第十三章-肿瘤遗传学ppt课件.ppt

第13章 肿瘤遗传学(Cancer Genetics)南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室 李李 亮亮本章重点l肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论l肿瘤的克隆演化肿瘤的克隆演化lPhPh染色体形成机制及意义染色体形成机制及意义l癌基因概念、功能分类、激活机制癌基因概念、功能分类、激活机制l抑癌基因及研究途径抑癌基因及研究途径l肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说 肿瘤是一大类疾病，种类在肿瘤是一大类疾病，种类在100100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织种以上，涉及到人体的多个脏器和组织据卫生部统计中心近据卫生部统计中心近年来的统计资料，恶年来的统计资料，恶性肿瘤已居我国城市性肿瘤已居我国城市居民主要死因的第一居民主要死因的第一位，居农村居民死因位，居农村居民死因的第二位。这些清楚的第二位。这些清楚地表明，恶性肿瘤对地表明，恶性肿瘤对人类的生命健康构成人类的生命健康构成了严重的威胁了严重的威胁肿瘤肿瘤：一群生长失去正常调控的细：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（胞形成的新赘生物（neoplasmneoplasm）n85%85%为癌为癌(carcinoma)(carcinoma)n2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma)(sarcoma)n5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)n3%3%为白血病为白血病(leukemia)(leukemia)What is cancer?间叶组织（结缔组织、脂肪、间叶组织（结缔组织、脂肪、间叶组织（结缔组织、脂肪、间叶组织（结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨）肌肉、脉管、骨、软骨）肌肉、脉管、骨、软骨）肌肉、脉管、骨、软骨）造血组织造血组织造血组织造血组织脾、淋巴结脾、淋巴结脾、淋巴结脾、淋巴结上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞n 肿瘤的病因是复杂的肿瘤的病因是复杂的 大量研究揭示，许多环境因素大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒如某些病毒 、辐射、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。遗传素质的人患癌。What does cause the cancer?致癌剂致癌剂致癌剂致癌剂;生活方式生活方式生活方式生活方式;地理环境；地理环境；地理环境；地理环境；遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素Etiologic factors in cancer:relative contributionsnTobacco +nAlcohol +nDiet +nInfection +nOccupation +nEnvironmental pollution +nMedications +nAdditional factors +nGenetic susceptibility +肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（Cancer GeneticsCancer Genetics）l应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。而开辟一门多学科渗透的新兴学科。n 家族聚集现象家族聚集现象n 肿瘤发生的种族差异肿瘤发生的种族差异n 肿瘤与遗传肿瘤与遗传n 染色体异常染色体异常n 基因突变基因突变肿瘤肿瘤“遗传遗传”的证据的证据:肿瘤的家族聚集现象：肿瘤的家族聚集现象：1.1.1.1.癌家族癌家族(cancer family)(cancer family)(cancer family)(cancer family)：家族中多个成员患一或几：家族中多个成员患一或几：家族中多个成员患一或几：家族中多个成员患一或几种器官的恶性肿瘤。种器官的恶性肿瘤。种器官的恶性肿瘤。种器官的恶性肿瘤。l lG G G G家族：家族：家族：家族：7 7 7 7代，代，代，代，842842842842人，人，人，人，95959595患者（男患者（男患者（男患者（男47,47,47,47,女女女女48484848），），），），113113113113个个个个癌癌癌癌(13(13(13(13人多发人多发人多发人多发),19),19),19),19人人人人40404090%90%恶变恶变l神经纤维瘤神经纤维瘤：3-15%3-15%恶变恶变易患肿瘤的染色体不稳定综合征：易患肿瘤的染色体不稳定综合征：l染色体不稳定综合征染色体不稳定综合征：一些疾病中，由：一些疾病中，由于于DNADNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。排。l易患白血病或其它恶性肿瘤易患白血病或其它恶性肿瘤染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤综合征名称综合征名称综合征名称综合征名称遗传遗传遗传遗传方式方式方式方式染色体异常表现染色体异常表现染色体异常表现染色体异常表现易易易易 患患患患 肿肿肿肿 瘤瘤瘤瘤BloomBloom综合征综合征综合征综合征（BSBS）ARAR双着丝粒双着丝粒双着丝粒双着丝粒(dicentric(dicentric）三射体（三射体（三射体（三射体（triradialtriradial）四射体四射体四射体四射体(quadriradial(quadriradial）微小染色体微小染色体微小染色体微小染色体(minute(minute）SCESCE增高增高增高增高急性非淋巴细胞急性非淋巴细胞急性非淋巴细胞急性非淋巴细胞白血病、舌癌、白血病、舌癌、白血病、舌癌、白血病、舌癌、淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、胃肠道肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病（XPXP）ARAR双着丝粒双着丝粒双着丝粒双着丝粒染色体断裂染色体断裂染色体断裂染色体断裂皮肤癌、黑色素皮肤癌、黑色素皮肤癌、黑色素皮肤癌、黑色素瘤、急性白血病、瘤、急性白血病、瘤、急性白血病、瘤、急性白血病、舌癌舌癌舌癌舌癌毛细血管扩张毛细血管扩张毛细血管扩张毛细血管扩张性共济失调症性共济失调症性共济失调症性共济失调症（ATAT）ARAR自发性染色体裂隙、断裂，自发性染色体裂隙、断裂，自发性染色体裂隙、断裂，自发性染色体裂隙、断裂，双着丝粒双着丝粒双着丝粒双着丝粒急慢性白血病、急慢性白血病、急慢性白血病、急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、淋巴瘤、卵巢癌、淋巴瘤、卵巢癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、脑瘤胃癌、脑瘤胃癌、脑瘤胃癌、脑瘤综合征名称综合征名称综合征名称综合征名称遗传遗传遗传遗传方式方式方式方式染色体异常表现染色体异常表现染色体异常表现染色体异常表现易患肿瘤易患肿瘤易患肿瘤易患肿瘤FanconiFanconi贫血贫血贫血贫血（FAFA）ARAR双着丝粒及核内复制双着丝粒及核内复制双着丝粒及核内复制双着丝粒及核内复制急性白血病、皮肤急性白血病、皮肤急性白血病、皮肤急性白血病、皮肤癌、食道癌、肝癌癌、食道癌、肝癌癌、食道癌、肝癌癌、食道癌、肝癌MibelliMibelli汗管角汗管角汗管角汗管角化症（化症（化症（化症（PMPM）ADAD染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌基底细胞痣综基底细胞痣综基底细胞痣综基底细胞痣综合征合征合征合征（BCNSBCNS）ADAD染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙基底细胞癌、脑神基底细胞癌、脑神基底细胞癌、脑神基底细胞癌、脑神经管母细胞瘤、卵经管母细胞瘤、卵经管母细胞瘤、卵经管母细胞瘤、卵巢癌、腭部纤维肉巢癌、腭部纤维肉巢癌、腭部纤维肉巢癌、腭部纤维肉瘤瘤瘤瘤色素失调症色素失调症色素失调症色素失调症（IPIP）ADAD或或或或XDXD染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙急性粒细胞性白血急性粒细胞性白血急性粒细胞性白血急性粒细胞性白血病、嗜铬细胞瘤病、嗜铬细胞瘤病、嗜铬细胞瘤病、嗜铬细胞瘤硬皮病硬皮病硬皮病硬皮病多种多种多种多种因素因素因素因素染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙染色体断裂或裂隙支气管肺癌支气管肺癌支气管肺癌支气管肺癌多基因遗传的肿瘤：多基因遗传的肿瘤：l为大多数肿瘤的遗传方式为大多数肿瘤的遗传方式l亲属发病率高于群体发病率亲属发病率高于群体发病率l环境因素和生活习性为重要的促发因素环境因素和生活习性为重要的促发因素基因突变：基因突变：n 癌基因癌基因n 抑癌基因抑癌基因n 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因n 肿瘤转移基因肿瘤转移基因n 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因n癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。癌起源于癌起源于单细胞单细胞的恶变的恶变n癌有癌有家族性家族性和散发性。和散发性。发生在生殖细胞的突变是可遗传的发生在生殖细胞的突变是可遗传的肿瘤的发生肿瘤的发生多基因多基因、多因素多因素、多途径多途径、多阶段多阶段几几个个观观点点n癌发生涉及多个基因的变化癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平细胞水平癌是癌是体细胞遗传病体细胞遗传病 基因水平基因水平癌是癌是多基因病多基因病n癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果（基因变化）和环境相互作用的结果 癌是癌是多因素病多因素病n癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNADNA甲基化甲基化 癌是癌是多途径多途径机制机制n癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程阶段的过程 癌是癌是多阶段多阶段 早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 l肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常lPhPh染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义l肿瘤中其他特异性标记染色体改变肿瘤中其他特异性标记染色体改变肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出 n19021902，遗传的染色体理论，遗传的染色体理论n19141914，肿瘤的染色体理论，肿瘤的染色体理论Boveri染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因原因 Boveri 1914Boveri 1914v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿肿瘤瘤细细胞胞是是具具有有染染色色体体异异常常的的有有缺缺陷陷的的细胞细胞染染色色体体畸畸变变是是引引起起正正常常细细胞胞向向恶恶性性转转化化的主要原因的主要原因 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，但由于各种因素影响，克隆癌细胞克隆癌细胞核型有不同变化。核型有不同变化。克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution)主导克隆主导克隆 -干系干系(stem line)-(stem line)-众数众数(modal number)(modal number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)(side line)干系干系干系干系(stem line):(stem line):(stem line):(stem line):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。众数众数众数众数(modal number)(modal number)(modal number)(modal number)：干系的染色体数目。：干系的染色体数目。：干系的染色体数目。：干系的染色体数目。旁系旁系旁系旁系(side line)(side line)(side line)(side line)：干系以外的非主导细胞系。：干系以外的非主导细胞系。：干系以外的非主导细胞系。：干系以外的非主导细胞系。数目异常数目异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条)非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条）三倍体三倍体 多倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并不反映恶性程度数目变化并不反映恶性程度 一个癌细胞的染色体共一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体条，包括许多异常的染色体 结构异常结构异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体n染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染标记染色体色体(marker chromosome)。n染色体结构异常染色体结构异常易位、缺失，引起癌基易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础重要分子基础n19731973，Rowley Rowley t(9;22 t(9;22）n19601960年，年，Nowell Nowell CML CMLt(9;22)(22pter22q11:9q349qtert(9;22)(22pter22q11:9q349qter)Ph染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义临床意义临床意义:n 作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存病例中存在在 Ph Ph 染色体；染色体；n 用于预后判断用于预后判断 Ph Ph阴性阴性CMLCML对治疗反应差，对治疗反应差，预后不佳；预后不佳；n 用于早期诊断用于早期诊断 Ph Ph染色体先于临床症状出染色体先于临床症状出现。现。肿瘤中其他特异性标记染色体改变肿瘤中其他特异性标记染色体改变BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)(BL)t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)病名病名病名病名染色体异常染色体异常染色体异常染色体异常慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌卵巢乳头状腺癌卵巢乳头状腺癌卵巢乳头状腺癌卵巢乳头状腺癌神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤脑膜瘤脑膜瘤脑膜瘤脑膜瘤WilmsWilmsWilmsWilms瘤瘤瘤瘤睾丸癌睾丸癌睾丸癌睾丸癌畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤Ph,Ph,Ph,Ph,即即即即t(9;22)t(9;22)t(9;22)t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q+8;7q,5q+8;7q,5q+8;7q,5q或或或或-5-5-5-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(11;14),+12t(11;14),+12t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(8;14),t(4;11),+21t(8;14),t(4;11),+21t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+12t(4;11),+12t(4;11),+12t(4;11),+1214q+,+1214q+,+1214q+,+1214q+,+12del(3)(p14-23)del(3)(p14-23)del(3)(p14-23)del(3)(p14-23)Del(13)(p14)Del(13)(p14)Del(13)(p14)Del(13)(p14)，t(6;14)t(6;14)t(6;14)t(6;14)Del(22)(q11)Del(22)(q11)Del(22)(q11)Del(22)(q11)或或或或-22-22-22-22Del(11)(p13p14)Del(11)(p13p14)Del(11)(p13p14)Del(11)(p13p14)-22,22q-22,22q-22,22q-22,22q11p11p11p11p，1(12p)1(12p)1(12p)1(12p)一一一一些些些些肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的标标标标志志志志染染染染色色色色体体体体第二节第二节 癌基因癌基因 l癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别l癌基因、原癌基因及其功能癌基因、原癌基因及其功能l癌基因的激活机制癌基因的激活机制癌基因癌基因(oncogene)(oncogene)：引起细胞恶性转化的基因：引起细胞恶性转化的基因癌癌 基基 因因n1910,1910,发现发现RSVRSV（Rous Rous 肉瘤病毒）可以在动物中引发恶性肿瘤肉瘤病毒）可以在动物中引发恶性肿瘤n1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc)1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc)n1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)癌基因癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化LTR GAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SRC病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为称为细胞癌基因细胞癌基因(c-(c-onc)onc)序列上高度同源；序列上高度同源；c-oncc-onc有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含子；无内含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc无，但突变后可能致癌无，但突变后可能致癌原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）正常细胞内存在的、正常细胞内存在的、参与细胞生长分参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。化并具有使细胞癌变潜能的基因。癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。和恶性转化的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态于活跃表达的状态癌癌基基因因在在细细胞胞内内的的分分布布一些重要癌基因及其致癌作用一些重要癌基因及其致癌作用癌基因癌基因癌基因癌基因染色体定染色体定染色体定染色体定位位位位功功功功 能能能能相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤1.1.1.1.生长因子生长因子生长因子生长因子HSTHSTHSTHST11q1311q1311q1311q13成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子胃癌胃癌胃癌胃癌sissississis22q1222q1222q1222q12血小板起源生长因子血小板起源生长因子血小板起源生长因子血小板起源生长因子B B B B亚基亚基亚基亚基脑瘤脑瘤脑瘤脑瘤2.2.2.2.生长因子受体生长因子受体生长因子受体生长因子受体RETRETRETRET10q10q10q10q酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体多发性内分泌瘤多发性内分泌瘤多发性内分泌瘤多发性内分泌瘤erb-Berb-Berb-Berb-B上皮生长因子受体上皮生长因子受体上皮生长因子受体上皮生长因子受体脑瘤、乳腺癌脑瘤、乳腺癌脑瘤、乳腺癌脑瘤、乳腺癌erb-Aerb-Aerb-Aerb-A17q1117q1117q1117q11甲状腺素受体甲状腺素受体甲状腺素受体甲状腺素受体前骨髓细胞白血病前骨髓细胞白血病前骨髓细胞白血病前骨髓细胞白血病NEUNEUNEUNEU蛋白激酶受体蛋白激酶受体蛋白激酶受体蛋白激酶受体神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤癌基因癌基因癌基因癌基因染色体染色体染色体染色体定位定位定位定位功能功能功能功能相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤3.3.3.3.信号转导因子信号转导因子信号转导因子信号转导因子Ha-rasHa-rasHa-rasHa-ras11p1511p1511p1511p15GTPGTPGTPGTP酶酶酶酶肺、胰及直肠癌肺、胰及直肠癌肺、胰及直肠癌肺、胰及直肠癌Ki-rasKi-rasKi-rasKi-ras12p1212p1212p1212p12GTPGTPGTPGTP酶酶酶酶甲状腺癌、黑色素瘤甲状腺癌、黑色素瘤甲状腺癌、黑色素瘤甲状腺癌、黑色素瘤AblAblAblAbl9q349q349q349q34蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶慢性髓细胞性白血病、急性慢性髓细胞性白血病、急性慢性髓细胞性白血病、急性慢性髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病粒细胞性白血病粒细胞性白血病粒细胞性白血病4.4.4.4.转录因子转录因子转录因子转录因子N-mycN-mycN-mycN-myc2p242p242p242p24DNADNADNADNA结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白神经母细胞瘤、肺癌神经母细胞瘤、肺癌神经母细胞瘤、肺癌神经母细胞瘤、肺癌MYBMYBMYBMYB6q226q226q226q22DNADNADNADNA结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病血病血病血病fosfosfosfos14q2414q2414q2414q24与与与与jun-oncjun-oncjun-oncjun-onc一道调一道调一道调一道调节转录节转录节转录节转录骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤癌基因激活机理：癌基因激活机理：（1 1）点突变点突变：使原癌基因：使原癌基因癌基因，产生异常的基因癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。例如：膀胱癌，例如：膀胱癌，rasras的的CD12CD12（G GG GC-GC-GT TC C，甘氨酸，甘氨酸-缬缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现中发现rasras，其编码产物，其编码产物p21p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。蛋白为一种膜信号转导蛋白。（2 2）染色体易位和重排染色体易位和重排：A.A.使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。例如，例如，CMLCML：t(9;22)t(9;22)融合基因融合基因bcr-ablbcr-abl，编码蛋白有，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。癌基因激活机理：癌基因激活机理：B.B.B.B.使原癌基因与使原癌基因与使原癌基因与使原癌基因与强启动子或增强子相连，强启动子或增强子相连，强启动子或增强子相连，强启动子或增强子相连，导致激活。例如，导致激活。例如，导致激活。例如，导致激活。例如，BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤，淋巴瘤，淋巴瘤，淋巴瘤，t(8;14)t(8;14)t(8;14)t(8;14)，8 8 8 8号染色体的号染色体的号染色体的号染色体的c-mycc-mycc-mycc-myc易位到易位到易位到易位到14141414号染色号染色号染色号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在体的免疫球蛋白重链基因附近，在体的免疫球蛋白重链基因附近，在体的免疫球蛋白重链基因附近，在H HH H链基因的强启动子控链基因的强启动子控链基因的强启动子控链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变疾疾 病病常见的染色体异常常见的染色体异常已知的相关基因已知的相关基因白血病白血病白血病白血病慢性骨髓性白血病慢性骨髓性白血病(CML)(CML)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)BCRBCR1 1-ABL-ABL：激活癌基：激活癌基因因急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病(AML)(AML)t(8;21)(q22;q22)t(8;21)(q22;q22)AML-1-ETOAML-1-ETO：影响转录：影响转录活性活性急性前髓细胞性白血病急性前髓细胞性白血病(APL)(APL)t(15;17)(q22;q11-12)t(15;17)(q22;q11-12)PML-RARAPML-RARA：影响转录：影响转录活性活性急性非淋巴细胞性白血病急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)(ANLL)+8,-7,-+8,-7,-5,del(5q),del(20q)5,del(5q),del(20q)免疫基因重排等免疫基因重排等A疾疾 病病常见的染色体异常常见的染色体异常已知的相关基因已知的相关基因实体瘤实体瘤实体瘤实体瘤BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)lg H-MYClg H-MYC：激活癌基因：激活癌基因脑膜瘤脑膜瘤2222单体单体附加抑癌基因附加抑癌基因NF2NF2等等EwingEwing肉瘤肉瘤t(11;22)(q24;q12)t(11;22)(q24;q12)EWS-FLI1EWS-FLI1：影响转录活性：影响转录活性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤del(13)(q14)del(13)(q14)RbRb：丢失抑癌基因：丢失抑癌基因WilmsWilms瘤瘤del(11)(p13)del(11)(p13)WTWT1 1：丢失抑癌基因：丢失抑癌基因肺癌肺癌(小细胞癌、小细胞癌、腺癌和鳞癌腺癌和鳞癌)del(3)(p14;q23)del(3)(p14;q23)或或1p1p-,6q,6q-RARARARA：丢失抑癌基因：丢失抑癌基因胃癌胃癌+8,+9+8,+9或或1p1p-,7q,7q-见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变B（3 3 3 3）癌基因扩增癌基因扩增癌基因扩增癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩：原癌基因还可因某种原因自身扩：原癌基因还可因某种原因自身扩：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的肿瘤细胞中有时见到的肿瘤细胞中有时见到的肿瘤细胞中有时见到的双微体双微体双微体双微体（double minutesdouble minutesdouble minutesdouble minutes）和）和）和）和染色体上的染色体上的染色体上的染色体上的均染区均染区均染区均染区 （homogenously staining regionhomogenously staining regionhomogenously staining regionhomogenously staining region）就是原癌基因就是原癌基因就是原癌基因就是原癌基因DNADNADNADNA片段扩增的表现。片段扩增的表现。片段扩增的表现。片段扩增的表现。例如，在肿瘤细胞中例如，在肿瘤细胞中例如，在肿瘤细胞中例如，在肿瘤细胞中c-mycc-mycc-mycc-myc可扩增数百到数千倍。可扩增数百到数千倍。可扩增数百到数千倍。可扩增数百到数千倍。癌基因激活机理：癌基因激活机理：MycMycMycMyc基因扩增形成双微体基因扩增形成双微体基因扩增形成双微体基因扩增形成双微体MycMycMycMyc基因扩增形成均染区基因扩增形成均染区基因扩增形成均染区基因扩增形成均染区第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 l肿瘤抑制基因的发现肿瘤抑制基因的发现l部分重要的肿瘤抑制基因部分重要的肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分 化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别：与原癌基因区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。称隐性癌基因。l l视网膜母细胞瘤的视网膜母细胞瘤的RBRB基因基因视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RBRB基因突变所致。两个基因突变所致。两个RBRB等位基因同时发生等位基因同时发生突变才会发病。突变才会发病。杂合性丢失杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOHLoss of heterozygosity-LOH）：肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。的一个丢失。13q14RB-1遗传性遗传性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤野野 生生型型突变突变等位基等位基因因生殖细胞生殖细胞野生型等位基因野生型等位基因发生体细胞丢失发生体细胞丢失成为成为突变基因半突变基因半合子合子野生型等位基因野生型等位基因发生体细胞突变发生体细胞突变成为成为突变基因纯突变基因纯合子合子体细胞体细胞变化变化散发性散发性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤野生型等位基因野生型等位基因发生发生第第1次次体细体细胞突变胞突变野生型等位野生型等位基因发生体基因发生体细胞丢失成细胞丢失成为为突变基因突变基因半合子半合子野生型等位野生型等位基因发生基因发生第第2次次体细胞突体细胞突变成为变成为突变突变基因纯合子基因纯合子基因杂合性丢失基因杂合性丢失(Loss of(Loss of heterozygosity,heterozygosity,LOH)LOH)二次突变二次突变二次突变二次突变(打击打击打击打击)学说学说学说学说Schematic of Cell CycleE2FE2FG1 1SG2 2MG0 0pRBpRBn n“分子警察”P53基因 p53 p53基因定位于基因定位于17p13.117p13.1，其编码的蛋白质，其编码的蛋白质含含393393个氨基酸残基，其突变与近个氨基酸残基，其突变与近5050种类种类的肿瘤发生有关。的肿瘤发生有关。P53P53的突变或缺失将使细胞在受到辐射损伤的突变或缺失将使细胞在受到辐射损伤或致癌物刺激时无法阻断细胞周期，细胞或致癌物刺激时无法阻断细胞周期，细胞失去了对失去了对G1G1期的监控功能，使细胞带着受期的监控功能，使细胞带着受损伤的损伤的DNADNA继续分裂，加速了基因组的不稳继续分裂，加速了基因组的不稳定性，导致一系列突变的积累，最终转化定性，导致一系列突变的积累，最终转化成逃避监控的恶性细胞。成逃避监控的恶性细胞。Cyclin DCyclin DC CD DKK4 4,6 6Cyclin ECyclin EC CD DKK2 2E2FE2FGGS SG2G2MMGG0 0p16,p15p16,p15p53p53p21p21p27p27Schematic of Cell CyclepRBpRB今又生l重组人p53腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成，肿瘤基因治疗药物。l深圳市赛百诺基因技术有限公司，彭朝晖彭朝晖一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤基因基因基因基因染色体定染色体定染色体定染色体定位位位位特征性肿瘤特征性肿瘤特征性肿瘤特征性肿瘤蛋白产物及功能蛋白产物及功能蛋白产物及功能蛋白产物及功能跨膜受体类跨膜受体类跨膜受体类跨膜受体类DCCDCC18q2118q21结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌153kD153kD，细胞粘附分子，细胞粘附分子，细胞粘附分子，细胞粘附分子胞质调节或结构蛋白胞质调节或结构蛋白胞质调节或结构蛋白胞质调节或结构蛋白NFNF1 117q11.217q11.2神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤,肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤327kD,Ras GTPase327kD,Ras GTPase激活因子激活因子激活因子激活因子NFNF2 222q1222q12神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤66kD66kD，膜，膜，膜，膜-骨架连接蛋白骨架连接蛋白骨架连接蛋白骨架连接蛋白APCAPC5q215q21结肠、胃及胰腺癌结肠、胃及胰腺癌结肠、胃及胰腺癌结肠、胃及胰腺癌310kD310kD，胞质蛋白，胞质蛋白，胞质蛋白，胞质蛋白PTENPTEN10q23.310q23.3成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤双重特异性磷酸酶活性双重特异性磷酸酶活性双重特异性磷酸酶活性双重特异性磷酸酶活性（DSPDSP）细胞周期因子细胞周期因子细胞周期因子细胞周期因子p p16169p219p21神经系统肿瘤神经系统肿瘤神经系统肿瘤神经系统肿瘤16kD16kD，CDK4/CDK6CDK4/CDK6抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂p p21216p216p21前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌21kD21kD，CDK2CDK2，CDK3CDK3，CDK4CDK4，CDK6CDK6抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂基因基因基因基因染色体染色体染色体染色体定位定位定位定位特征性肿瘤特征性肿瘤特征性肿瘤特征性肿瘤蛋白产物及功能蛋