B-抗菌药物临床应用管理办法实施中的常见问题---复件ppt课件.ppt

北京朝阳医院感染和临床微生物科北京朝阳医院感染和临床微生物科 于晓敏于晓敏特殊人群抗菌药物应用特殊人群抗菌药物应用(一一)不同生理情况抗菌药物的应用不同生理情况抗菌药物的应用(二二)不同病理情况抗菌药物的应用不同病理情况抗菌药物的应用1 1、老年感染患者抗菌药物应用原则、老年感染患者抗菌药物应用原则不同生理情况抗菌药物的应用不同生理情况抗菌药物的应用中国老年人的绝对数是世界第一位的，近年来我国老年人均以高于3.2%的速度增长。据1994年人口普查数据显示，60岁以上的老人约为1.1亿，占总人口9.5%。估计到目前为止,60岁以上的老年人将达到1.3亿，占全国人口的10%，进入老年型社会。面对老年人口的急剧增加，对老年病的诊断和防治就显得尤为重要。随着人口的高龄化，老年病必将越来越成为社会关注的问题之一。安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病学中最大得课题之一。老年人患有许多慢性疾病，他们自然比任何其他年岁的人使用更多的药物。老年人的生理储备能力随着年龄的增长而减弱，通过药物和急性或慢性疾病的影响进一步加大了压力，往往呈相加状态。因为与年龄相关的药效学的变化，药物的效果在老年病人可以是增加的或是降低的。因为与年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作剂量调整。老年病人比年轻病人对药物不良反应、药物与药物相互作用和药物与疾病相互作用更为敏感。这些反应在发作频率和程度上都和年轻病人不一样，而且耐受较差。合理性，权衡潜在的好处是否超过潜在的危险，是指导治疗的方针。老年人药代动力学特点1、吸收：胃粘膜萎缩，胃酸降低胃肠血流下降胃肠道吸收表面积因细胞减少而下降胃肠排空减慢以上因素造成药物吸收下降，易出现胃肠道不良反应2、分布：老年人脂肪占体重比例增加，对脂溶性药物影响较大，显示脂溶性药物在体内滞留时间延长。如安定等。对水溶性药物相对说来影响较小。（见表1）表1身体组分与功能的变化观察指标体脂/总体重血浆容量血浆白蛋白血浆球蛋白总液体细胞外液传导速度心脏指数肾小球滤过率肺活量心输出量内脏和肾血流量从20岁到80岁的变化（%）+35810101740204050603040403、血浆蛋白结合：老年人血浆蛋白减少，与血浆蛋白结合率高的药物游离血药浓度升高。如华法令等。（见表2）表2不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（1）药物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑年龄（岁）50 50 27 79 50 50 27 70血浆蛋白含量（%）3.9 3.8 4.2 3.6 4.1 3.4 4.0 3.7最大血浆蛋白结合率(%)42.4 45.1 50.0 45.0 41.8 41.9 45.4 44.4表2不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（2）药物水杨酸盐保泰松苯妥英钠奎尼丁华法令年龄（岁）27792779505029763179血浆蛋白含量（%）4.23.64.23.64.03.4最大血浆蛋白结合率(%)73.072.096.094.082.483.675.072.098.698.54、排泄：肾重量肾小球细胞数肾小管上皮细胞数肾动脉硬化肾血流肾药物排泄能力表3老年人种肾排泄减少的药物（1）抗生素心血管病药丁胺卡那霉素（阿米卡星）庆大霉素链霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利赖诺普利（lisinopril）N-乙酰普鲁卡因酰胺喹那普利表3老年人种肾排泄减少的药物（2）利尿剂其它阿米洛利（amiloride）呋塞米氢氯噻嗪氨苯喋啶金刚烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁锂5、代谢：肝脏重量功能性肝细胞数肝血流蛋白合成功能经肝代谢的药物在体内存留时间表4老化对肝内药物代谢的影响（1）老化使代谢降低止痛剂合抗炎剂右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶吗啡萘普生精神活性药阿普唑仑氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪老化对代谢没有影响扑热息痛乙醇奥沙西泮（oxazepam）替马西泮（temazepam）表4老化对肝内药物代谢的影响（2）老化使代谢降低心血管药氨氯地平（amlodipine）地尔硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛尔奎尼丁茶碱维拉帕米其它左旋多巴老化对代谢没有影响拉贝洛尔红霉素五氟尿嘧啶异烟肼华法令表5老化对药物分布的影响药代动力学参数吸收分布肝内代谢肾清除老化的生理性改变胃pH增高；小肠表面积缩小全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加血清白蛋白减少1-酸性糖蛋白增加肝实质组织减少；肝血流量减少肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少临床意义老化对吸收变化影响很少（无临床意义）体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加与1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别老年人药效学特点1、对中枢神经系统抑制药敏感性升高详见表6（1）表6 老化对药物效应的影响（1）药物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪达唑仑（midazolam）替马西泮（temazepam）三唑仑作用急性镇静精神运动功能急性镇静脑电图活性位置摇晃，精神运动作用，镇静精神运动活性老化的影响2、对心血管系统药物反应性 心脏传导减慢或阻滞，对-阻滞剂等对心 脏有传导抑制作用药物应减量。动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低 血压及高血压时易出血。低钾：低蛋白血症及心肌损害，易出现地高 辛中毒。详见表6（2）表6 老化对药物效应的影响（2）药物腺苷地尔硫卓依那普利异丙肾上腺素苯肾上腺素哌唑嗪噻吗洛尔维拉帕米作用小气道和心率效应急性抗高血压作用急性抗高血压作用变速作用急性血管收缩；急性抗高血压作用变速作用变速作用急性抗高血压作用老化的影响3、对糖皮质激素、降血糖药物的反应：应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质 疏松、白内障等。应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物 时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按 时进食有关。详见表7表7 衰老对某些药物药动学或药效学的影响 药物糖皮质激素胰岛素甲磺丁脲与增龄有关的药动学或药效学改变靶器官敏感性中枢神经系统敏感性蛋白结合率，中枢神经敏感性对药效（或不良反应）的影响（）（）（）处理原则减少剂量剂量个体化减少剂量药物不良反应药物不良反应的危险与用药的数目呈指数地上升。多种药物治疗反映了存在多种疾病，而且具备药物-药物和药物-疾病之间互相作用的机会。随着老化，药物不良反应危险的增加主要是因为老年人疾病较重和服药较多。大约1/3的与药物相关的住院和1/2的与药物相关的死亡发生在60岁的人中间。1、药物-疾病互相作用药物所致的疾病恶化在老年人中特别重要，它增加疾病的患病率，并且往往难于将隐匿的药物不良反应和疾病的作用区别开来。临床情况的恶化可考虑为疾病相关的而不是医源性的，导致诊断更加困难。这些问题可以选择更加安全的替代药而得以避免。表8重要的药物-疾病互相作用（1）疾病或障碍心脏传导障碍慢性阻塞性肺病慢性肾功能不全心力衰竭痴呆症糖尿病青光眼药物-阻滞剂、地高辛地尔硫卓、维拉帕米、三环类抗抑郁药-阻滞剂、阿片类药NSAIDs、放射造影剂、氨基糖甙类-阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、双异丙吡胺金刚烷胺、抗癫痫药、左旋多巴、精神活性药、抗胆碱能药皮质类固醇、利尿剂抗胆碱能药不良反应心脏阻滞支气管收缩、呼吸抑制急性肾功能衰竭心力衰竭加重神志迷糊和谵妄加重高血糖青光眼发作表8重要的药物-疾病互相作用（2）疾病或障碍抑郁症高血压低钾血症体位性低血压骨质减少消化性溃疡病周围血管病前列腺病药物酒精、苯二氮卓类、-阻滞剂、作用于中枢的抗高血压药、皮质类固醇NSAIDs地高辛抗高血压药、利尿剂、安定药、三环类抗抑郁药、左旋多巴皮质类固醇NSAIDs、抗凝剂-阻滞剂抗胆碱能制剂、-激动剂不良反应诱发或加重抑郁症血压增高心脏中毒头昏、跌倒、晕厥骨折上消化道出血间歇性跛行尿潴留2、药物-药物互相作用有一个研究指出可走动的老年病人40%处在药物-药物互相作用的危险处境，其中27%有潜在性严重危险（如奎尼丁-地高辛互相作用）。表9重要的药物-药物互相作用举例（药代动力学互相作用药代动力学互相作用）作用机理吸收减少胃排空速度改变血浆结合蛋白转移抑制药物代谢诱导药物代谢减少肾小管活性药物地高辛多数药华法令华法令茶碱华法令茶碱甲氨喋呤互相作用药物抗酸剂、考来烯、考来替泊甲氧氯普胺抗胆碱能制剂阿斯匹林、呋塞米西米替丁、奥美拉唑、甲硝唑、TMP-SMZ西米替丁、红霉素、环丙沙星、依诺沙星巴比妥盐、利福平、卡马西林苯妥英、利福平、卡马西林、吸烟水杨酸盐、青霉素、丙磺舒、其它有机酸影响降低地高辛作用增加药物吸收速度减低药物吸收速度可能增加抗凝作用增加抗凝、出血茶碱中毒减少抗凝增加呼吸困难甲氨喋呤中毒表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）特异性受体介导药互相作用作用机理胆碱能受体上想加作用-受体的竞争阻滞药物苯扎托品沙丁胺醇互相作用的药物其他抗胆碱能制剂（如三环类抗抑郁药、抗组胺药等）-阻滞剂影响神志模糊，尿潴留气管扩张效应降低表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）非特异性药效学互相作用作用机理作用在心脏传导低钾血症体位性低血压肾灌注下降作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性药物-阻滞剂地高辛利尿剂利尿剂阿斯匹林互相作用药物维拉帕米、地尔硫卓、地高辛利尿剂转换酶抑制剂、三环类抗抑郁症药、-阻滞剂、吩噻嗪、血管扩张剂、左旋多巴NSAIDs华法令影响心动过缓，心脏阻滞洋地黄中毒跌倒、软弱、晕厥肾功能损害胃肠道出血老年人用药注意事项临床上主要思考的问题不仅有药效和安全性，还有剂量、治疗方案的复杂性、给药的数目、价格以及病人能否顺从这样的治疗。仔细观察药物的不良反应，使用适当的剂量，简单的方案，较为安全的药物可使开给老年人的处方既有效又相对安全。表10有效处方的指导方针1、让病人将所有的药物带来2、临时医嘱限于用来治疗轻症3、选用一种药可能治疗一种以上的病症4、开写每种药物前对禁忌和潜在的药物互相作用5、以小剂量开始，根据对药物的效应逐步调节药物的剂量6、仔细观察病人的药物不良反应7、指导病人有关药物治疗事项8、鼓励病人并常规地核对病人服药地顺从性9、定期地简化治疗方案，如果有可能停用一些药物10、对药物治疗的疗程规定好现实的期限提高老年患者服药的顺从性缺乏护理和自我保健知识对医嘱理解不充分记忆力及视力下降用药复杂服药的顺从性下降错服，漏服或剂量不准确表11药物类型对老年人用药顺从性的影响药物抗生素类洋地黄类胰岛素利尿剂抗高血压药解痉剂精神药物镇痛剂顺从指数(%)9590848375554521（217例患者统计，平均年龄70岁）表12影响顺从性的因素（1）认为疾病是严重的有关用药的目的与医生有良好的联系药物的日程表和备忘卡药物的薄膜包衣粒状包装多室隔开的药丸盒顺从性指导顺从性表12影响顺从性的因素（2）多种药物治疗复杂的用药方案长期治疗病人认为药物可引起中毒病人相信药物是不需要的认知下降防幼儿的药丸容器顺从性表12影响顺从性的因素（3）病人的年龄病人的性别人种教育程度疾病的严重程度药效或毒性药物价格（？）不影响顺从性老年人用药原则老年人出现的药物不良反应属公共卫生问题，它可能是由医生或病人造成的，这两种情况都直接涉及到医生的责任。药物的不良反应对老年人尤为严重。因其征象不典型，故医源性事故常被发现得较晚，或带有假象，或被认为是多种病理现象的结合，总体来说后果是严重的。引起老年人医源性疾病的高发病率的因素：老年人的多种病理情况经常结合在一起，从而导致了多种药物并用。老年人的药物动力学和药效学也随着年龄的增加而有所改变。老年人感觉神经机能的衰退妨碍了对药效的观察。不同医生处置疾病的观点并不总是一致，既同病异治。开处方时遵守以下几个原则：明确诊断开始一个疗程之前必须先进行深入的诊查。衰老表现与多种病理现象的交织加大了对老年性疾病诊断的难度。因此治疗前应对病人做反复认真的检查。对每种病理现象估计一下治疗的利弊关系高龄本身就会干扰治疗目标，因此要考虑到病人的实际年龄及所伴随的病理现象，同时也不要混淆了不正常现象与疾病的概念。确定优先治疗目标老年人身上所有的伴发病理现象往往不能同时治疗，因为同时使用多种药物治疗有增加药物相互作用的极大危险，并妨碍观察结果。因此，当遇到急性疾患时，应重新审核一下所开的所有药品，因为有些不是优先治疗的药品可以暂时停用。经常修订治疗方案老年病理的一个特殊性就是疾病的连锁反应。1 1、老年感染患者抗菌药物应用原则、老年感染患者抗菌药物应用原则避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古霉素古霉素,必须采用时按肾功能调整给药必须采用时按肾功能调整给药方案方案剂量宜适当减少，或用最小有效量剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂宜选用杀菌剂不同生理情况抗菌药物的应用不同生理情况抗菌药物的应用受益原则受益原则要有明确的适应症要有明确的适应症要求用药的受益要求用药的受益/风险比值风险比值1选择疗效确切而不良反应小的药物选择疗效确切而不良反应小的药物2、抗菌药物在新生儿患者中的应用、抗菌药物在新生儿患者中的应用明确为细菌性感染，才具有应用抗菌药物指明确为细菌性感染，才具有应用抗菌药物指征征根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果选择抗菌药物选择抗菌药物经验治疗抗菌药物的选择经验治疗抗菌药物的选择经验治疗中掌握儿童不同时期感染常见病原菌经验治疗中掌握儿童不同时期感染常见病原菌种类特点种类特点经验治疗中根据疑似病原菌的特点选择抗菌药经验治疗中根据疑似病原菌的特点选择抗菌药物物抗菌药物选择与感染性疾病严重程度有关抗菌药物选择与感染性疾病严重程度有关目标治疗目标治疗2、抗菌药物在新生儿患者中的应用、抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古如氨基糖苷类、万古霉素霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药不宜肌注给药 1个月内婴儿需按日龄而调整给药方案个月内婴儿需按日龄而调整给药方案3 3、妊娠期患者用药、妊娠期患者用药 FDAFDA妊娠期用药分类妊娠期用药分类A类：在孕妇中进行的研究无危险性；类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或 动物中有毒性，人类研究无危险性；动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。抗菌药物在孕妇中的危险性分类抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国根据美国FDAFDA分类分类)药物药物分类分类药物药物分类分类药物药物分类分类氨基糖苷类氨基糖苷类D利奈唑胺利奈唑胺C磺胺药磺胺药/TMPC内酰胺类内酰胺类B大环内酯类大环内酯类B四环素类四环素类D氯霉素氯霉素C克拉霉素克拉霉素C万古霉素万古霉素C喹诺酮类喹诺酮类C甲硝唑甲硝唑B两性霉素两性霉素BB克林霉素克林霉素B呋喃妥因呋喃妥因B氟胞嘧啶氟胞嘧啶C磷霉素磷霉素B吡咯类吡咯类C1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。显毒性反应发生。处理：慎用或减量。大环内酯类处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物除外酯化物)、林可、林可、克林克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。或代谢物排出减少导致毒性反应。处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素、四环素、磺胺、酮康唑等磺胺、酮康唑等(二二)不同病理情况抗菌药物的应用不同病理情况抗菌药物的应用(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。有肾功能减退，血浓度增高更明显。处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类、喹诺酮类(环丙沙星、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等氧氟沙星、诺氟沙星等)(4)主要经肾排泄主要经肾排泄 处理：不需调整剂量。氨基糖苷类、青霉素、头孢处理：不需调整剂量。氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多黏菌素唑啉、头孢他啶、万古霉素、多黏菌素1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用2、肾功能减退时剂量的调整依据、肾功能减退时剂量的调整依据肾功能损害程度肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度药物经血透或腹透清除的程度肾功能损害的程度肾功能损害的程度肾功能试验肾功能试验正常值正常值肾功能减退肾功能减退轻度轻度中度中度重度重度内生肌酐清除率内生肌酐清除率(ml/min)9012050-8010-50442血尿素氮血尿素氮(mmol/L)2.5-6.47.1-12.512.5-21.421.4血非蛋白氮血非蛋白氮(mmol/L)14.3-2528.6-42.842.8-71.471.4轻度损害：正常剂量的轻度损害：正常剂量的1/22/3中度损害：正常剂量的中度损害：正常剂量的1/21/5重度损害：正常剂量的重度损害：正常剂量的1/51/10肾功能减退时抗菌药物的选用肾功能减退时抗菌药物的选用1.用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素)、利福平、克林霉素、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。2.剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟沙星及左氧氟沙星。3.剂量必须按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者 做TDM。氨基糖苷类、多黏(少用)4.不宜应用四环素类(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸肾功能减退时给药方案的调整肾功能减退时给药方案的调整1.根据肾功能试验结果根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程反映肾功能损害程度度)调整剂量调整剂量2.根据内生肌酐清除率调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量3.根据血药浓度监测结果调整根据血药浓度监测结果调整也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率(140年龄年龄)标准体重标准体重(kg)-=内生肌酐清除率内生肌酐清除率(男男,ml/min)血肌酐值血肌酐值(mg/dl)72内生肌酐清除率内生肌酐清除率(男男)0.85内生肌酐清除率内生肌酐清除率根据内生肌酐清除率调整查表根据内生肌酐清除率调整查表抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml)(ug/ml)药物药物治疗浓度范围治疗浓度范围可能中毒浓度可能中毒浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度庆大、妥布、奈庆大、妥布、奈替米星替米星5-80.5-1.5102阿米卡星、卡那、阿米卡星、卡那、异帕米星异帕米星15-251-4305链霉素链霉素20540两性霉素两性霉素B2氯霉素氯霉素*2025SMZ115TMP3氟胞嘧啶氟胞嘧啶80*不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用