中医治疗早发性卵巢功能不全的机制及疗效研究进展.pdf

2023，Vol.26 No.4Journal of Guangxi University of Chinese Medicine中医治疗早发性卵巢功能不全的机制及疗效研究进展陈文英，卢素杰（广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023）关键词：早发性卵巢功能不全；中医药疗法；机制；疗效；研究进展中图分类号：R711.75文献标识码：A文章编号：2095-4441（2023）04-0078-04引文格式：陈文英，卢素杰.中医治疗早发性卵巢功能不全的机制及疗效研究进展 J.广西中医药大学学报，2023，26（4）：78-80，85.收稿日期：2023-05-04第一作者简介：陈文英，女，硕士，副主任医师，研究方向：生殖与内分泌疾病的防治早发性卵巢功能不全是指女性40岁前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高、雌激素水平波动性下降。本病可以分为原发性以及继发性两大类1。随着生活方式及环境等因素的改变，早发性卵巢功能不全的发病率逐年上升，目前该病发病率约为1%5%，但在实际生活中受生育年龄推迟、人口生育政策的根本性转变、不孕症发病率的逐年上升等因素影响，该病的实际发病率更高2。激素补充为西医治疗该病的主要手段，但长期使用激素药物将会引起较为严重的不良反应，且疗效欠佳，停药易复发3。中医虽然无早发性卵巢功能不全病名的记载，但根据其症状表现以及疾病特点可将其归属于“闭经”“血枯”等范畴，现代中医妇科在辨证施治基础上联合西药或针灸等方法治疗该病取得了一定的进展4，目前已有较多临床研究报道，本文对近3年来的文献进行整理，综述如下。1早发性卵巢功能不全概述早发性卵巢功能不全以月经稀发、频发，继发性闭经，不孕为主要表现，可伴或不伴出汗、失眠、记忆力减退等围绝经期症状，青春期女性与生育期女性均可发生5。早发性卵巢功能不全的发病原因目前尚未明确，但主流观点认为与以下几点有关：一是遗传因素，在该病病因中占比为20%25%；二是医源性因素，包括手术、放化疗等；三是免疫因素、不良环境、不良生活方式及嗜好6。西医治疗予补充外源性雌激素如戊酸雌二醇等来改善患者低雌激素状态，从而缓解症状，并配合积极的心理疗法以及嘱患者注意摄入充分的维生素 D 和钙、加强锻炼以维持适宜的体重等。但是，西医治疗有周期漫长、停药后复发率高等缺点，且效果难以得到有效保障。我国现存最早的医学文献典籍 黄帝内经 有云：“年四十而阴气自半也，起居衰矣。”如果40岁前机体功能衰退则谓之为早。傅青主女科 也指出“年未老经水断”的论述，此与早发性卵巢功能不全的定义以及发病年龄段相吻合。现代中医妇科研究认为早发性卵巢功能不全主要的基本病机为肾虚，同时与脾、肝功能失调密切相关，临床上根据患者实际情况辨证施治，灵活运用中药内服以及针灸等方法以调节机体阴阳、气血及脏腑功能，可以显著提高患者的临床疗效7。2中医治疗早发性卵巢功能不全的机制2.1调节内分泌紊乱下丘脑-垂体-卵巢轴调节女性生殖内分泌系统，任何一个环节受损或调节异常，都可以影响卵巢功能。下丘脑通过调节垂体促性腺激素的分泌，调控卵巢功能，卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又有反馈调节作用，包括起促进作用的正反馈调节和起抑制作用的负反馈调节。性激素可以 782023 年 第 26 卷 第 4 期广西中医药大学学报让下丘脑-垂体-卵巢轴及时调整功能状态，维持促性腺激素所具有的生物学活性和功能，提高卵巢功能以达到治疗早发性卵巢功能不全的目的。如正负反馈调节功能紊乱将会导致患者体内激素失衡，成为诱发早发性卵巢功能不全的重要诱因。中医药能够发挥类激素样作用调节下丘脑-垂体-卵巢轴，纠正激素分泌紊乱，调节激素的分泌和释放，尤其是补肾类中药除了能够促进垂体释放促性腺激素和卵巢分泌性激素分泌外，还可以提高激素受体生物学活性来强化激素与激素受体的结合，发挥调节内分泌紊乱的作用8。2.2抑制卵泡颗粒细胞凋亡对于女性而言，卵巢的重要性不言而喻，除了能够分泌雌激素和孕激素、维持女性生育功能正常运转外，还是保持女性年轻状态的重要前提。卵泡是卵巢的基本功能单位，由未成熟的卵母细胞组成，卵泡颗粒细胞则是围绕在卵母细胞周围的重要颗粒，对于促进卵泡发育起到了至关重要的作用，且该颗粒细胞具有高度可塑性，能够表现出类似干细胞的特性。早发性卵巢功能不全的发生导致卵泡颗粒细胞无法为卵泡提供充足的能量供给，诱发卵泡闭锁并最终造成卵母细胞丢失。中医药中具有滋阴补肾功效的方药以及针灸疗法能够激活磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，促使磷脂酰肌醇3以及丝氨酸/苏氨酸激酶的释放，二者均全程参与了卵泡颗粒细胞的增殖与凋亡进程，随着磷脂酰肌醇3以及丝氨酸/苏氨酸激酶含量的提高，始基卵泡数量以及卵泡成熟度均大幅提高，尤其是丝氨酸/苏氨酸激酶可以加快下游靶蛋白的磷酸化进程，拮抗卵泡颗粒细胞的凋亡数量，使得卵泡池中的卵泡细胞周围被大量的卵泡颗粒细胞环绕，阻断或者是避免卵泡闭锁9。2.3改善卵巢功能卵巢功能下降为早发性卵巢功能不全的重要病理机制，而该功能的下降又预示着卵巢组织的衰老和退化，所以改善卵巢功能、延缓卵巢组织的衰老与退化就成为治疗早发性卵巢功能不全的重要思路和途径。中医药中具有改善卵巢功能 的中药众多，如菟丝子、杜仲、紫河车、生地黄、女贞子、葛根、旱墨莲、山药、丹参、山茱萸、益母草等，这些药物的有效成分能够对卵巢形成良性刺激，使其释放出更多的性激素以满足机体发育所需，同时性激素可以与下丘脑细胞内的雌激素受体相互结合并刺激促黄体生成激素的合成，提高卵巢内卵泡生成数量以及发育程度，从而形成成熟的卵母细胞并正常排卵10。此外通过针灸冲脉、任脉、督脉、胞宫，能够借助温热效应改善卵巢组织内环境，加快该部位的气血运行，为卵巢功能的维持与提升提供充足的营养供给并加快成熟卵泡的排出。3中医治疗早发性卵巢功能不全的疗效与安全性3.1中医治疗早发性卵巢功能不全的疗效中医治疗早发性卵巢功能不全的有效性高，疗效确切。邹金梅等11将106例早发性卵巢功能不全患者随机分为两组各53例，其中对照组采取口服常规西药（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）治疗，观察组采用加减二仙汤（仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归、黄柏、知母等）口服结合温针灸（穴取关元、三阴交、足三里、太溪、子宫、肾俞等）治疗，结果观察组总有效率为94.34%，高于对照组的81.13%，且治疗后的卵泡生成激素水平、黄体生成激素水平、中医症状积分更低，卵巢超声指标改善更明显，表明在脾肾阳虚型早发性卵巢功能不全患者治疗中加减二仙汤结合温针灸可以显著改善卵巢功能以及性激素指标。詹静芬等12在另一项研究中同样证实，与采取口服常规西药（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）治疗的患者相比，加用补肾调冲汤（熟地黄、何首乌、山茱萸、女贞子、枸杞子、当归、白芍、丹参等）治疗的患者改良Kupperman积分更低，卵泡刺激素水平与黄体生成素水平更低，雌二醇水平更高，子宫内膜厚度增加，由此提示补肾调冲汤治疗脾肾阳虚型早发性卵巢功能不全疗效确切，能提高卵巢功能，促进卵泡发育，且能改善子宫、卵巢微循环，提高子宫内膜容受性。唐雁等13将156例患者随机分为两组各78例，其中对照组单纯口服坤泰胶囊（熟地黄、黄连、白芍、黄芪、阿胶、茯苓）治疗，观察组采取口服坤泰胶囊联合针刺（穴取关元、中极、子宫等穴位）治疗，结果发现观察组治疗后的Kupperman改良评分总分、卵泡刺激素水平、黄体生成素水平低于对照组，雌二醇、抗缪勒氏管激素水平高于对照组，提示坤泰胶囊联合针刺治疗早发性卵巢功能不全疗效更佳。张雨晴等14将65例早发性卵巢功能不全患者按照证型予以辨证施治，其中肝肾阴虚证患者35例采用补肾填精法治疗，肾虚肝郁证患者23例采用补肾养血舒肝法治疗，脾肾阳虚证患者7例采用健脾补肾活血法治疗，在治疗3个月时以及治疗6个月时观察卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇水平的改善情况，结果发现所有患者治疗后的指标均较治疗前得到了显著的改善，提示早发性卵巢功能不全患者根据中医证型予以辨证施治可以取得满意的疗效，能有效提高患者的卵巢功能。王伊伊等15证实，与采取雌孕激素序贯疗法治疗的26例患者比较，采用补肾活血方（黄芪、菟丝子、黄精、山茱萸、熟 792023，Vol.26 No.4Journal of Guangxi University of Chinese Medicine地黄、山药、白芍、益母草、当归、三七、香附、续断）联合针灸（穴取中脘、关元、天枢、足三里、三阴交、太溪、太冲、血海等）治疗的 26 例患者总有效率为96.15%，高于前者的 69.23%，且中医症状积分更低，超声检测指标（卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数）的改善更明显，表明补肾活血方联合针灸治疗早发性卵巢功能不全患者的临床疗效显著。王晓炜等16将50例肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全患者随机分为两组各25例，其中对照组采取口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗，观察组采取中药益肾疏肝汤（山药、熟地黄、山茱萸、当归、白芍、女贞子、香附、紫苏、牡丹皮、远志、合欢皮、佛手、甘草）口服，结果观察组总有效率为92.00%，高于对照组的76.00%，且疗程结束后的中医证候积分更低，卵巢窦卵泡数目更多，性激素指标更佳。3.2中医治疗早发性卵巢功能不全的安全性不良反应已经成为衡量治疗方案安全性的重要参照指标，不良反应发生率越高则安全性越低，在使用时就需要综合考虑患者的获益/风险并慎重使用。凌丹凤等17将80例早发性卵巢功能不全不孕症患者随机分为两组各40例，对照组采取激素序贯治疗，治疗组采用补肾活血除湿法（续断、茯苓、枸杞子、山药、桑寄生、白术、薏苡仁、生地黄、赤芍、当归、川芎、丹参、紫河车、红藤、牡丹皮）治疗，治疗结束后治疗组不良反应发生率为 7.50%，低于对照组的 25.00%，表明补肾活血除湿法治疗早发性卵巢功能不全具有较高的安全性。曾雪18将96例早发性卵巢功能不全患者随机分为两组各48例，其中对照组采取雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗，观察组采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片联合坤泰胶囊（熟地黄、黄连、白芍、黄芪、阿胶、茯苓）治疗，结果不良反应发生率观察组为 8.89%，对照组为11.11%，表明在早发性卵巢功能不全临床治疗中应用坤泰胶囊并未大幅提高不良反应发生率，治疗方案的安全性高，可作为优选治疗方案加以推广使用。汤海霞等19将120例早发性卵巢功能不全患者分为三组，联合组40例采用自拟补肾活血汤（熟地黄、山药、山茱萸、白芍、菟丝子、龟板、牛膝、丹参、白术）联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗，中药组40例口服补肾活血汤治疗，西药组40例口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗，结果显示，治疗结束后三组患者均没有发生肝肾功能损伤等严重不良反应，提示补肾活血汤治疗早发性卵巢功能不全患者是安全的。陈颖庆等20收集国内外文献资料库中与补肾疏肝中药治疗早发性卵巢功能不全有关的文献资料，共纳入17篇随机对照试验，分析结果显示，与西药治疗的患者相比，采用补肾疏肝中药治疗的患者并发症发生率并未明显增加，表明补肾疏肝中药在治疗此类疾病中具有较高的安全性。4结语早发性卵巢功能不全已经成为我国妇科门诊常见病。遗传因素、医源性因素、免疫因素、不良环境、不良生活方式是早发性卵巢功能不全发生的主要原因，目前西医治疗本病的疗效尚不理想。中医古籍对早发性卵巢功能不全的病因病机、治疗方法有系统而完善的记录，临床观察表明中医治疗该病有独特的优势。本文在分析近3年有关研究成果后发现，中医药治疗早发性卵巢功能不全的机制包括调节内分泌紊乱、抑制卵泡颗粒细胞凋亡、改善卵巢功能等。中医治疗早发性卵巢功能不全有确切的疗效及良好的安全性，具有一定的推广使用价值。本研究收集的文献资料虽然以随机对照试验为主，但纳入的样本量普遍较小，所得结果说服力不足，对于不同患者个体之间的差异性探讨相对较少，治疗方案的可参照价值有待于提高，故今后尚需要对此作出更为深入的研究，如开展大样本、多中心的对照试验，围绕不同证型患者实施辨证治疗等，以更好地指导临床治疗工作。参考文献1张兆萍，曾丽华，梁蕴仪，等.左归丸对早发性卵巢功能不全大鼠卵巢组织Notch信号通路的影响 J.广州中医药大学学报，2022，39（7）：1609-1615.2张芳，丁怡，于潇，等.补肾养精颗粒调控早发性卵巢功能不全模型大鼠卵巢颗粒细胞凋亡机制研究 J.山东中医药大学学报，2022，46（3）：365-372，378.3周珈夷，王昕.补肾疏肝法治疗肝郁肾虚证早发性卵巢功能不全的临床观察 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