等）不发生反应有有-NHNH2 2基基 要要 事事 先先 保保 护护,因因 为为,其其 可可 使使 催催 化化 剂剂 失失 去去 活活 性性，变变 为为 再反应再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应 62-芳杂环芳杂环-立体效应立体效应63（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CClCCl4 4,CS,CS2 2。惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.64 在在在在反反反反应应应应过过过过程程程程中中中中取取取取代代代代基基基基不不不不会会会会发发发发生生生生碳碳碳碳骨骨骨骨架架架架重重重重排排排排,用用用用直直直直链链链链的的的的酰酰酰酰化剂，总是得到直链的化剂，总是得到直链的化剂，总是得到直链的化剂，总是得到直链的RCORCORCORCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的 652 Hoesch2 Hoesch2 Hoesch2 Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚66影影响响因因素素：要要求求电电子子云云密密度度高高，即即苯苯环环上上一一定定要要有有2 2个个供供电电子子基（一元酚不反应）基（一元酚不反应）67最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与该反应与该反应与该反应与Gattermann-KochGattermann-KochGattermann-KochGattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物反应的中间产物反应的中间产物反应的中间产物(ArCH=NHArCH=NHArCH=NHArCH=NHHCl)HCl)HCl)HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，通常不经分离而直接加水使之转化成醛，通常不经分离而直接加水使之转化成醛，通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好收率一般较好收率一般较好收率一般较好。3.Gattermann3.Gattermann3.Gattermann3.Gattermann反应反应反应反应(HoeschHoeschHoeschHoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。的芳环氢被甲酰基取代的反应。6869机理机理 4.Vilsmelier4.Vilsmelier4.Vilsmelier4.Vilsmelier反应反应反应反应用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应70影响因素：影响因素：(1)(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)(2)酰化剂酰化剂(3)(3)催化剂（活化剂）催化剂（活化剂）例 715.Reimer-Tiemann5.Reimer-Tiemann5.Reimer-Tiemann5.Reimer-Tiemann反应反应反应反应芳芳芳芳香香香香族族族族化化化化合合合合物物物物在在在在碱碱碱碱溶溶溶溶液液液液中中中中与与与与氯氯氯氯仿仿仿仿作作作作用用用用，也也也也能能能能发发发发生生生生芳芳芳芳环环环环氢氢氢氢被被被被甲甲甲甲酰基取代的反应，叫做酰基取代的反应，叫做酰基取代的反应，叫做酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannReimer-TiemannReimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。反应。反应。72-例73脂脂 肪肪 族族 碳碳74二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化7576771.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化三三三三.羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化7879-例：例：的制备的制备802.2.酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1 1）a.a.Claisen Claisen反应反应8182影响因素影响因素：i i）ii)ii)83iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不不同同酯酯之之间间的的交交叉叉缩缩合合，产产物物复复杂杂，只只有有两两种种酯酯之之间间一一个个不不含含 -H,H,交交叉叉酯酯缩缩合合才才有有意意义义。常常用用的的不不含含 -H H的的酯酯是是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OC CO(OC2 2H H5 5)2 2、ArCOOC ArCOOC2 2H H5 5 8485例例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成86（1 1）b.b.DieckmannDieckmannDieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisenClaisenClaisen反应）反应）反应）反应）87（2 2 2 2）酯与有酯与有酯与有酯与有-C-C-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化 888990-3.3.3.3.烯胺的烯胺的烯胺的烯胺的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化烯胺的生成烯胺的生成烯胺的生成烯胺的生成919293End of Chapter 3End of Chapter 394引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）例例1 1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应THANK YOUSUCCESS2024/3/18 2024/3/18 周一周一95-可可编辑编辑