癌痛规范化治疗ppt课件.ppt

癌痛治疗现状及癌痛的规范化治疗内容癌痛治疗的现状WHO三阶梯治疗原则癌痛治疗中常见关注的问题卫生部“癌痛规范化治疗示范病房”项目2 癌痛的流行病学在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬nWHO全世界每年新发癌症患者1000多万，癌症疼痛人数达500多万,癌痛发生率约50%nEPIC31%的病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正处于疼痛中，=每日一次1n我国每年新发癌症患者180多万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现状调查结果显示，癌痛发生率为61.6%21.EPIC Survey 2.Chin Med Sci,2001,16(3):175-178.EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究食欲不振，营养不良，睡眠障碍 消瘦工作能力下降或丧失 活动能力下降免疫力低下，易感 疾病进展药物的依赖感，对家人过度依赖 丧失尊严疼痛导致焦虑等负性情绪 痛域下降疼痛常导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源向亲友、环境“辐射”痛苦。以上又加重了患者的疼痛感受恶性循环！癌痛对患者的影响是恶性循环身心内容癌痛治疗的现状WHO三阶梯治疗原则癌痛治疗中常见关注的问题卫生部“癌痛规范化治疗示范病房”项目2什么是疼痛？-WHO 1999疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际的或潜在的组织损伤。疼痛永远是主观的感受。第十届世界疼痛大会 2002疼痛是一种疾病，而不仅仅是一种症状疼痛已被列为人体第五大生命体征癌性疼痛都是恶性肿瘤晚期表现，是慢性疼痛癌痛控制的标准 三个“3”原则 1.数字评估法的疼痛强度3分 2.患者24小时疼痛危象次数 3（24小时内需要 解救药物次数 3）3.完成吗啡剂量滴定时间最好在3天内 摘自孙燕三阶梯十二年回顾展发言稿 无痛睡眠，无痛休息，无痛活动 摘自刘淑俊让中国的癌痛患者无痛 疼痛治疗的过程评估治疗剂量滴定再评估治疗评估、滴定、再评估对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的。性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的。疼痛必须常规评估疼痛必须量化评估疼痛必须全面评估疼痛必须动态评估必须提供社会心理支持必须提供患者教育材料癌痛规范化评估是前提 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无痛疼痛影响睡眠无法入睡剧痛轻度中度重度数字分级法（NRS）轻度疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，睡眠不受干扰中度疼痛疼痛持续出现，无法忍受，要求使用止痛药物，睡眠受干扰(此时需开始使用强阿片类药物来控制疼痛，如美施康定、奥施康定等）重度疼痛疼痛剧烈，睡眠严重受干扰，出现自主神经紊乱或被动体位主诉疼痛分级法（VRS）疼痛强度评分Wong-Baker面部表情疼痛分级量表 无痛 稍痛 有点痛 痛得较重 非常痛 最痛该评分量表建议用于儿童、老年人以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。WHO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广WHO三阶梯止痛原则来历按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节世界卫生组织三阶梯治疗原则非阿片类药物镇痛弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物奇曼丁（盐酸曲马多缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物美施康定（硫酸吗啡缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）疼痛轻度中度重度疼痛消失这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。三阶梯止痛治疗原则-按阶梯给药 非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物 NSAID镇痛剂量药名药名剂量剂量 日限量日限量阿司匹林阿司匹林 5001000mg/46h6g 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 6501000mg/6h 2g 布洛芬布洛芬400500mg/6h 3.2g 双氯芬酸双氯芬酸 25100mg/6h 舒林酸舒林酸150200mg/12h 400mg 非诺洛芬非诺洛芬 200400g/46h 3.2g意施丁意施丁2575mg/12h200mg注意高危人群：-肾毒性高危人群：年龄60岁、体液失衡、间质性肾炎、肾乳头坏 死、同时使用其他肾毒性药物（顺铂等）和经肾脏排泄的化疗药 BUN或Cr升高1倍，或出现高血压或高血压恶化，停用NSAID！-胃肠道毒性高危人群：年龄60岁、消化溃疡病或酗酒史（每日3 杯酒精饮料）、重要器官功能障碍（如肝功能不全）、长期使用大 剂量NSAID 可加用制酸剂。出现GI溃疡或出血，或肝功能高于正常上限1.5倍，停用NSAID!-心脏毒性高危人群：心血管病史、疾病或并发症高危患者 出现高血压或高血压恶化，停用NSAID！用药期间应监测：血压、肝肾功能、血常规、大便潜血(NSAID)和对乙酰氨基酚1.根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量2.考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用2013版进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者修改2013进一步修改2005年提出的治疗建议 Eisenberg E.et al.Pain Clinical Updates Vol XIII No 5,2005轻度疼痛，应起始应用非阿片类药物镇痛治疗。如果疼痛不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量的强阿片药物并进行滴定中度疼痛，应起始应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定，加用或不加用非阿片类药物重度疼痛，治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物当有指征时，在任何阶段都可以使用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物)作为替代治疗，可以选择低剂量的3阶梯阿片类药物(如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多目前的欧洲治疗推荐NEW 2012Lancet Oncol 2012;13:e5868 2012年ESMO癌痛治疗指南WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议-无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性，现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯 药物间在疗效上的明确差异-第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者 将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物-弱阿片类药物存在“天花板效应”-许多研究者建议取消WHO第二阶梯镇痛对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛Ripamonti CI,et al.Annals of Oncology.2012;23(Suppl 7):vii139-vii154.按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节世界卫生组织三阶梯治疗原则口服给药简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于控制和更有自主性不易成瘾及产生耐药Portenoy RK:Compr Ther 1990;16:60;Principles of Analgesic Use,ed 3.Skokie.III,APS,1992,p 10:Rane A et al:Acta Anesthesiol Scand 1982:74(suppl):102.口服给药 口服是癌痛治疗的最佳选择 能口服的患者尽量选择口服WHO世界卫生组织WHO认为吗啡用量是衡量各国癌痛治疗改善状况的重要指标癌痛治疗核心药物硫酸吗啡WHO推荐吗啡作为代表治疗癌症疼痛 可经多种途径给药：可经多种途径给药：口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加剂量。剂量。当不能口服时，可选用以下途径当不能口服时，可选用以下途径1.经直肠2.静脉点滴3.肌肉或皮下注射4.硬膜外或蛛网膜下腔羟考酮取代吗啡是趋势 虽然目前用于癌性疼痛治疗的首选药物仍是吗啡，但羟考酮具有比吗啡更优越的临床应用前景。尤其是羟考酮控释制剂开发出来以后，羟考酮有望成为吗啡的代用品。药药 物物受受 体体 类类 型型 吗啡吗啡+羟考酮羟考酮+芬太尼芬太尼+美沙酮美沙酮+-+派替定派替定+-与吗啡相比，羟考酮对受体作用更强，对内脏痛和神经病理性疼痛有更好的效果。羟考酮与阿片受体作用特点为什么奥施康定被NCCN指南推荐为中重度癌痛的一线药物？口服快速起效，持续强效易于滴定覆盖2、3阶梯长期使用的安全性耐受性良好盐酸羟考酮独特ACROCONTIN控释技术：双相释放Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.1.Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-6032.Curtis GB,et al.Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429硫酸吗啡控释片起效时间（分钟）720奥施康定芬太尼贴剂60分钟120奥施康定1小时内起效快速镇痛常见阿片类药物起效时间比较Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.3015304560min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%的患者服用奥施康定片，在60分钟内起效82.4%的患者在2天内完成剂量滴定前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者注：服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%奥施康定起效快、滴定快显著降低中、重度疼痛患者的VAS评分至3分以下。奥施康定显著缓解中至重度癌痛2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究 结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛 奥施康定有效缓解各种性质癌痛2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究结果显示：在所有不良反应中，便秘发生率最高（最高发生率为15%）；其次是恶心、呕吐、头晕；无呼吸抑制及“成瘾”的发生Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定-不良反应少按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节世界卫生组织三阶梯治疗原则按时给药 即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼痛连续缓解。PRN给药方案 持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量Tonessen TI:Control of Pain and Other Symptoms in Cancer Patients.New York,Hemisphere Publishing,1990,p 51,adapted from Twycross,1982.时间时间镇痛药的给药原则按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节世界卫生组织三阶梯治疗原则个体化给药 对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。应该说凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。为什么要进行剂量个体化？有效控制癌痛 剂量要因人而异药代动力学差异药效学差异药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素 耐受性药物反应的个体差异止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药剂量不足药品管理过严副作用费用太高其它许德凤.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.阿片类药物的剂量滴定药物剂量滴定的目的迅速进行疼痛控制确定药物的治疗窗避免高药物浓度的副作用确保不同药物及剂型转换的平稳过渡全程掌握剂型疼痛的解救量短效吗啡滴定的方法疼痛评分4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予25mg硫酸吗啡或等效药物口服515mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%20%口服给药口服给药60分钟后分钟后再评估疗效和不良反应再评估疗效和不良反应疼痛评分疼痛评分未变或增加未变或增加疼痛评分疼痛评分降至降至46疼痛评分疼痛评分降至降至13剂量增加剂量增加50%100%重复相同剂量重复相同剂量最初最初24小时按照小时按照当前有效剂量当前有效剂量按需给药按需给药如果如果23个剂量周期后个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定疗效不佳，考虑静脉滴定和和/或后续疼痛处理和治疗或后续疼痛处理和治疗静脉给药静脉给药15分钟后分钟后再评估疗效和不良反应再评估疗效和不良反应疼痛评分疼痛评分未变或增加未变或增加疼痛评分疼痛评分降至降至46疼痛评分疼痛评分降至降至13剂量增加剂量增加50%100%重复相同剂量重复相同剂量最初最初24小时按照小时按照当前有效剂量当前有效剂量按需给药按需给药如果如果23个剂量周期后个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定疗效不佳，考虑静脉滴定和和/或后续疼痛处理和治疗或后续疼痛处理和治疗奥施康定剂量滴定的方法奥施康定剂量滴定的方法口服奥施康定10mg（镇痛作用60分钟达峰）疼痛评分4或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）阿片类药物未耐受阿片类药物耐受给药60分钟后再评估镇痛疗效和不良反应计算前24小时所需阿片类药物总量，转化为等效的奥施康定再除以2给药60分钟后再评估镇痛疗效和不良反应疼痛评分未变或增加疼痛评分降至46疼痛评分降至13增加（奥施康定即释部分）剂量50%100%的速释吗啡重复（奥施康定即释部分）相同剂量的速释吗啡12小时后重复相同剂量的奥施康定如果23个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定和/或后续疼痛处理和治疗奥施康定剂量滴定的方法奥施康定剂量滴定的方法疼痛评分控制至13剂量滴定需熟练掌握的数据口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.52:1芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定 =4.2mg Q72h:30mg Q12h：20mg Q12h按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节世界卫生组织三阶梯治疗原则注意具体细节 对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小。关注阿片类药物的不良反应阿片类药物不良反应的处理原则 除外便秘，阿片类药物的其他副作用会随时间逐渐减轻 -最大化使用非阿片类药物和非药物治疗进行镇痛以减少阿 片类药物的剂量 -同时治疗阿片类药物的副作用 -如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替 有必要进行多系统评估 要认识到疼痛很难独立于癌症之外进行单独治疗，副作用 可能来自其他治疗或癌症本身阿片类药物不良反应的处理便秘预防措施预防性用药：刺激性泻药大便软化剂，中医药阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加维持足够液体和膳食纤维摄入，适当参加锻炼如果出现便秘-评估便秘原因和严重程度-除外肠梗阻，并治疗其他病因-根据需要调整大便软化剂或泻药剂量-给予辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量如果便秘持续存在-重新评估，排除肠梗阻，检查是否存在粪便嵌塞-增加胃肠动力药或其他药物，灌肠-考虑神经轴索镇痛或神经毁损术来减少阿片类的剂量专家建议：处方阿片类药物，请同时处方缓泻剂！阿片类药物不良反应的处理恶心强调预防 对于有阿片类药物引起恶心病史的患者，推荐预防性给止吐药若恶心加重评估恶心的其他原因(如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、高钙血症）使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺如果应用prn无好转，应按时给予止吐药，1周后改为prn加用5-HT3拮抗剂（格拉司琼等），会加重便秘需谨慎使用DXM如果恶心持续1周以上或更换几种阿片药物并采取措施后，恶心仍然存在时重新评估恶心的病因和严重程度阿片类药物更替神经轴索镇痛或神经毁损术尽可能减少阿片类药物的用量专家建议：在处方第一片阿片类药物时，请同时给予胃复安！呼吸抑制需谨慎使用解救药物。如需要解救半衰期长的药物，比如美沙酮，考虑输注纳洛酮如果出现呼吸异常（8次/分）或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。9ml NS+0.4mg纳洛酮，每隔30-60秒给予患者1-2ml（0.04-0.08mg），直至症状改善一旦呼吸稳定，减少或停用，避免疼痛危象由于阿片类药物的半衰期通常长于纳洛酮，故需做好重复给药的准备如果10分钟内无效，而纳洛酮总剂量达到了1mg，考虑导致神智改变的其他原因内容癌痛治疗的现状WHO三阶梯治疗原则癌痛治疗中常见关注的问题卫生部“癌痛规范化治疗示范病房”项目2麻醉药品 毒品 药品是用来治疗或预防疾病的物质 毒品是出于非医疗目的的反复连续是使用能产生依赖性的物质 凡属于国家管制的药物，合理使用是药品，非法使用就是毒品医疗应用 滥用 医疗应用是药品的正常使用 滥用是应用药物以达到满足感，产生无助于治疗的效果规范使用阿片类药物，成瘾极为罕见 疼痛的伤害性刺激沿着传递疼痛的神经通路上行过程中，患者体内生成了特殊的阿片受体，他们分散了进入体内 的药物。波士顿药物监督合作组：4/11882(0.03%)欧洲Kanner和 Foley治疗组：1%二、为什么不提倡使用哌替啶？镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期1318小时作用时间短：2.53.5小时。易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则政府明令限制其生产、使用不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品管理严格，严防流弊全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞状态WHO提倡癌痛患者应用吗啡制剂，减少盐酸哌替啶的用量三、贴剂的相关注意事项不是口服首选起效慢不易调整剂量贴剂的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼贴剂的弊端出汗芬太尼贴剂脱落洗浴需要特别小心皮肤过敏红、肿、痒贴片上需要标记时间才记住的烦恼NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响四、为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角目前临床存在的问题 癌痛治疗现状不容乐观nEPIC调查结果：23%中重度患者未得到治疗(n=2874)64%患者未能有效控制疼痛(n=441)爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279)n中国卫生部调查结果：我国占世界人口20%，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg2007年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位世界仍然在痛!5EPIC Survey EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究让癌症患者免受疼痛的折磨，已经成为国家药品管理政策和医疗水平的标志之一WHO把一个国家医用吗啡消耗量作为衡量这个国家癌痛控制状况的重要指标我国医用吗啡消耗量不足！癌痛控制尚不理想！背景：人口众多，癌痛治疗起步较晚我国癌痛治疗存在的问题存在问题医务人员患者及家属医药管理部门医务人员：缺乏癌痛教育，对癌痛评估不足，“吗啡恐惧症”。患者：不愿报告疼痛，认为疼痛不可避免，也无法治疗，担心成瘾。医药管理部门：对癌痛治疗重视不够，对医生控制药品管理过严，不保证临床需要。李同度：疼痛的药物治疗影响癌痛治疗的障碍患者的困惑和医生的误区共同导致了癌痛的控制不佳EPIC调查结果(n=573)413337715153020406080家庭 自杀 难耐 不关注疼痛的治疗逃避考虑疼痛不愿花钱治疗疼痛癌痛患者%6EPIC Survey EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究“春天行动”调查结果患者的困惑医生的误区 严格执行三阶梯止痛方案 癌痛规范化治疗注意事项注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等两个长效阿片类药物不宜联合使用芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不宜口服患者阿片类药物应尽早和足量使用阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理内容癌痛治疗的现状WHO三阶梯治疗原则癌痛治疗中常见关注的问题卫生部“癌痛规范化治疗示范病房”项目2创建癌痛规范化治疗示范病房活动u缓解癌痛，改善生活质量u推广规范，改进医疗实践u特药管理，强化合理用药u政府支持，规范癌痛诊疗总结疼痛的形式依然严峻三阶梯治疗依然是疼痛治疗的基石疼痛必须规范化评估，规范化治疗示范病房创建是优质医疗服务的内容之一癌痛的综合治疗社会、心理学支持镇痛药物化疗外科手术放疗麻醉手段辅助镇痛药物把无痛的权利 真正还给癌痛患者！携手共创无痛世界谢谢！